Koenzym A - Coenzyme A

Koenzym A
Koenzym A.svg
Koenzym-A-3D-vdW.png
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
DrugBank
Informační karta ECHA100.001.472 Upravte to na Wikidata
KEGG
PletivoKoenzym + A
UNII
Vlastnosti
C21H36N7Ó16P3S
Molární hmotnost767.535
UV-vis (λmax)259,5 nm[1]
Absorbanceε259 = 16,8 mM−1 cm−1 [1]
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Koenzym A (CoA, SHCoA, CoASH) je koenzym, pozoruhodný jeho rolí v syntéza a oxidace z mastné kyseliny a oxidace pyruvát v cyklus kyseliny citronové. Všechno genomy doposud sekvenované kódují enzymy, které používají koenzym A jako substrát, a používají jej přibližně 4% buněčných enzymů (nebo thioester ) jako substrát. U lidí vyžaduje biosyntéza CoA cystein, pantothenát (vitamin B5), a adenosintrifosfát (ATP).[2]

v jeho acetylová forma, koenzym A je vysoce univerzální molekula, která slouží metabolickým funkcím v obou anabolický a katabolický cesty. Acetyl-CoA se používá v posttranslační regulace a alosterická regulace z pyruvátdehydrogenáza a karboxyláza udržovat a podporovat oddíl pyruvát syntéza a degradace.[3]

Objev struktury

Struktura koenzymu A: 1: 3'-fosfoadenosin. 2: difosfát, anhydrid organofosfátu. 3: kyselina pantoová. 4: β-alanin. 5: cysteamin.

Koenzym A byl identifikován pomocí Fritz Lipmann v roce 1946,[4] který mu také později dal své jméno. Jeho struktura byla stanovena počátkem padesátých let v Lister Institute, Londýn, společně Lipmann a další pracovníci v Harvardská lékařská škola a Massachusetts General Hospital.[5] Lipmann původně zamýšlel studovat přenos acetylů u zvířat, a z těchto experimentů si všiml jedinečného faktoru, který nebyl přítomen v extraktech enzymů, ale byl evidentní ve všech orgánech zvířat. Dokázal izolovat a očistit faktor od vepřových jater a zjistil, že jeho funkce souvisí s koenzymem, který byl aktivní při acetylaci cholinu.[6] Koenzym byl pojmenován koenzym A, což znamená „aktivace octanu“. V roce 1953 Fritz Lipmann získal Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu „za objev koenzymu A a jeho význam pro zprostředkující metabolismus“.[6][7]

Biosyntéza

Koenzym A je přirozeně syntetizován z pantothenát (vitamin B5), který se nachází v potravinách, jako je maso, zelenina, obilná zrna, luštěniny, vejce a mléko.[8] U lidí a většiny živých organismů je pantothenát nezbytným vitaminem, který má řadu funkcí.[9] U některých rostlin a bakterií, včetně Escherichia coli lze pantothenát syntetizovat de novo a proto se nepovažuje za zásadní. Tyto bakterie syntetizují pantothenát z aminokyseliny aspartátu a metabolitu při biosyntéze valinu.[10]

Ve všech živých organismech je koenzym A syntetizován v pětistupňovém procesu, který vyžaduje čtyři molekuly ATP, pantothenát a cystein[11] (viz obrázek):

Podrobnosti o biosyntetické cestě syntézy CoA z kyseliny pantothenové.
  1. Pantothenát (vitamin B5) je enzymem fosforylován na 4'-fosfopantothenát pantothenát kináza (PanK; CoaA; CoaX). Toto je závazný krok v biosyntéze CoA a vyžaduje ATP.[10]
  2. A cystein se přidá k 4'-fosfopantothenátu enzymem fosfopantothenoylcysteinsyntetáza (PPCS; CoaB) za vzniku 4'-fosfo-N-pantothenoylcysteinu (PPC). Tento krok je spojen s hydrolýzou ATP.[10]
  3. PPC je dekarboxylován na 4'-fosfopantethein podle fosfopantothenoylcystein dekarboxyláza (PPC-DC; CoaC)
  4. 4'-fosfopantethein je adenylován (nebo přesněji AMPylovaný ) za vzniku enzymu defosfo-CoA fosfantantheine adenylyl transferáza (PPAT; CoaD)
  5. Nakonec je defosfo-CoA enzymem fosforylován na koenzym A. defosfocoenzym A kináza (DPCK; CoaE). Tento poslední krok vyžaduje ATP.[10]

