Těžká vrozená neutropenie - Severe congenital neutropenia

Těžká vrozená neutropenie
Ostatní jménaKostmannova choroba, Kostmannova agranulocytóza, Kostmannův syndrom, vrozená agranulocytóza, vrozená neutropenie, trvalá neutropenie, infantilní genetická agranulocytóza, těžká infantilní genetická neutropenie
SpecialitaHematologie  Upravte to na Wikidata
Obvyklý nástupDětství[1]
TypySCN1-SCN5, SCNX
PříčinyMutace v genech, v závislosti na typu[1]
Diagnostická metodaKrevní test, genetické testování[1]
LéčbaG-CSF, HSCT[1]
LékyFilgrastim[1]
Frekvence2–3 miliony (2018)[1]

Těžká vrozená neutropenie (SCN), také často známý jako Kostmannův syndrom nebo nemoc, je skupina vzácných poruch, které ovlivňují myelopoéza, způsobující a kongenitální druh neutropenie, obvykle bez dalších fyzických malformací. SCN se projevuje v kojeneckém věku s život ohrožujícími bakteriálními infekcemi.[2]

Většina případů SCN reaguje na léčbu faktor stimulující kolonie granulocytů (filgrastim ), což zvyšuje počet neutrofilů a snižuje závažnost a frekvenci infekcí.[2] Ačkoli tato léčba významně zlepšila přežití, lidé s SCN jsou vystaveni riziku dlouhodobých komplikací, jako jsou klonální poruchy krvetvorby (myelodysplastický syndrom, Akutní myeloidní leukémie ).

Kostmannova nemoc (SCN3), počáteční rozpoznávaný podtyp, byla klinicky popsána v roce 1956. Tento typ má autosomálně recesivní vzor dědičnosti, zatímco ukazuje nejběžnější podtyp, SCN1 autosomálně dominantní dědictví.

Prezentace

Kojenci se SCN mají časté infekce: 50% má významnou infekci do 1 měsíce, většina z nich do 6 měsíců.[3] Jejich etiologie je obvykle bakteriální, zejména stafylokokový a obvykle zahrnují abscesy, kožní i vnitřní orgány, zápal plic, mastoiditida (zánět mastoidního procesu) a sepse. To vše ohrožuje život kojenců.[4]

Genetika

Podtypy SCN
OMIMnázevGenChromozómGenové / Locusové číslo MIM
202700SCN1ELANE19p13.3130130[5]
613107SCN2GFI11p22.1
610738SCN3HAX11q21.3
612541SCN4G6PC317q21.31
615285SCN5VPS451q21.2
300299SCNXVOSAXp11.23300392[6]
Nejběžnější forma, SCN1, je autozomálně dominantní.
Kostmannova nemoc, kterou je SCN3, se dědí autosomálně recesivně.

Kostmannova choroba, SCN3, se dědí autozomálně recesivně, ale nejčastější podtyp Kostmannova syndromu, SCN1, je autozomálně dominantní.[7]

U významné části SCN chybí známá mutace.[8] Uznávané podtypy Kostmannova syndromu jsou:

  • SCN1 je nejběžnější forma SCN, která představuje 60-80% SCN,[3] a první geneticky typizovaný.[3] Tato autosomálně dominantní forma, která vzniká mutacemi ELANE (dříve ELA2 ) gen na chromozomu 19p13.3, který kóduje neutrofily elastáza.[5] V SCN1 bylo nalezeno více než sto mutací ELANE.[9] Stejný gen je mutován cyklická neutropenie.[9]
  • SCN2 je způsoben heterozygotní (autozomálně dominantní) mutací GFI1 gen na chromozomu 1p22.[10] GFI1 je represorem několika transkripčních procesů, včetně ELANE,[3][10] stejně jako miR-21 a miR-196b mikro-RNA které ovlivňují myelopoéza.[3]
  • SCN3 je „klasická“ autozomálně recesivní forma Kostmannovy choroby, která vzniká homozygotními mutacemi v HAX1 gen na chromozomu 1p22.1. Asi jedna třetina jedinců s SCN3 má také neurologické změny včetně záchvatů, poruch učení nebo zpoždění vývoje.[3]
  • SCN4 je způsoben autozomálně recesivní mutací G6PC3 gen na 17q21.[11] SCN4 je spojován se strukturálními srdečními abnormalitami, zvětšenými játry, občasnou trombocytopenií a výrazným povrchovým venózním obrazcem.[11] Podskupina SCN4 má závažné primární Plicní Hypertenze a respirační selhání.[11]
  • SCN5 vzniká autosomálně recesivní mutací Thr224Asn v VPS45 gen na chromozomu 1q21.2.[12] Na rozdíl od klasické Kostmannovy choroby má SCN5 také defektní destička agregace (trombastenie) a myelofibróza.[13] Tento typ je žáruvzdorný faktor stimulující kolonie granulocytů. Neexistuje lysozomy v fibroblasty a vyčerpání alfa granule na krevních destičkách. Zrychlený apoptóza se vyskytuje v neutrofily a kostní dřeň.
  • X-vázaný SCN (SCNX) je způsoben mutací v VOSA gen na Xp11.[14]

