EHMT1 - EHMT1

EHMT1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyEHMT1, EUHMTASE1, Eu-HMTáza1, FP13812, GLP, GLP1, KMT1D, bA188C12.1, euchromatická histon-lysinmethyltransferáza 1, EHMT1-IT1, KLEFS1
Externí IDOMIM: 607001 MGI: 1924933 HomoloGene: 11698 Genové karty: EHMT1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 9 (lidský)
Chr.Chromozom 9 (lidský)[1]
Chromozom 9 (lidský)
Genomické umístění pro EHMT1
Genomické umístění pro EHMT1
Kapela9q34.3Start137,618,992 bp[1]
Konec137,870,016 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

79813

77683

Ensembl

ENSG00000181090

ENSMUSG00000036893

UniProt

Q9H9B1

Q5DW34

RefSeq (mRNA)

NM_001012518
NM_001109686
NM_001109687
NM_172545

RefSeq (protein)

NP_001012536
NP_001103156
NP_001103157
NP_766133

Místo (UCSC)Chr 9: 137,62 - 137,87 MbChr 2: 24,79 - 24,92 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Euchromatická histon-lysin N-methyltransferáza 1, také známý jako Protein podobný G9a (GLP), je protein že u lidí je kódován EHMT1 gen.[5]

Struktura

EHMT1 poselská RNA je alternativně sestříhané vyrobit tři předpovídané proteinové izoformy. Počínaje N-konec, kanonická izoforma má osm ankyrin se opakuje, přednastavení a a SET domén. Isoformy dvě a tři chybí nebo jsou neúplné C-terminál SET domény.[6]

Funkce

Protein podobný G9A (GLP) sdílí evoluční konzervaci SET doména s G9A, zodpovědný za methyltransferáza aktivita.[7] Doména SET primárně funguje k vytvoření a udržování H3K9 mono a di-methylace, markeru Faculativní heterochromatin.[7][8] Když jsou přechodně nadměrně exprimovány, G9A a GLP tvoří homo- a heterodimery prostřednictvím své domény SET.[9] Endogenně však oba enzymy fungují výlučně jako heteromerní komplex.[9] Přestože G9A a GLP mohou nezávisle vykonávat své aktivity methyltransferázy in vitro, pokud jsou vyřazeni buď G9a nebo Glp in vivo, globální úrovně H3K9me2 jsou výrazně sníženy a jsou ekvivalentní hladinám H3K9me2 u myší s dvojitým knockoutem G9a a Glp.[7] Proto se má za to, že G9A nemůže kompenzovat ztrátu aktivity GLP methyltransferázy in vivoa naopak.[7] Další důležitou funkční doménou, kterou G9A i GLP sdílejí, je oblast obsahující ankryinové opakování, který se podílí na interakcích protein-protein. Ankyrinová repetiční doména také obsahuje vazebná místa H3K9me1 a H3K9me2.[7] Komplex G9A / GLP proto může jak methylovat histonové ocasy, tak se vázat na mono- a di-methylovaný H3K9 pro získání molekul, jako je DNA methyltransferázy, k chromatinu.[10][7] H3K9me2 je reverzibilní modifikace a lze jej odstranit širokou škálou histonových lysin demethyláz (KDM), včetně členů rodiny KDM1, KDM3, KDM4 a KDM7.[7][11][12]

Kromě své role histon-lysinmethyltransferáz (HMT) několik studií ukázalo, že G9A / GLP jsou také schopné methylovat širokou škálu nehistonových proteinů.[13] Protože však většina hlášených methylačních míst byla odvozena od hmotnostní spektrometrie analýzy mnoha funkcí zůstávají neznámé. Stále více důkazů však naznačuje, že methylace nehistonových proteinů může ovlivnit stabilitu proteinu, interakce protein-protein a regulovat buněčné signální dráhy.[14][13][15][16] Například G9A / GLP může metylovat řadu transkripčních faktorů k regulaci jejich transkripční aktivity, včetně MyoD,[17] C / EBP,[16] Reptin,[15] p53,[18] MEF2D,[19] MEF2C[20] a MTA1.[21] Kromě toho jsou G9A / GLP schopné methylovat nehistonové proteiny k regulaci komplexů, které přijímají DNA methyltransferázy do promotorů genů, aby potlačily transkripci prostřednictvím CpG ostrovy.[22][23] Proto mají G9A a / nebo GLP široké role ve vývoji,[20][17] stanovení a udržování buněčné identity,[17][24] regulace buněčného cyklu,[18] a buněčné reakce na podněty prostředí,[15] které jsou závislé na jejich aktivitě nehistonového proteinu methyltransferázy.