Zkratky názvosloví enzymů v závorkách představují eukaryotické a prokaryotické enzymy. Tato cesta je regulována inhibicí produktu. CoA je kompetitivní inhibitor pantothenátkinázy, který se normálně váže na ATP.[10] Koenzym A, tři ADP, jeden monofosfát a jeden difosfát jsou sklizeny z biosyntézy.[11]

Nový výzkum ukazuje, že koenzym A lze syntetizovat alternativními cestami, když je snížena hladina intracelulárního koenzymu A a de novo cesta je narušena.[12] V těchto cestách musí být koenzym A poskytován z vnějšího zdroje, například z potravin, aby mohl být produkován 4'-fosfopantethein. Ektonukleotidpyrofosfáty (ENPP) degradují koenzym A na 4'-fosfopantethein, stabilní molekulu v organismech. Acylové nosné proteiny (ACP) (jako je ACP syntáza a degradace ACP) se také používají k výrobě 4'-fosfopantetheinu. Tato cesta umožňuje doplnění 4'-fosfopantetheinu v buňce a umožňuje konverzi na koenzym A prostřednictvím enzymů, PPAT a PPCK.[13]

Komerční výroba

Koenzym A se vyrábí komerčně extrakcí z kvasinek, jedná se však o neúčinný proces (výtěžek přibližně 25 mg / kg), jehož výsledkem je drahý produkt. Byly zkoumány různé způsoby výroby CoA synteticky nebo polosynteticky, ačkoli žádný z nich v současné době nepracuje v průmyslovém měřítku.[14]

Funkce

Syntéza mastných kyselin

Protože koenzym A je z chemického hlediska a thiol, může reagovat s karboxylové kyseliny tvořit thioestery, tedy funguje jako acyl skupinový dopravce. Pomáhá při přenosu mastné kyseliny z cytoplazma na mitochondrie. Molekula koenzymu A nesoucí acylová skupina se také označuje jako acyl-CoA. Pokud není připojen k acylové skupině, obvykle se označuje jako „CoASH“ nebo „HSCoA“. Tento proces usnadňuje produkci mastných kyselin v buňkách, které jsou nezbytné ve struktuře buněčné membrány.

Koenzym A je také zdrojem fosfopantethein skupina, která je přidána jako protetická skupina k proteinům, jako jsou acylový nosičový protein a formyltetrahydrofolátdehydrogenáza.[15][16]

Některé zdroje, ze kterých CoA pochází, a které v buňce používají.

Výroba energie

Koenzym A je jedním z pěti klíčových koenzymů, které jsou nezbytné v mechanismu reakce cyklus kyseliny citronové. Jeho forma acetyl-koenzymu A je primárním vstupem do cyklu kyseliny citronové a je získávána z glykolýza, metabolismus aminokyselin a beta oxidace mastných kyselin. Tento proces je primární v těle katabolická cesta a je zásadní při rozbíjení stavebních bloků buňky, jako je sacharidy, aminokyseliny, a lipidy.[17]

Nařízení

Při nadbytku glukózy se koenzym A používá v cytosolu k syntéze mastných kyselin.[18] Tento proces je implementován regulací acetyl-CoA karboxyláza, který katalyzuje spáchaný krok v syntéze mastných kyselin. Inzulín stimuluje acetyl-CoA karboxylázu, zatímco epinefrin a glukagon inhibovat jeho aktivitu.[19]

Během hladovění buněk je koenzym A syntetizován a transportuje mastné kyseliny v cytosolu do mitochondrií. Zde se vyrábí acetyl-CoA pro oxidaci a výrobu energie.[18] V cyklu kyseliny citronové koenzym A funguje jako alosterický regulátor při stimulaci enzymu pyruvátdehydrogenáza.

