Pyruvátdehydrogenáza (lipoamid) alfa 2 - Pyruvate dehydrogenase (lipoamide) alpha 2
Pyruvátdehydrogenáza (lipoamid) alfa 2, také známý jako pyruvátdehydrogenáza E1 složka podjednotka alfa, forma specifická pro varlata, mitochondriální nebo PDHE1-A typ II, je enzym že u lidí je kódován PDHA2 gen.[3][4]
Struktura
Dva zralé proteiny PDHA se spojují se dvěma proteiny PDHB za vzniku a heterotetramerní Podjednotka E1. Krystalové struktury umožnilo modelu, ve kterém enzym prochází 2-A kyvadlovým pohybem svých heterodimerů, aby provedl katalýza.[5] Protein kódovaný lidským genem PDHA2 je součástí pyruvátdehydrogenáza multienzymový komplex. Celý lidský komplex má velikost 9,5 MDa a byl popsán jako 60-meric, což znamená, že existuje více než 60 komponent, které jsou sestaveny tak, aby vytvořil celý komplex. Tyto podjednotky jsou konzervovány u mnoha druhů, protože funkce tohoto komplexu je pro generaci nezbytná ATP pro všechny eukaryoty.[6]Každá složka je zodpovědná za katalýzu jednoho kroku v této cestě; tento komplex existuje za účelem směrování meziproduktů každé reakce na další enzym, čímž výrazně zvyšuje rychlost reakce.[7]
Funkce
The pyruvátdehydrogenáza komplex je odpovědný za oxidační dekarboxylace z pyruvát, přičemž konečný produkt je Acetyl CoA. Celkově komplex katalyzuje pět reakcí, přičemž celková reakce je:
Pyruvát + CoA + NAD+ → acetyl-CoA + CO2
Existují tři různé koenzymy 5 kroků, které tento komplex provádí: thiamin pyrofosfát (TPP), lipoamid, a koenzym A. Tento krok je pouze jednou z centrálních metabolických cest prováděných eukaryoty, ve kterých je glukóza oxidovaný za vzniku oxidu uhličitého, vody a ATP. Komplex E1 specificky používá kofaktor TPP ke štěpení vazby Calpha-C (= O) pyruvátu a poté k přenosu acetylové skupiny na koenzym TPP, což vede k meziproduktu, hydroxylethyl-Tpp * E1 a produkci CO2. Thiazoliový kruh na TPP je ideální pro přidání k karbonylovým skupinám a působí jako jímka elektronů, nebo skupina, která může vytáhnout elektrony z reakce a stabilizovat elektronově nedostatečný meziprodukt.[7]
Nařízení
Aktivita komplexu PDH v tkáních savců je do značné míry určena fosforylace určitých podjednotek v komplexu. Absolutní částky specifické pro daný web kinázy a fosfáty vyjádřené v mitochondrie přímo ovlivňují aktivitu PDH.[8]
Protože tento gen je většinou neaktivní, s výjimkou tkáně varlat, a methylace existuje mechanismus, který inaktivuje tento gen somatické buňky. Ukázalo se, že odstranění methylové skupiny z kódující oblasti aktivuje enzym in vitro.[9]
Klinický význam
Je známo, že mutace v genu PDHA2 způsobují jednu formu nedostatek pyruvátdehydrogenázy. Nedostatek pyruvátdehydrogenázy je charakterizován hromaděním chemické látky zvané kyselina mléčná v těle a různé neurologické problémy. Známky a příznaky tohoto stavu se obvykle poprvé objevují krátce po narození a mohou se u postižených jedinců značně lišit. Nejběžnějším rysem je potenciálně život ohrožující nahromadění kyseliny mléčné (laktátová acidóza ), které mohou způsobit nevolnost, zvracení, závažné problémy s dýcháním a abnormální srdeční rytmus. Lidé s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy mají obvykle také neurologické problémy. Většina z nich má opožděný vývoj mentálních schopností a motorických schopností, jako je sedění a chůze. Jiné neurologické problémy mohou zahrnovat mentální postižení, záchvaty, slabý svalový tonus (hypotonie ), špatná koordinace a potíže s chůzí. Někteří postižení jedinci mají abnormální mozkové struktury, jako je nedostatečný vývoj tkáně spojující levou a pravou polovinu mozku (corpus callosum), atrofie vnější části mozku známé jako mozková kůra nebo skvrny poškozené tkáně (léze) na některých částech mozku. Kvůli závažným účinkům na zdraví mnoho jedinců s nedostatkem pyruvátdehydrogenázy nepřežije minulé dětství, i když někteří mohou žít v dospívání nebo dospělosti.[3] Mutace se primárně projevují v genu PDHA1.