Klinický význam

Poruchy tohoto genu jsou příčinou chromozomu 9q syndrom subtelomerní delece (9q-syndrom).[5]

Dysregulace EHMT1 se podílí na zánětlivých a kardiovaskulárních onemocněních.[25][26][27][28]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000181090 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000036893 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: Euchromatic histone-lysine N-methyltransferase 1“. Citováno 2012-03-04.
  6. ^ Kleefstra T, Brunner HG, Amiel J, Oudakker AR, Nillesen WM, Magee A, et al. (Srpen 2006). „Ztráty funkce mutací v euchromatin-histon-methyltransferáze 1 (EHMT1) způsobují syndrom subtelomerní delece 9q34“. American Journal of Human Genetics. 79 (2): 370–7. doi:10.1086/505693. PMC  1559478. PMID  16826528.
  7. ^ A b C d E F G Shinkai Y, Tachibana M (duben 2011). „H3K9 methyltransferáza G9a a příbuzná molekula GLP“. Geny a vývoj. 25 (8): 781–8. doi:10.1101 / gad.2027411. PMC  3078703. PMID  21498567.
  8. ^ Xiong Y, Li F, Babault N, Dong A, Zeng H, Wu H a kol. (Březen 2017). „Objev silných a selektivních inhibitorů lysinmethyltransferázy podobné proteinu G9a (GLP)“. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (5): 1876–1891. doi:10.1021 / acs.jmedchem.6b01645. PMC  5352984. PMID  28135087.
  9. ^ A b Tachibana M, Ueda J, Fukuda M, Takeda N, Ohta T, Iwanari H a kol. (Duben 2005). „Histonmethyltransferázy G9a a GLP tvoří heteromerní komplexy a oba jsou rozhodující pro methylaci euchromatinu na H3-K9“. Geny a vývoj. 19 (7): 815–26. doi:10.1101 / gad.1284005. PMC  1074319. PMID  15774718.
  10. ^ Zhang T, Termanis A, Özkan B, Bao XX, Culley J, de Lima Alves F a kol. (Duben 2016). „Komplex G9a / GLP udržuje methylaci DNA v embryonálních kmenových buňkách“. Zprávy buněk. 15 (1): 77–85. doi:10.1016 / j.celrep.2016.03.007. PMC  4826439. PMID  27052169.
  11. ^ Delcuve GP, Rastegar M, Davie JR (květen 2009). "Epigenetická kontrola". Journal of Cellular Physiology. 219 (2): 243–50. doi:10,1002 / jcp.21678. PMID  19127539. S2CID  39355478.
  12. ^ Cloos PA, Christensen J, Agger K, Helin K (květen 2008). „Mazání methylové značky: histonové demetylázy ve středu buněčné diferenciace a nemoci“. Geny a vývoj. 22 (9): 1115–40. doi:10.1101 / gad.1652908. PMC  2732404. PMID  18451103.
  13. ^ A b Biggar KK, Li SS (leden 2015). „Methylace nehistonového proteinu jako regulátor buněčné signalizace a funkce“. Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 16 (1): 5–17. doi:10.1038 / nrm3915. PMID  25491103. S2CID  12558106.
  14. ^ Lee JY, Lee SH, Heo SH, Kim KS, Kim C, Kim DK a kol. (2015-10-22). „Nová funkce lysinmethyltransferázy G9a v regulaci stability proteinu Sox2“. PLOS ONE. 10 (10): e0141118. Bibcode:2015PLoSO..1041118L. doi:10.1371 / journal.pone.0141118. PMC  4619656. PMID  26492085.
  15. ^ A b C Lee JS, Kim Y, Kim IS, Kim B, Choi HJ, Lee JM a kol. (Červenec 2010). „Negativní regulace hypoxických reakcí prostřednictvím indukované methylace Reptinu“. Molekulární buňka. 39 (1): 71–85. doi:10.1016 / j.molcel.2010.06.008. PMC  4651011. PMID  20603076.
  16. ^ A b Pless O, Kowenz-Leutz E, Knoblich M, Lausen J, Beyermann M, Walsh MJ, Leutz A (září 2008). „Methylace lysinu zprostředkovaná G9a mění funkci CCAAT / protein vázající enhancer-beta“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (39): 26357–63. doi:10,1074 / jbc.M802132200. PMC  3258912. PMID  18647749.
  17. ^ A b C Ling BM, Bharathy N, Chung TK, Kok WK, Li S, Tan YH a kol. (Leden 2012). „Lysinmethyltransferáza G9a methyluje transkripční faktor MyoD a reguluje diferenciaci kosterního svalstva“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (3): 841–6. Bibcode:2012PNAS..109..841L. doi:10.1073 / pnas.1111628109. PMC  3271886. PMID  22215600.