Nový výzkum zjistil, že proteinová CoAlace hraje důležitou roli v regulaci reakce na oxidační stres. Protein CoAlation hraje podobnou roli jako S-glutathionylace v buňce a zabraňuje nevratné oxidaci thiolová skupina v cysteinu na povrchu buněčných proteinů, přičemž také přímo reguluje enzymatickou aktivitu v reakci na oxidační nebo metabolický stres.[20]

Využití v biologickém výzkumu

Koenzym A je dostupný od různých dodavatelů chemikálií jako volná kyselina a lithium nebo sodík soli. Volná kyselina koenzymu A je prokazatelně nestabilní, s asi 5% degradací pozorovanou po 6 měsících při skladování při -20 ° C,[21] a téměř úplná degradace po 1 měsíci při 37 ° C.[22] Lithiové a sodné soli CoA jsou stabilnější, se zanedbatelnou degradací zaznamenanou po několik měsíců při různých teplotách.[23] Vodné roztoky koenzymu A jsou nestabilní nad pH 8, přičemž 31% aktivity se ztratí po 24 hodinách při 25 ° C a pH 8. Zásobní roztoky CoA jsou relativně stabilní, pokud jsou zmrazeny na pH 2–6. Hlavní cestou ztráty aktivity CoA je pravděpodobně oxidace CoA na CoA disulfidy vzduchem. CoA smíšené disulfidy, jako je CoA-S–S-glutathion, jsou běžně známé kontaminanty v komerčních přípravcích CoA.[21] Volný CoA lze regenerovat z disulfidu CoA a směsných disulfidů CoA s redukčními činidly, jako je např dithiothreitol nebo 2-merkaptoethanol.

Nevyčerpávající seznam acylových skupin aktivovaných koenzymem A.

Viz také: Kategorie: Thioestery koenzymu A.