SCN příležitostně může vzniknout z SBDS mutace.[8]

Používání

Těžká vrozená neutropenie (SCN) se používá jako zastřešující termín pro všechna onemocnění, která ovlivňují myelopoéza nejvýrazněji. Kostmannův syndrom může konkrétně restriktivně odkazovat na Kostmannovu chorobu nebo může být použit synonymně s SCN jako deštníkové období. Tyto syndrom podtypy jsou fenotypicky podobné navzdory vznikajícím z různých genových abnormalit.[3]

Kostmannova choroba je forma těžké vrozené neutropenie (SCN), konkrétně typu 3 (SCN3),[15] což je vzácné autosomální recesivní stav, ve kterém je těžké chronický neutropenie je detekován brzy po narození.[7][16] Poruchu objevil v širší rodině v severním Švédsku v roce 1956 švédský lékař Rolf Kostmann.[17][18]

Ačkoli mutace více než 15 genů způsobují těžkou vrozenou neutropenii (v obecném smyslu)[19] ne všechny jsou obvykle považovány za SCN. Klinické použití vylučuje dvě široké kategorie vrozené neutropenie. Jsou vyloučeny nemoci, které zjevně ovlivňují více systémů, než aby je ovlivňovaly myelopoéza nejvýrazněji. SCN tedy vylučuje těžkou neutropenii, která se může objevit u vrozených onemocnění, jako je Shwachman-Diamondův syndrom, Barthův syndrom, Syndrom Chédiak – Higashi, WHIM syndrom, a choroba ukládání glykogenu typ Ib.[19] Další skupina dalších různých zděděných poruch, jako je syndrom hyper IgM, Hermanského – Pudlakův syndrom (HPS), Griscelliho syndrom (GS), PN, nedostatek P14, Cohenův syndrom, Charcot – Marie – zubní nemoc (CMT) může vykazovat vrozenou neutropenii, ale chybí nálezy v kostní dřeni typické pro SCN.

Tato skupina nemocí může mít také další vlastnosti, například částečné albinismus, retinopatie nebo neuropatie, a nemají sklon degenerovat do akutní myeloidní leukémie.[3]

Nedostatek GATA2

Nedostatek GATA2 je skupina několika poruch způsobených běžnými vadami, tj. rodinnými nebo sporadickými inaktivující mutace v jednom ze dvou rodičů GATA2 geny. Tyto autosomálně dominantní mutace způsobují redukci, tj. a haploinsufficiency, v buněčných úrovních produktu genu, GATA2. GATA2 protein je transkripční faktor rozhodující pro embryonální vývoj, údržba a funkčnost tvorba krve, lymfatické formování a další tkáňové formování kmenové buňky. V důsledku těchto mutací jsou buněčné hladiny GATA2 nedostatečné a u jednotlivců se v průběhu času vyvinou hematologické, imunologické, lymfatické nebo jiné projevy, které mohou začínat jako zjevně benigní abnormality, ale běžně postupují k vážnějším poruchám. Malé, ale významné procento jedinců s nedostatkem GATA2 má vrozenou neutropenii. Tato neutropenie je obvykle mírná, často přetrvává roky, a proto nejde o poruchu Kostmannova syndromu. Časem se však nedostatek běžně rozvíjí trombocytopenie, zvyšuje náchylnost k infekcím např. atypické mykobakterie nebo lidsky papillomavirus, dysfunkce nehematologických orgánů, myelodysplastický syndrom, a / nebo a leukémie, zejména akutní myeloidní leukémie.[20][21][22]