U žen může být tento nedostatek mnohem těžší odhalit. Je to z důvodu šance, že dojde k vychýlení X inaktivační vzor měření enzymu v fibroblasty, což znamená, že měření aktivity enzymu nemusí být zcela přesné. Protože klinický obraz této poruchy se silně překrývá s nedostatky v oxidační fosforylace, doporučuje se provést podrobnou biochemickou analýzu na a svalová biopsie u žen s podezřením na nedostatek pyruvátdehydrogenázy, následovaný molekulárně genetickou analýzou genu PDHA1.[10]
Methylace jako forma nařízení ukazuje slib jako terapii pro osoby s nedostatkem PDH v důsledku mutací v jiných genech, protože gen byl aktivován in vitro demetylací.[11]
Interaktivní mapa cest
Kliknutím na geny, proteiny a metabolity níže můžete odkazovat na příslušné články.[§ 1]
- ^ Interaktivní mapu cest lze upravit na WikiPathways: „GlycolysisGluconeogenesis_WP534“.
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000163114 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b "Entrezův gen: pyruvátdehydrogenáza (lipoamid) alfa 2".
- ^ Dahl HH, Brown RM, Hutchison WM, Maragos C, Brown GK (říjen 1990). „Specifická forma lidské podjednotky E1 alfa pyruvátdehydrogenázy E pro varlata je kódována intronless genem na chromozomu 4“. Genomika. 8 (2): 225–32. doi:10.1016 / 0888-7543 (90) 90275-Y. PMID 2249846.
- ^ Ciszak, EM; Korotchkina, LG; Dominiak, PM; Sidhu, S; Patel, MS (6. června 2003). „Strukturální základ pro klopný účinek thiamin-pyrofosfát-závislých enzymů odhalený lidskou pyruvátdehydrogenázou“. The Journal of Biological Chemistry. 278 (23): 21240–6. doi:10.1074 / jbc.m300339200. PMID 12651851.
- ^ Hiromasa, Y; Fujisawa, T; Aso, Y; Roche, TE (20. února 2004). „Organizace jader savčího komplexu pyruvátdehydrogenázy tvořeného E2 a E2 plus protein vázající E3 a jejich schopnosti vázat složky E1 a E3“. The Journal of Biological Chemistry. 279 (8): 6921–33. doi:10.1074 / jbc.m308172200. PMID 14638692.
- ^ A b Voet DJ, Voet JG, Pratt CW (2010). „Kapitola 17, Cyklus kyseliny citronové“. Principy biochemie (4. vydání). Wiley. str. 550. ISBN 978-0-470-23396-2.
- ^ Kolobová, E; Tuganova, A; Boulatnikov, I; Popov, KM (15. srpna 2001). „Regulace aktivity pyruvátdehydrogenázy prostřednictvím fosforylace na více místech“. The Biochemical Journal. 358 (Pt 1): 69–77. doi:10.1042/0264-6021:3580069. PMC 1222033. PMID 11485553.
- ^ Korotchkina, LG; Sidhu, S; Patel, MS (7. dubna 2006). „Charakterizace specifického izoenzymu varlat lidské pyruvátdehydrogenázy“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (14): 9688–96. doi:10.1074 / jbc.m511481200. PMID 16436377.
