Genetická heterogenita - Genetic heterogeneity

Genetická heterogenita dochází prostřednictvím produkce jednotlivých nebo podobných fenotypů různými genetickými mechanismy. Existují dva typy genetické heterogenity: alelická heterogenita, ke kterému dochází, když je podobný fenotyp produkován různými alelami ve stejném genu; a heterogenita lokusu, ke kterému dochází, když je podobný fenotyp produkován mutacemi na různých lokusech.[1]

Role v lékařských poruchách

Výrazná genetická heterogenita koreluje s více úrovněmi příčinné souvislosti u mnoha běžných lidských onemocnění včetně cystická fibróza, Alzheimerova choroba, poruchy autistického spektra, zděděná predispozice k rakovina prsu a nesyndromatická ztráta sluchu. Tyto úrovně příčin jsou složité a vyskytují se prostřednictvím: (1) vzácných jednotlivých mutací, které v kombinaci přispívají k rozvoji běžných onemocnění; (2) akumulace mnoha různých vzácných individuálních mutací ve stejném genu, které přispívají k rozvoji stejné běžné nemoci u různých jedinců; (3) akumulace mnoha různých vzácných individuálních mutací ve stejném genu, které přispívají k rozvoji viru různé fenotypové variace stejné běžné nemoci u různých jedinců; a (4) vývoj stejného společného onemocnění u různých jedinců prostřednictvím různých mutací.[2]
Lepší pochopení úlohy genetické heterogenity a mechanismů, jimiž produkuje běžné fenotypy onemocnění, usnadní vývoj účinných metod prevence a léčby těchto onemocnění.[3]

Cystická fibróza

Cystická fibróza je zděděná autozomálně recesivní genetická porucha, ke které dochází mutací v jediném genu, který kóduje regulátor transmembránové vodivosti cystické fibrózy. Výzkum identifikoval více než 2 000 mutací souvisejících s cystickou fibrózou v genu kódujícím transmembránový regulátor vodivosti cystické fibrózy s různým stupněm frekvence v populaci nesoucí onemocnění.[4] Tyto mutace také produkují různé stupně fenotypů onemocnění a mohou také pracovat v kombinacích k vyvolání aditivních fenotypových účinků.[5]

Alzheimerova choroba

Alzheimerova choroba je komplikovaná neurodegenerativní porucha s několika fenotypovými podtypy, včetně klinických a preklinických, které jsou výsledkem odlišného genetického původu.[6] Současný výzkum hypotézy kaskády amyloidů identifikoval vzácné mutace ve třech genech, které kódují protein prekurzoru amyloidu (APLIKACE), presenilin 1 (PS-1) a presenilin 2 (PS-2), které způsobují autozomálně dominantní, časnou formu rodinné familiární Alzheimerovy choroby.[7] Výzkum také objevil asociaci čtvrté alely, apolipoproteinu E4 (ApoE4), při vývoji pozdních a sporadických forem onemocnění, ačkoli patologie jeho role je stále do značné míry neznámá.[8]

Poruchy autistického spektra

Poruchy autistického spektra patří mezi nejvíce dědičné psychiatrické poruchy a vykazují vysokou úroveň fenotypové variability.[9] Poruchy autistického spektra mají vysokou úroveň genetické heterogenity a jsou výsledkem mnoha genetických cest včetně poruch mutace jednoho genu (jako je Syndrom křehkého X ), regionální a submikroskopické variace v počtu genových kopií (dědičných nebo de novo), vzácné a běžné genetické varianty a chromozomální aberace.[10]

Zděděná predispozice k rakovině prsu

Bylo zjištěno, že mutace v deseti různých genech přispívají k dědičnému zvýšenému riziku rakoviny prsu a dalších syndromů rakoviny. Pokud jsou tyto geny funkční, přispívají k dráze, která slouží k zachování genomové integrity.[11] Mutace v BRCA1 a BRCA2 mít za následek vysoké riziko rakoviny prsu i vaječníků.[12] Mutace v p53 a PTEN zvyšovat riziko rakoviny prsu spojené se vzácnými syndromy rakoviny. Mutace v KONTROLA 2, bankomat, NBS1, RAD50, BRIP1, a PALB2 může zdvojnásobit riziko vzniku rakoviny prsu.[13] Bialelické mutace, ve kterých jsou mutovány obě kopie konkrétního genu, v BRCA2, BRIP1 a PALB2 také způsobují Fanconiho anémie, recesivní syndrom, který vede k progresivnímu selhání kostní dřeně.[14]

Nesyndromatická ztráta sluchu

Nesyndromatická ztráta sluchu může nastat několika cestami včetně autosomálně dominantní, autozomálně recesivní, X-vázaný, a Y-vázaný vzory dědičnosti.[15] Bylo zjištěno, že 69 genů a 145 lokusů je zapojeno do genetické heterogenity nesyndromatické ztráty sluchu a fenotyp poruchy je do značné míry spojen s jejím vzorem dědičnosti.[16]

Studium genetické heterogenity

Počáteční výzkum genetické heterogenity byl prováděn pomocí analýz genetické vazby, které mapují genetická místa příbuzných jedinců za účelem identifikace genomových rozdílů.[17] Současný výzkum nyní do značné míry závisí na genomové asociační studie které zkoumají sdružení jedno-nukleotidové polymorfismy (SNP) na konkrétní nemoc v populaci.[18]