  18. ^ A b Huang J, Dorsey J, Chuikov S, Pérez-Burgos L, Zhang X, Jenuwein T a kol. (Březen 2010). „G9a a Glp methylát lysin 373 v supresoru nádoru p53“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (13): 9636–41. doi:10.1074 / jbc.M109.062588. PMC  2843213. PMID  20118233.
  19. ^ Choi J, Jang H, Kim H, Lee JH, Kim ST, Cho EJ, Youn HD (leden 2014). „Modulace methylace lysinu v faktoru 2 zvyšujícím hladinu myocytů během diferenciace buněk kosterního svalstva“. Výzkum nukleových kyselin. 42 (1): 224–34. doi:10.1093 / nar / gkt873. PMC  3874188. PMID  24078251.
  20. ^ A b Ow JR, Palanichamy Kala M, Rao VK, Choi MH, Bharathy N, Taneja R (září 2016). „G9a inhibuje aktivitu MEF2C k řízení montáže sarkomérů“. Vědecké zprávy. 6 (1): 34163. Bibcode:2016NatSR ... 634163O. doi:10.1038 / srep34163. PMC  5036183. PMID  27667720.
  21. ^ Nair SS, Li DQ, Kumar R (únor 2013). „Faktor remodelace jádrového chromatinu instruuje signalizaci globálního chromatinu prostřednictvím multivalentního čtení kódů nukleosomů“. Molekulární buňka. 49 (4): 704–18. doi:10.1016 / j.molcel.2012.12.016. PMC  3582764. PMID  23352453.
  22. ^ Chang Y, Sun L, Kokura K, Horton JR, Fukuda M, Espejo A a kol. (Listopad 2011). „MPP8 zprostředkovává interakce mezi DNA methyltransferázou Dnmt3a a H3K9 methyltransferázou GLP / G9a“. Příroda komunikace. 2: 533. Bibcode:2011NatCo ... 2..533C. doi:10.1038 / ncomms1549. PMC  3286832. PMID  22086334.
  23. ^ Leung DC, Dong KB, Maksakova IA, Goyal P, Appanah R, Lee S a kol. (Duben 2011). „Lysinmethyltransferáza G9a je nutná pro de novo methylaci DNA a zavedení, ale ne udržování, provirálního umlčování“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (14): 5718–23. Bibcode:2011PNAS..108,5718L. doi:10.1073 / pnas.1014660108. PMC  3078371. PMID  21427230.
  24. ^ Purcell DJ, Khalid O, Ou CY, Little GH, Frenkel B, Baniwal SK, Stallcup MR (červenec 2012). „Nábor koregulátoru G9a společností Runx2 pro selektivní posílení nebo potlačení transkripce“. Journal of Cellular Biochemistry. 113 (7): 2406–14. doi:10.1002 / jcb.24114. PMC  3350606. PMID  22389001.
  25. ^ Thienpont B, Aronsen JM, Robinson EL, Okkenhaug H, Loche E, Ferrini A a kol. (Leden 2017). „Dimethyltransferázy H3K9 EHMT1 / 2 chrání před patologickou srdeční hypertrofií“. The Journal of Clinical Investigation. 127 (1): 335–348. doi:10,1172 / JCI88353. PMC  5199699. PMID  27893464.
  26. ^ Harman JL, Dobnikar L, Chappell J, Stokell BG, Dalby A, Foote K a kol. (Listopad 2019). „Epigenetická regulace vaskulárních hladkých svalových buněk histonem H3 Lysin 9 Dimethylace tlumí indukci cílového genu zánětlivou signalizací“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 39 (11): 2289–2302. doi:10.1161 / ATVBAHA.119.312765. PMC  6818986. PMID  31434493.
  27. ^ Levy D, Kuo AJ, Chang Y, Schaefer U, Kitson C, Cheung P a kol. (Leden 2011). „Lysinová methylace podjednotky NF-kB RelA pomocí SETD6 spojuje aktivitu histonmethyltransferázy GLP při chromatinu s tonickou represí signalizace NF-kB“. Přírodní imunologie. 12 (1): 29–36. doi:10.1038 / ni.1968. PMC  3074206. PMID  21131967.
  28. ^ Harman JL, Jørgensen HF (říjen 2019). „Úloha buněk hladkého svalstva ve stabilitě plaku: terapeutický potenciál cílení“. British Journal of Pharmacology. 176 (19): 3741–3753. doi:10.1111 / bph.14779. PMC  6780045. PMID  31254285.

externí odkazy

  • Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q9H9B1 (Histon-lysin N-methyltransferáza EHMT1) na PDBe-KB.