- ^ Willemsen, M; Rodenburg, RJ; Teszas, A; van den Heuvel, L; Kosztolanyi, G; Morava, E (červen 2006). "Ženy s mutacemi genu PDHA1: diagnostická výzva". Mitochondrie. 6 (3): 155–9. doi:10.1016 / j.mito.2006.03.001. PMID 16713755.
- ^ Pinheiro, A; Nunes, MJ; Milagre, já; Rodrigues, E; Silva, MJ; de Almeida, IT; Rivera, I (2012). „Demetylace kódující oblasti spouští aktivaci genu PDHA2 specifického pro varlata v somatických tkáních“. PLOS ONE. 7 (6): e38076. doi:10.1371 / journal.pone.0038076. PMC 3365900. PMID 22675509.
Další čtení
- Jacobia SJ, Korotchkina LG, Patel MS (2001). „Diferenciální účinky dvou mutací na arginin-234 v alfa podjednotce lidské pyruvátdehydrogenázy“. Oblouk. Biochem. Biophys. 395 (1): 121–8. doi:10.1006 / abbi.2001.2576. PMID 11673873.
- Olsen JV, Blagoev B, Gnad F a kol. (2006). „Globální, in vivo a místně specifická dynamika fosforylace v signálních sítích“. Buňka. 127 (3): 635–48. doi:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.
- Caruso M, Maitan MA, Bifulco G a kol. (2001). „Aktivace a mitochondriální translokace proteinkinázy Cdelta jsou nezbytné pro inzulínovou stimulaci aktivity komplexu pyruvátdehydrogenázy ve svalových a jaterních buňkách“. J. Biol. Chem. 276 (48): 45088–97. doi:10,1074 / jbc.M105451200. PMID 11577086.
- Datta U, Wexler ID, Kerr DS a kol. (1999). "Charakterizace regulační oblasti lidské varlat specifické formy genu pro pyruvátdehydrogenázu alfa-podjednotku (PDHA-2)". Biochim. Biophys. Acta. 1447 (2–3): 236–43. doi:10.1016 / s0167-4781 (99) 00158-x. PMID 10542321.
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA a kol. (2004). „Stav, kvalita a rozšíření projektu cDNA NIH v plné délce: Sbírka genů savců (MGC)“. Genome Res. 14 (10B): 2121–7. doi:10,1101 / gr. 2596504. PMC 528928. PMID 15489334.
- Pinheiro A, Faustino I, Silva MJ a kol. (2010). „Gen PDHA2 specifický pro varlata: stav methylace ostrova CpG v otevřeném čtecím rámci koreluje s transkripční aktivitou“. Mol. Genet. Metab. 99 (4): 425–30. doi:10.1016 / j.ymgme.2009.11.002. PMID 20005141.
- Fitzgerald J, Hutchison WM, Dahl HH (1992). "Izolace a charakterizace genů alfa pyruvát dehydrogenázy E1 alfa". Biochim. Biophys. Acta. 1131 (1): 83–90. doi:10.1016/0167-4781(92)90102-6. PMID 1581363.
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH a kol. (2002). „Generování a počáteční analýza více než 15 000 lidských a myších cDNA sekvencí plné délky“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99 (26): 16899–903. doi:10.1073 / pnas.242603899. PMC 139241. PMID 12477932.
- Venter JC, Adams MD, Myers EW a kol. (2001). „Sekvence lidského genomu“. Věda. 291 (5507): 1304–51. doi:10.1126 / science.1058040. PMID 11181995.
- Liu S, Baker JC, Andrews PC, Roche TE (1995). "Rekombinantní exprese a hodnocení lipoylových domén dihydrolipoyl-acetyltransferázové složky komplexu lidské pyruvátdehydrogenázy". Oblouk. Biochem. Biophys. 316 (2): 926–40. doi:10.1006 / abbi.1995.1124. PMID 7864652.
- Brown RM, Dahl HH, Brown GK (1990). "Pyruvátdehydrogenáza E1 alfa podjednotka genů v myši: mapování a srovnání s lidskými homology". Somat. Cell Mol. Genet. 16 (5): 487–92. doi:10.1007 / BF01233198. PMID 2122529. S2CID 24587303.