Reference

  1. ^ A b Dawson, Rex M. C .; Elliott, Daphne C .; Elliott, William H .; Jones, Kenneth M. (2002). Data pro biochemický výzkum (3. vyd.). Clarendon Press. ISBN  978-0-19-855299-4.
  2. ^ Daugherty, Matthew; Polanuyer, Boris; Farrell, Michael; Scholle, Michael; Lykidis, Athanasios; de Crécy-Lagard, Valérie; Osterman, Andrei (2002). „Kompletní rekonstituce lidského koenzymu: biosyntetická cesta prostřednictvím srovnávací genomiky“. Journal of Biological Chemistry. 277 (24): 21431–21439. doi:10,1074 / jbc.M201708200. PMID  11923312.
  3. ^ „Koenzym A: když je malý mocný“. www.asbmb.org. Archivovány od originál dne 2018-12-20. Citováno 2018-12-19.
  4. ^ Lipmann, Fritz; Nathan O., Kaplan (1946). "Společný faktor při enzymatické acetylaci sulfanilamidu a cholinu". Journal of Biological Chemistry. 162 (3): 743–744.
  5. ^ Baddiley, J .; Thain, E. M .; Novelli, G. D .; Lipmann, F. (1953). "Struktura koenzymu A". Příroda. 171 (4341): 76. Bibcode:1953Natur.171 ... 76B. doi:10.1038 / 171076a0. PMID  13025483. S2CID  630898.
  6. ^ A b Kresge, Nicole; Simoni, Robert D .; Hill, Robert L. (2005-05-27). „Fritz Lipmann a objev koenzymu A“. Journal of Biological Chemistry. 280 (21): e18. ISSN  0021-9258.
  7. ^ "Fritz Lipmann - fakta". Nobelprize.org. Nobel Media AB. 2014. Citováno 8. listopadu 2017.
  8. ^ „Vitamin B5 (Kyselina pantothenová) ". Lékařské centrum University of Maryland. Citováno 2017-11-08.
  9. ^ "Kyselina pantothenová (vitamin B5): Doplňky MedlinePlus ". medlineplus.gov. Citováno 2017-12-10.
  10. ^ A b C d E Leonardi, Roberta; Jackowski, Suzanne (duben 2007). "Biosyntéza kyseliny pantothenové a koenzymu A". EcoSal Plus. 2 (2). doi:10.1128 / ecosalplus.3.6.3.4. ISSN  2324-6200. PMC  4950986. PMID  26443589.
  11. ^ A b Leonardi, R .; Zhang, Y.-M .; Rock, C.O .; Jackowski, S. (2005). "Koenzym A: zpět v akci". Pokrok ve výzkumu lipidů. 44 (2–3): 125–153. doi:10.1016 / j.plipres.2005.04.001. PMID  15893380.
  12. ^ de Villiers, Marianne; Strauss, Erick (říjen 2015). "Metabolismus: skokem začínající biosyntéza CoA". Přírodní chemická biologie. 11 (10): 757–758. doi:10.1038 / nchembio.1912. ISSN  1552-4469. PMID  26379022.
  13. ^ Sibon, Ody C. M .; Strauss, Erick (říjen 2016). „Koenzym A: vyrobit nebo vychytat?“. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 17 (10): 605–606. doi:10.1038 / nrm.2016.110. ISSN  1471-0080. PMID  27552973. S2CID  10344527.
  14. ^ Mouterde, Louis M. M .; Stewart, Jon D. (19. prosince 2018). „Izolace a syntéza jednoho z nejdůležitějších kofaktorů v metabolismu: koenzym A“ (PDF). Výzkum a vývoj organických procesů. 23: 19–30. doi:10.1021 / acs.oprd.8b00348.
  15. ^ Elovson, J .; Vagelos, P. R. (červenec 1968). "Acylový nosičový protein. X. Acylový nosičový protein syntetáza". J. Biol. Chem. 243 (13): 3603–11. PMID  4872726.
  16. ^ Strickland, K. C .; Hoeferlin, L. A .; Oleinik, N. V .; Krupenko, N. I .; Krupenko, S.A. (leden 2010). „Acylová nosná bílkovina specifická 4'-fosfopantetheinyltransferáza aktivuje 10-formyltetrahydrofolát dehydrogenázu“. Journal of Biological Chemistry. 285 (3): 1627–1633. doi:10.1074 / jbc.M109.080556. PMC  2804320. PMID  19933275.
  17. ^ Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter (2002). „Molekulární biologie buňky (4. vydání): Kapitola 2: Jak buňky získávají energii z potravy“. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  18. ^ A b Shi, Lei; Tu, Benjamin P. (duben 2015). „Acetyl-CoA a regulace metabolismu: mechanismy a důsledky“. Současný názor na buněčnou biologii. 33: 125–131. doi:10.1016 / j.ceb.2015.02.003. ISSN  0955-0674. PMC  4380630. PMID  25703630.
  19. ^ Berg, Jeremy M .; Tymoczko, John L .; Stryer, Lubert (2002). „Acetyl koenzym karboxyláza hraje klíčovou roli v řízení metabolismu mastných kyselin“. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  20. ^ Tsuchiya, Yugo; Peak-Chew, Sew Yeu; Newell, Clare; Miller-Aidoo, Sheritta; Mangal, Sriyash; Zhyvoloup, Alexander; Baković, Jovana; Malanchuk, Oksana; Pereira, Gonçalo C. (2017-07-15). „Protein CoAlation: redox-regulovaná modifikace proteinu koenzymem A v savčích buňkách“. Biochemical Journal. 474 (14): 2489–2508. doi:10.1042 / BCJ20170129. ISSN  0264-6021. PMC  5509381. PMID  28341808.
  21. ^ A b Dawson, R. M. C. (1989). Data pro biochemický výzkum. Oxford: Clarendon Press. str. 118–119. ISBN  978-0-19-855299-4.
  22. ^ "Datový list pro koenzym volných kyselin A" (PDF). Oriental Yeast Co., LTD.
  23. ^ "Datový list pro koenzym lithné soli A" (PDF). Oriental Yeast Co., LTD.

Bibliografie