Maleylacetoacetát izomeráza - Maleylacetoacetate isomerase

Maleylacetoacetát izomeráza
Síťová struktura PyMOL 4-maleylacetoacetát izomerázy.png
To představuje povrchovou strukturu enzymu.
Identifikátory
EC číslo5.2.1.2
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

v enzymologie, maleylacetoacetát izomeráza (ES 5.2.1.2 ) je enzym že katalyzuje the chemická reakce

4-maleylacetoacetát 4-fumarylacetoacetát

Tento enzym patří do rodiny izomerázy konkrétně cis-trans izomerázy. The systematické jméno této třídy enzymů je 4-maleylacetoacetát cis-trans-izomeráza.

4-Maleylacetoacetát izomeráza je enzym podílející se na degradaci L-fenylalanin. Je kódován genem glutathion S-transferázou zeta 1 nebo GSTZ1. Tento enzym katalyzuje přeměnu 4-maleylacetoacetát na 4-fumarylacetoacetát. 4-Maleylacetoacetát izomeráza patří do třídy zeta nadrodiny glutathion S-transferázy (GST).[1]

Tento obrázek ukazuje strukturu peptidové kostry 4-maleylacetoacetát izomerázy, zvýrazňující glutathionové vazebné místo.

Mechanismus

V cestě degradace fenylalaninu katalyzuje 4-maleylacetoacetát izomeráza a cis-trans izomerace 4-maleylacetoacetátu na fumarylacetoacetát. 4-maleylacetoacetát izomeráza vyžaduje kofaktor glutathion fungovat.[1] Ser 15, Cys 16, Gln 111 a šroubovicový dipól alfa 1 enzymu stabilizují thiolátovou formu glutathionu, která jej aktivuje k napadení alfa uhlíku 4-maleylacetoacetátu, čímž naruší dvojnou vazbu a umožní rotaci kolem jednoduché vazby .[1]

Tento obrázek ukazuje konverzi 4-maleylacetoacetátu na fumarát a acetoacetát, stejně jako enzymy, které katalyzují každý krok, a potřebné kofaktory.

4-maleylacetoacetát se převede na 4-fumarylacetoacetát, tuto sloučeninu lze rozložit na fumarát a acetoacetát enzymem fumarylacetoacetát hydroláza.[2]

Konverze 4-maleylacetoacetátu na fumarylacetoacetát je krokem v katabolismu fenylalaninu a tyrosin, aminokyseliny získané konzumací bílkovin ve stravě. Pokud 4-maleylacetoacetát izomeráza není schopna správně fungovat, může být 4-maleylacetoacetát převeden místo na sukcinylacetoacetát a dále rozdělen na sukcinát a acetoacetát fumarylacetoacetáthydrolázou.[3]

Tento obrázek ukazuje cestu, kterou 4-maleylacetoacetát následuje, když není přítomna 4-maleylacetoacetát izomeráza.

Struktura

Tento obrázek ukazuje skládací vzorce a také N- a C-konce enzymu 4-maleylacetoacetát izomerázy.

4-maleylacetoacetát je a homodimer. Je klasifikován jako izomeráza transferáza. Má celkový počet reziduí 216 a celkový počet atomů 1700. Teoretická hmotnost tohoto enzymu je 24,11 KDa.[1] 4-maleylacetoacetát izomeráza má 3 izoformy[4] Nejběžnější izoforma má dvě domény, N-terminální doména (4-87) C koncová doména (92-212) a vazebné místo pro glutathion (14-19, 71-72 a 115-117). N-terminální doména má čtyřvláknovou beta list který je vložen do alfa helixy na obou stranách k vytvoření třívrstvé sendvičové terciární struktury. Terminálová doména C se skládá převážně z alfa helixů a má vzestupnou strukturu těsně spojených alfa helixů.[1]

Glutathion se váže na pozice 14-19, 71-72 a 115-117. Rovněž váže síranový ion a dithiothreitol.[3]

Klinický význam

Nedostatek maleylacetoacetát izomerázy je onemocnění způsobené mutací genu GSTZ1.

Toto je autozomálně recesivní vrozená chyba metabolismu. Je to způsobeno mutací v genu, který kóduje syntézu 4-maleylacetoacetát izomerázy, GSTZ1.