Patofyziologie

Různé mutace mohou být zodpovědné za předčasné zahájení apoptózy v myelocytech, což vede k jejich předčasnému zničení. Mohou navíc existovat další základní molekulární / genetické změny produkující mutace DNA a nestabilita genomu, které přispívají k zahájení a progresi tohoto onemocnění.[Citace je zapotřebí ]

Diagnóza

An absolutní počet neutrofilů (ANC) chronicky nižší než 500 / mm3, obvykle nižší než 200 / mm3, je hlavním znamením společnosti Kostmann. Mezi další prvky patří závažnost neutropenie, chronologie (od narození; neobjeví se později) a další normální nálezy (hemoglobin, trombocyty, celkové zdraví těla). Izolovaný neutropenie u kojenců se mohou objevit virové infekce, autoimunitní neutropenie v kojeneckém věku, útlum kostní dřeně z léku nebo toxinu, hypersplenismus a pasivní placentární přenos mateřského IgG.[3]

A kostní dřeň test může pomoci při diagnostice. Kostní dřeň se obvykle projevuje brzy granulocyty prekurzory, ale myelopoetický vývoj se zastaví ("zatýká") na promyelocyt a / nebo myelocyt fázi, takže je vidět jen málo forem zrání. Přežití neutrofilů je normální.[Citace je zapotřebí ]

Léčba

Pravidelné podávání exogenních faktor stimulující kolonie granulocytů (filgrastim ) klinicky zlepšuje počet neutrofilů a imunitní funkce a je základem léčby, i když to může zvyšovat riziko myelofibróza a Akutní myeloidní leukémie z dlouhodobého hlediska.[23]