Reference

  1. ^ Scriver, Charles (27. ledna 2006). "Alelická a lokální heterogenita". Encyclopedia of Life Sciences. John Wiley & Sons. doi:10.1038 / npg.els.0005481. ISBN  978-0470016176.
  2. ^ McClellan, Jon; King, Mary-Claire (16. dubna 2010). „Genetická heterogenita u lidských nemocí“. Buňka. 141 (2): 210–7. doi:10.1016 / j.cell.2010.03.032. PMID  20403315.
  3. ^ Manolio, Teri; Collins, Francis; Cox, Nancy; Goldstein, David (8. října 2009). „Nalezení chybějící dědičnosti komplexních nemocí“. Příroda. 461 (7265): 747–753. doi:10.1038 / nature08494. PMC  2831613. PMID  19812666.
  4. ^ Bobadilla, Joseph; Macek, Milan; Dobře, Jasone; Farrell, Phillip (3. května 2002). „Cystická fibróza: Celosvětová analýza mutací CFTR - korelace s údaji o incidenci a aplikace na screening“. Lidská mutace. 19 (6): 575–606. doi:10.1002 / humu.10041. PMID  12007216.
  5. ^ Drumm, Mitchell; Ziady, Assem; Davis, Pamela (21. května 2014). „Genetická variace a klinická heterogenita u cystické fibrózy“. Annu Rev Pathol. 7: 267–282. doi:10.1146 / annurev-pathol-011811-120900. PMC  4029837. PMID  22017581.
  6. ^ Varol, Erdem; Sotiras, Aristeidis; Davatzikos, Christos (23. února 2016). „HYDRA: Odhalení heterogenity zobrazovacích a genetických vzorů prostřednictvím rámce diskriminační analýzy s více mezními hodnotami“. NeuroImage. 145 (2017): 346–364. doi:10.1016 / j.neuroimage.2016.02.041. PMC  5408358. PMID  26923371.
  7. ^ Lambert, Jean-Charles; Amouyel, Phillipe (srpen 2007). „Genetická heterogenita Alzheimerovy choroby: Složitost a pokroky“. Psychoneuroendokrinologie. 32 (1): S62-70. doi:10.1016 / j.psyneuen.2007.05.015. PMID  17659844.
  8. ^ Ringman, JM; Goate, A; Masters, CL; Caims, NJ (listopad 2014). „Genetická heterogenita u Alzheimerovy choroby a důsledky pro léčebné strategie“. Curr Neurol Neurosci Rep. 14 (11): 499. doi:10.1007 / s11910-014-0499-8. PMC  4162987. PMID  25217249.
  9. ^ Croft Swanwick, Catherine; Larsen, Eric; Banerjee-Basu, Sharmila (1. srpna 2011). Genetická heterogenita poruch autistického spektra. InTech. p. 65. ISBN  978-953-307-495-5.
  10. ^ Geschwind, Daniel (31. října 2008). „Autismus: Mnoho genů, běžné cesty?“. Buňka. 135 (3): 391–5. doi:10.1016 / j.cell.2008.10.016. PMC  2756410. PMID  18984147.
  11. ^ Walsh, Tom; King, Mary-Claire (únor 2007). „Deset genů pro dědičnou rakovinu prsu“. Buňka. 11 (2): 103–5. doi:10.1016 / j.ccr.2007.01.010. PMID  17292821.
  12. ^ Walsh, Tom; King, Mary-Claire (únor 2007). „Deset genů pro dědičnou rakovinu prsu“. Buňka. 11 (2): 103–5. doi:10.1016 / j.ccr.2007.01.010. PMID  17292821.
  13. ^ Walsh, Tom; King, Mary-Claire (únor 2007). „Deset genů pro dědičnou rakovinu prsu“. Buňka. 11 (2): 103–5. doi:10.1016 / j.ccr.2007.01.010. PMID  17292821.
  14. ^ Walsh, Tom; King, Mary-Claire (únor 2007). „Deset genů pro dědičnou rakovinu prsu“. Buňka. 11 (2): 103–5. doi:10.1016 / j.ccr.2007.01.010. PMID  17292821.
  15. ^ Zhong, Liu Xue; Kun, Shan; Jing, Qing; Jing, Cheng; Denise, Yan (červen 2013). „Nesyndromová ztráta sluchu a strategie s vysokou propustností k dešifrování její genetické heterogenity“. Journal of Otology. 8 (1): 6. doi:10.1016 / S1672-2930 (13) 50002-X.
  16. ^ Zhong, Liu Xue; Kun, Shan; Jing, Qing; Jing, Cheng; Denise, Yan (červen 2013). „Nesyndromová ztráta sluchu a strategie s vysokou propustností k dešifrování její genetické heterogenity“. Journal of Otology. 8 (1): 6. doi:10.1016 / S1672-2930 (13) 50002-X.
  17. ^ Teare, Dawn; Barrett, Jennifer (15. září 2005). "Genetické vazebné studie". Lancet. 366 (9490): 1036–44. doi:10.1016 / S0140-6736 (05) 67382-5. PMID  16168786.
  18. ^ Geschwind, Daniel (31. října 2008). „Autismus: Mnoho genů, běžné cesty?“. Buňka. 135 (3): 391–5. doi:10.1016 / j.cell.2008.10.016. PMC  2756410. PMID  18984147.