Mutace v 4-maleylacetoacetát izomeráze vedly k akumulaci fumarylacetoacetát a sukcinylaceton v moči, ale jednotlivci byli jinak zdraví. Je pravděpodobné, že existuje alternativní neenzymatický bypass, který umožňuje katabolismus 4-maleylacetoacetátu v nepřítomnosti 4-maleylacetoacetát-izomerázy. Kvůli tomuto mechanismu není mutace genu kódujícího 4-maleylacetoacetát izomerázu považována za nebezpečnou.[5]

GSTZ1 je vysoce exprimován v játrech, avšak mutace v tomto genu nezhoršují funkci jater ani koagulaci.[6]

Genový výraz

Gen, ze kterého je tento enzym syntetizován, je většinou exprimován v játrech, s určitou expresí v ledvinách, kosterním svalu a mozku. Vyjadřuje se také v melanocytech, synoviu, placentě, prsou, játrech plodu a srdci.[6]

Tento graf ukazuje, kde je nejvíce vysoce exprimován gen, který kóduje izomerázu 4-maleylacetoaktetátu.

Související enzymy

Mezi další enzymy podílející se na katabolismu fenylalaninu patří fenylalaninhydroxyláza, aminotransferáza, p-hydroxyfenylpyruvát dioxygenáza homogentisát oxidáza a fumarylacetoacetát hydroláza. Mutace v některých z těchto enzymů mohou vést k závažnějším onemocněním, jako je fenylketonurie, alkaptonurie, a tyrosinemie.

Gen GSTZ1 je umístěn na chromozomu 14q24.3.[7]

Reference

  1. ^ A b C d E PDB: 1FW1​; Polekhina G, Board PG, Blackburn AC, Parker MW (únor 2001). „Krystalová struktura maleylacetoacetát izomerázy / glutathiontransferázy zeta odhaluje molekulární základ pro její pozoruhodnou katalytickou promiskuitu“. Biochemie. 40 (6): 1567–76. doi:10.1021 / bi002249z. PMID  11327815.
  2. ^ Arias-Barrau E, Olivera ER, Luengo JM, Fernández C, Galán B, García JL, Díaz E, Miñambres B (srpen 2004). „Cesta homogentisátu: centrální katabolická cesta podílející se na degradaci L-fenylalaninu, L-tyrosinu a 3-hydroxyfenylacetátu v Pseudomonas putida“. Journal of Bacteriology. 186 (15): 5062–77. doi:10.1128 / JB.186.15.5062-5077.2004. PMC  451635. PMID  15262943.
  3. ^ A b Fernández-Cañón JM, Baetscher MW, Finegold M, Burlingame T, Gibson KM, Grompe M (červenec 2002). „Myši s deficitem maleylacetoacetát izomerázy (MAAI / GSTZ) odhalují glutathion-dependentní neenzymatický bypass v katabolismu tyrosinu“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (13): 4943–51. doi:10.1128 / MCB.22.13.4943-4951.2002. PMC  133921. PMID  12052898.
  4. ^ Přístupové číslo univerzálního zdroje bílkovin GSTZ1 pro „maleylacetoacetát izomerázu“ na UniProt.
  5. ^ Lim CE, Matthaei KI, Blackburn AC, Davis RP, Dahlstrom JE, Koina ME, Anders MW, Board PG (srpen 2004). „Myši s nedostatkem glutathiontransferázy zeta / maleylacetoacetát-izomeráza vykazují řadu patologických změn a zvýšenou expresi glutathiontransferáz třídy alfa, mu a pi“. American Journal of Pathology. 165 (2): 679–93. doi:10.1016 / S0002-9440 (10) 63332-9. PMC  1618558. PMID  15277241.
  6. ^ A b „GSTZ1 glutathion S-transferáza zeta 1 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2018-12-06.
  7. ^ "Zpráva o symbolu pro GSTZ1". www.genenames.org.

Další čtení

  • "Kyselina 3,5-dioxoktandiová". Složená databáze PubChem. Národní centrum pro biotechnologické informace. Americká národní lékařská knihovna.
  • Blackburn AC, Woollatt E, Sutherland GR, Board PG (1998). "Charakterizace a umístění chromozomu genu GSTZ1 kódujícího lidskou glutathiontransferázu a maleylacetoacetát izomerázu ze třídy Zeta". Cytogenetika a genetika buněk. 83 (1–2): 109–14. doi:10.1159/000015145. PMID  9925947. S2CID  22835884.
  • Přístupové číslo univerzálního zdroje bílkovin O43708 pro „maleylacetoacetát izomerázu“ na UniProt.
  • "Glutathion". Složená databáze PubChem. Národní centrum pro biotechnologické informace. Americká národní lékařská knihovna.