Více než 90% SCN reaguje na léčbu faktor stimulující kolonie granulocytů (filgrastim ), což výrazně zlepšilo přežití.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F Dale DC, Makaryan V (2018) [2002]. "Neutropenie související s ELANE". GeneReviews. PMID  20301705. Citováno 2019-08-12.
  2. ^ A b Boztug, K; Appaswamy, G; Ašikov, A; Schäffer, AA; Salzer, U; Diestelhorst, J; Germeshausen, M; Brandes, G; Lee-Gossler, J; Noyan, F; Gatzke, AK; Minkov, M; Greil, J; Kratz, C; Petropoulou, T; Pellier, já; Bellanné-Chantelot, C; Rezaei, N; Mönkemöller, K; Irani-Hakimeh, N; Bakker, H; Gerardy-Schahn, R; Zeidler, C; Grimbacher, B; Welte, K; Klein, C (1. ledna 2009). "Syndrom s vrozenou neutropenií a mutacemi v G6PC3". The New England Journal of Medicine. 360 (1): 32–43. doi:10.1056 / nejmoa0805051. PMC  2778311. PMID  19118303.
  3. ^ A b C d E F G h i Hoffman, R; Benz, EJ; Silberstein, LE; Heslop, H; Weitz J; Anastasi, J. (2012). Hematologie: Základní principy a praxe (6. vydání). Elsevier. ISBN  978-1-4377-2928-3.
  4. ^ Kawalec, Wanda (2015). Pediatria. Varšava: PZWL. p. 1070. ISBN  978-83-200-4631-1.
  5. ^ A b Elastáza, exprimovaná neutrofily; ELANE. Online Mendelian Inheritance in Man. Univerzita Johna Hopkinse. [1]
  6. ^ Gen WAS; BOL. Online Mendelian Inheritance in Man. Univerzita Johna Hopkinse. [2]
  7. ^ A b Zeidler C, Welte K (2002). „Kostmannův syndrom a těžká vrozená neutropenie“. Semin. Hematol. 39 (2): 82–8. doi:10.1053 / shem.2002.31913. PMID  11957189.
  8. ^ A b Xia J, Bolyard AA, Rodger E et al. Prevalence mutací v ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS a G6PC3 u pacientů s těžkou vrozenou neutropenií. Br J Haematol. 2009; 147 (4): 535. PMID | 19775295
  9. ^ A b Germeshausen, M., Deerberg, S., Peter, Y., et al. Spektrum mutací ELANE a jejich důsledky pro těžkou vrozenou a cyklickou neutropenii. Hučení. Mutat. 34: 905-914, 2013. PMID | 23463630]
  10. ^ A b Neutropenie, závažné vrozené, 2, autosomálně dominantní; SCN2. Online Mendelian Inheritance in Man. Univerzita Johna Hopkinse. [3]
  11. ^ A b C Neutropenie, závažné vrozené, 4, autozomálně recesivní; SCN4. Online Mendelian Inheritance in Man. Univerzita Johna Hopkinse. [4]
  12. ^ Neutropenie, závažné vrozené, 5, autozomálně recesivní; SCN5. Online Mendelian Inheritance in Man. Univerzita Johna Hopkinse. [5]
  13. ^ Stepensky P, Saada A, Cowan M a kol. (Červen 2013). „Mutace Thr224Asn v genu VPS45 je spojena s vrozenou neutropenií a primární myelofibrózou v dětství“. Krev. 121 (25): 5078–87. doi:10.1182 / krev-2012-12-475566. PMID  23599270.
  14. ^ Neutropenie, těžká vrozená, vázaná na X; SCNX. Online Mendelian Inheritance in Man. Univerzita Johna Hopkinse. [6]
  15. ^ Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM): Neutropenie, závažné vrozené, 3, autozomálně recesivní; SCN3 - 610738
  16. ^ Christensen RD, Calhoun DA (2004). „Vrozená neutropenie“. Clin Perinatol. 31 (1): 29–38. doi:10.1016 / j.clp.2004.03.011. PMID  15183654.
  17. ^ Kostmann R (1956). "Infantilní genetická agranulocytóza; agranulocytóza infantilis hereditaria". Acta Paediatr. 45 (Suppl 105): 1–78. doi:10.1111 / j.1651-2227.1956.tb06875.x. PMID  13326376. S2CID  71420679.
  18. ^ Klein, C .; Grudzien, M .; Appaswamy, G .; Germeshausen, M .; Sandrock, I .; Schäffer, A. A .; Rathinam, C .; Boztug, K .; Schwinzer, B .; Rezaei, N .; Bohn, G .; Melin, M .; Carlsson, G. R .; Fadeel, B .; Dahl, N .; Palmblad, J .; Henter, J. I .; Zeidler, C .; Grimbacher, B .; Welte, K. (leden 2006). „Nedostatek HAX1 způsobuje autozomálně recesivní těžkou vrozenou neutropenii (Kostmannova choroba)“. Genetika přírody. 39 (1): 86–92. doi:10.1038 / ng1940. PMID  17187068. S2CID  22757727.
  19. ^ A b McDermott DH, De Ravin SS, Jun HS a kol. Těžká vrozená neutropenie způsobená nedostatkem G6PC3 se zvýšenou expresí neutrofilů CXCR4 a myelokathexis. Krev. 2010; 116 (15): 2793. PMID | 20616219
  20. ^ Mir MA, Kochuparambil ST, Abraham RS, Rodriguez V, Howard M, Hsu AP, Jackson AE, Holland SM, Patnaik MM (duben 2015). "Spektrum myeloidních novotvarů a imunitní nedostatečnost spojená s zárodečnými mutacemi GATA2". Cancer Medicine. 4 (4): 490–9. doi:10,1002 / cam4,384. PMC  4402062. PMID  25619630.
  21. ^ Crispino JD, Horwitz MS (duben 2017). „Mutace faktoru GATA u hematologické choroby“. Krev. 129 (15): 2103–2110. doi:10.1182 / krev-2016-09-687889. PMC  5391620. PMID  28179280.
  22. ^ Hirabayashi S, Wlodarski MW, Kozyra E, Niemeyer CM (srpen 2017). „Heterogenita myeloidních novotvarů souvisejících s GATA2“. International Journal of Hematology. 106 (2): 175–182. doi:10.1007 / s12185-017-2285-2. PMID  28643018.
  23. ^ Hoffbrand AV, Moss PA, Pettit JE (2005). Základní hematologie. Blackwell Publishing. ISBN  978-1-4051-3649-5.

Další čtení

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje