Periventrikulární leukomalacie - Periventricular leukomalacia - Wikipedia

Periventrikulární leukomalacie
Šedá734.png
Kresba laterální a třetí komory mozku. Periventrikulární leukomalacie zahrnuje smrt bílé hmoty obklopující laterální komory u plodů a kojenců. (Obrázek z Grayova anatomie, Vydání 1918)
SpecialitaPediatrie  Upravte to na Wikidata

Periventrikulární leukomalacie (PVL) je forma poranění mozku bílé hmoty, charakterizovaná nekrózou (častěji koagulací) bílá hmota blízko boční komory.[1][2] Může ovlivnit novorozence a (méně často) plody; předčasně narozené děti jsou vystaveni největšímu riziku neonatální encefalopatie což může vést k tomuto stavu. Postižení jedinci obecně vykazují problémy s řízením motoru nebo jiná vývojová zpoždění a často se vyvíjejí dětská mozková obrna nebo epilepsie později v životě.

Tato mozková patologie byla popsána pod různými názvy („encefalodystrofie“, „ischemická nekróza“, „periventrikulární infarkt“, „koagulační nekróza“, „leukomalacie“, „změkčení mozku“, „infarktová periventrikulární bílá hmota“, „nekróza“ bílé hmoty "," difúzní symetrická periventrikulární leukoencefalopatie ") a častěji německými vědci, ale celosvětové šíření byl termín periventrikulární leukomalacie, představený v roce 1962 B. A. Banker a J. C. Larroche. Tento termín může být zavádějící, protože v PVL nedochází ke změkčování tkáně. V. V. Vlasyuk a V. P. Tumanov[3] v roce 1985 vydala první monografii na světě věnovanou PVL. Vlasyuk (1981) nejprve odhalil vysoký výskyt lézí optického záření a prokázal, že PVL - trvalý proces, při kterém se stará nekróza může připojit k novému, mohou být ložiska PVL v různých stádiích vývoje.

V procesu morfogeneze se PVL zaměřuje na tři fáze: 1) nekrózu, 2) resorpci a 3) jizvy nebo cysty formující gliózu.[1] Cysty se vyskytují, když jsou velké a splývající ohniska PVL se smíšenou nekrózou (kollikvacia ve středu a koagulační okraj na okraji). Kolem ohnisek je obecně definovaná oblast dalších lézí mozkové bílé hmoty - smrt prooligodendrocytů, množení mikrogliocytů a astrocytů, otoky, krvácení, ztráta kapilár a další (tzv. „Difúzní složka PVL“). Difúzní léze bez nekrózy však nejsou PVL.

Prezentace

Často je nemožné identifikovat PVL na základě fyzických nebo behaviorálních charakteristik pacienta. Bílá hmota v periventrikulárních oblastech je silně zapojena do řízení motoru, takže jedinci s PVL často vykazují motorické problémy. Jelikož však zdraví novorozenci (zejména předčasně narozené děti) mohou provádět jen velmi málo konkrétních motorických úkolů, je velmi obtížné včasné deficity identifikovat.[4] Jak se jedinec vyvíjí, lze začít identifikovat oblasti a rozsah problémů způsobených PVL; tyto problémy se však obvykle vyskytují po stanovení počáteční diagnózy.

Rozsah znaků silně závisí na rozsahu poškození bílé hmoty: menší poškození vede pouze k drobným deficitům nebo zpožděním, zatímco významné poškození bílé hmoty může způsobit vážné problémy s motorickou koordinací nebo orgán funkce. Mezi nejčastější příznaky patří opožděný vývoj motoru, poruchy zraku, apnoe, nízké srdeční frekvence, a záchvaty.

Zpožděný vývoj motoru

Zpožděný motorický vývoj kojenců postižených PVL byl prokázán v několika studiích.[5] Jeden z prvních znaků vývojových zpoždění lze pozorovat u pohybů nohou postižených kojenců již ve věku jednoho měsíce. Osoby s poraněním bílé hmoty často vykazují „těsné spojení“ kloubů nohou (všechny se protahují nebo protahují) mnohem déle než ostatní kojenci (předčasně a donosení).[6] Navíc kojenci s PVL nemusí být schopni zaujmout stejné polohy pro spaní, hraní a krmení jako předčasně narozené nebo donosené děti stejného věku.[5] Tato vývojová zpoždění mohou pokračovat v dětství, dětství a dospělosti.

Deficity vize

Předčasně narozené děti často vykazují zrakové postižení a motorické deficity v oční kontrole bezprostředně po narození. Ke korekci těchto deficitů však dochází u „zdravých předčasně narozených dětí“ „předvídatelným způsobem“ a kojenci mají vizi srovnatelnou s novorozenci v termínu 36 až 40 týdnů po početí. Děti s PVL často vykazují snížené schopnosti udržovat stálý pohled na fixovaný objekt a vytvářet koordinované pohyby očí.[7] Navíc děti s PVL často vystavují nystagmus, strabismus, a refrakční chyba.

Záchvaty

Výskyt záchvatů je často hlášen u dětí s PVL. V izraelské studii u kojenců narozených v letech 1995 až 2002 se záchvaty vyskytly u 102 z 541 neboli 18,7% pacientů s PVL.[8] Záchvaty se obvykle vyskytují v závažnějších případech PVL, které postihují pacienty s větším množstvím lézí a ty, kteří se narodili v nižším gestačním věku a porodní váze.

Příčiny

Predispozicí

Ti, kteří jsou obecně považováni za nejvíce ohroženi PVL, jsou předčasní kojenci s velmi nízkou porodní hmotností. Odhaduje se, že přibližně 3–4% kojenců, kteří váží méně než 1 500 g (3,3 lb), má PVL a 4–10% dětí narozených před 33. týdnem těhotenství (kteří přežijí déle než tři dny po porodu) má porucha.[2] Gestační CMV infekce také produkuje PVL u novorozenců.[9]

Cesta poranění

Zdá se, že se na vývoji PVL podílejí dva hlavní faktory: (1) snížený průtok krve nebo kyslíku do periventrikulární oblasti (bílá hmota poblíž mozkových komor) a (2) poškození gliové buňky, buňky, které podporují neurony v celém nervovém systému.[8] Tyto faktory jsou obzvláště pravděpodobně ovlivňovány u předčasně narozených dětí, což vede k posloupnosti událostí, které vedou k vývoji bílé hmoty léze.

Počáteční hypoxie (snížený průtok kyslíku) nebo ischemie (snížený průtok krve) mohou nastat z mnoha důvodů. Fetální krevní cévy jsou tenkostěnné struktury a je pravděpodobné, že cévy dodávající živiny periventrikulární oblasti nemohou udržovat dostatečný průtok krve během epizod sníženého okysličování během vývoje.[2] Dodatečně, hypotenze vyplývající z zárodek plodu nebo císařský řez porody mohou vést ke sníženému průtoku krve a kyslíku do vyvíjejícího se mozku. Tyto hypoxicko-ischemické příhody mohou způsobit poškození hematoencefalická bariéra (BBB), systém endoteliální buňky a gliové buňky, které regulují tok živin do mozku. Poškozený BBB může přispět k ještě vyšší úrovni hypoxie. Alternativně může dojít k poškození BBB v důsledku infekce matky během vývoje plodu, infekcí plodu nebo infekce nově porodeného dítěte. Protože jejich kardiovaskulární a imunitní systém nejsou plně vyvinuté, jsou předčasně narozené děti obzvláště ohroženy těmito počátečními urážkami.

Poškození způsobené BBB hypoxicko-ischemickým poškozením nebo infekcí vyvolává sled odpovědí nazývaných zánětlivá reakce. Ihned po poranění vytváří nervový systém „prozánětlivé“ cytokiny, což jsou molekuly používané ke koordinaci reakce na urážku.[10] Tyto cytokiny jsou toxické pro vyvíjející se mozek a předpokládá se, že jejich aktivita ve snaze reagovat na konkrétní oblasti poškozené tkáně způsobí „poškození diváka“ v blízkých oblastech, které nebyly ovlivněny původní urážkou.[11] Předpokládá se, že další poškození způsobí volné radikály, sloučeniny produkované během ischemických epizod. Procesy ovlivňující neurony také způsobují poškození gliových buněk, takže blízké neurony mají malý nebo žádný podpůrný systém.

Předpokládá se, že k PVL mohou vést další faktory a vědci studují další potenciální cesty. Článek Millera a kol. Z roku 2007 poskytuje důkazy, že poranění bílé hmoty není podmínkou omezenou na předčasně narozené děti: novorozenci s vrozenými srdečními chorobami také dlouhodobě vykazují „nápadně vysoký výskyt poranění bílé hmoty“.[12] Ve studii popsané Millerem ze 41 donosených novorozenců s vrozenou srdeční vadou vykazovalo poškození bílé hmoty 13 kojenců (32%).

Diagnóza

Jak již bylo uvedeno, u novorozenců je často málo známek poškození bílé hmoty. Lékaři mohou občas provést počáteční pozorování extrémní ztuhlosti nebo špatné schopnosti kojit. Předběžná diagnóza PVL se často provádí pomocí zobrazovacích technologií. Ve většině nemocnic jsou předčasně narozené děti vyšetřovány pomocí ultrazvuk brzy po narození ke kontrole poškození mozku. Těžké poranění bílé hmoty lze pozorovat pomocí ultrazvuku hlavy; nízká citlivost této technologie však umožňuje vynechat poškození bílé hmoty. Magnetická rezonance (MRI) je mnohem efektivnější při identifikaci PVL, ale je neobvyklé, že předčasně narozené děti dostanou MRI, pokud neměly zvlášť obtížný průběh vývoje (včetně opakované nebo závažné infekce nebo známých hypoxických příhod během nebo bezprostředně po narození).[4] Žádné agentury ani regulační orgány nestanovily protokoly ani pokyny pro screening rizikových populací, takže každá nemocnice nebo lékař obecně rozhoduje o tom, kteří pacienti by měli být vyšetřeni citlivějším MRI místo základního ultrazvuku hlavy.

PVL je nadměrně diagnostikován neuroimagingovými studiemi a další léze mozku v bílé hmotě jsou podceňovány. Je důležité odlišit PVL od následujících hlavních lézí bílé hmoty v mozkových hemisférách: edematózní hemoragická leukoencefalopatie (OGL), telentsefalní glióza (TG), difúzní leukomalacie (DFL), subkortikální leukomalacie (SL), periventrikulární hemoragická infarkt, intracerebrální krvácení (ICH), multicystická encefalomalácia (ME), subendymální pseudocyst. Difúzní léze bílé hmoty mozkových hemisfér mozku, doprovázené změkčováním a šířením do centrální a subkortikální oblasti, jsou pravděpodobnější DFL, PHI a ME.[1]

Prevence

Předcházení nebo oddálení předčasného porodu je považováno za nejdůležitější krok ke snížení rizika PVL. Mezi běžné metody prevence předčasného porodu patří techniky péče o sebe (rozhodnutí o stravě a životním stylu), odpočinek v posteli a předepsané léky proti kontrakci. Vyhýbání se předčasnému porodu umožňuje plodu dále se rozvíjet a posilovat systémy ovlivněné během vývoje PVL.

Důraz na prenatální zdraví a pravidelné lékařské prohlídky matky mohou také významně snížit riziko PVL. Rychlá diagnostika a léčba infekce matky během těhotenství snižuje pravděpodobnost velkých zánětlivých reakcí. Léčba infekce navíc steroidy (zejména v 24–34 týdnech těhotenství) byly indikovány ke snížení rizika PVL.[13]

Bylo také navrženo vyhnout se mateřství kokain užívání a jakékoli změny průtoku krve matkou a plodem mohou snížit riziko PVL.[2] Epizody hypotenze nebo sníženého průtoku krve u kojence mohou způsobit poškození bílé hmoty.

Léčba

Současná léčba

V současné době neexistují žádné léčby předepsané pro PVL. Všechny podávané léčby reagují na sekundární patologie, které se vyvinou v důsledku PVL. Protože poranění bílé hmoty v periventrikulární oblasti může mít za následek různé deficity, musí neurologové pečlivě sledovat kojence s diagnózou PVL, aby mohli určit závažnost a rozsah jejich stavů.

Pacienti jsou obvykle léčeni individualizovanou léčbou. Pro lékaře je zásadní sledovat a udržovat funkci orgánů: u neléčených pacientů může potenciálně dojít k selhání vnitřních orgánů. Navíc došlo k nárůstu motorických deficitů svalový tonus jsou často léčeni individualizovanou fyzikální a pracovní terapií.[5]

Problémy s léčbou

Fetální a novorozenecký mozek se rychle mění a vyvíjí se jeho struktura. Vzhledem k tomu, že se nervové struktury stále vyvíjejí a spojení se stále tvoří při narození, mnoho léků, které jsou úspěšné při léčbě a ochraně v dospělém centrálním nervovém systému (CNS), je u kojenců neúčinných. Navíc se ukázalo, že některé léčby pro dospělé jsou toxické pro vývoj mozku.[4]

Budoucí léčba

Ačkoli pro použití u lidských pacientů s PVL nebyla schválena žádná léčba, dochází k významnému množství výzkumu ve vývoji léčby pro ochranu nervového systému. Vědci začali zkoumat potenciál syntetiky neuroprotekce aby se minimalizovalo množství lézí u pacientů vystavených ischemickým stavům.[14]

Prognóza

The prognóza pacientů s PVL závisí na závažnosti a rozsahu poškození bílé hmoty. Některé děti vykazují relativně malé deficity, zatímco jiné mají významné deficity a postižení.

Drobné poškození tkáně

Menší poškození bílé hmoty se obvykle projevuje mírnými vývojovými zpožděními a deficity v držení těla, systémech vidění a motorických dovednostech.[5][7] Mnoho pacientů vykazuje spastická diplegie,[2] stav charakterizovaný zvýšeným svalovým tónem a spasticita v dolní části těla. Chůze pacientů s PVL se spastickou diplegií vykazuje neobvyklý vzor ohýbání během chůze.[15]

Postup

Pacienti s těžkým poškozením bílé hmoty obvykle vykazují rozsáhlejší známky poškození mozku. Kojenci s těžkým PVL trpí extrémně vysokou úrovní svalového tonusu a častými záchvaty. Děti i dospělí mohou být čtyřnásobný, vykazující ztrátu funkce nebo ochrnutí všech čtyř končetin.

Dětská mozková obrna

Mnoho dětí s PVL se nakonec vyvine dětská mozková obrna. Procento jedinců s PVL, u kterých se rozvine mozková obrna, se obecně uvádí se značnou variabilitou mezi studiemi a odhady se pohybují od 20% do více než 60%.[2][5] Jedním z důvodů této nesrovnalosti je velká variabilita závažnosti mozkové obrny. Tento rozsah odpovídá závažnosti PVL, která může být také velmi variabilní.[16] Větší poškození bílé hmoty vede k závažnější mozkové obrně; různé podtypy jsou identifikovány a diagnostikovány neurologem.

Navzdory různým stupňům PVL a mozkové obrny, postižené děti obvykle začínají vykazovat známky mozkové obrny předvídatelným způsobem. Typicky jsou některé abnormální neurologické příznaky (například ty, které byly zmíněny výše) viditelné ve třetím trimestru těhotenství (28 až 40 týdnů po početí) a definitivní příznaky mozkové obrny jsou viditelné ve věku šesti až devíti měsíců.[17]

Epilepsie

Dalším běžným, ale závažným výsledkem pacientů s PVL je vývoj epilepsie. Souvislost mezi nimi není zcela jasná; zdá se však, že jsou zapojeny jak genetické, tak rané faktory prostředí.[18] Jedna studie odhaduje, že 47% dětí s PVL má také epilepsii, přičemž 78% pacientů s formou epilepsie není snadno léčitelné léky.[19] Mnoho z těchto postižených pacientů před stanovením diagnózy epilepsie vykazuje určité záchvaty, spastické diplegie nebo závažnější formy mozkové obrny.

Frekvence

Bohužel existuje jen velmi málo populačních studií o frekvenci PVL. Jak již bylo popsáno výše, nejvyšší frekvence PVL je pozorována u předčasně narozených dětí s velmi nízkou porodní hmotností. Tyto děti jsou obvykle vidět v NICU v nemocnici, přičemž přibližně 4-20% pacientů na NICU bylo postiženo PVL.[20] Na velkém pitevním materiálu bez výběru nejčastěji detekovaného PVL u dětí mužského pohlaví s porodní hmotností bylo 1 500–2500 g., Umírajících po 6–8 dnech života. Difuzní poškození mozku se změkčováním (diffus leucomalacia, DFL) se vyskytuje častěji u dětí s hmotností nižší než 1 500 g. PVL však není DFL.[1]

Výzkum

Výzkum na zvířatech

Zvířecí modely se často používají k vývoji vylepšené léčby a úplnějšího porozumění PVL. Byl vyvinut model potkanů, který má léze bílé hmoty a má záchvaty, stejně jako další hlodavci používané při studiu PVL. Tyto zvířecí modely lze použít ke zkoumání potenciální účinnosti nových léků v prevenci a léčbě PVL.[14]

Klinický výzkum

Současný klinický výzkum sahá od studií zaměřených na pochopení progrese a patologie PVL až po vývoj protokolů pro prevenci vývoje PVL. Mnoho studií zkoumá trendy ve výsledcích u jedinců s PVL: nedávná studie Hamricka et al. Se zabývala rolí cystické periventrikulární leukomalacie (zvláště závažné formy PVL, zahrnující rozvoj cysty ) ve vývoji dítěte.[21]

Další probíhající klinické studie jsou zaměřeny na prevenci a léčbu PVL: klinická hodnocení testující neuroprotektiva, prevence předčasných porodů a zkoumání potenciálních léků k útlumu poškození bílé hmoty jsou v současné době podporována NIH financování.[Citace je zapotřebí ]

Reference

  1. ^ A b C d Vlasyuk V.V. Periventrikulární leukomalacie u dětí. SPb, "Геликон Плюс", 2009-218 s. ISBN  978-5-93682-540-8.
  2. ^ A b C d E F Rezaie, P; Dean, A (září 2002). „Periventrikulární leukomalacie, záněty a léze bílé hmoty ve vyvíjejícím se nervovém systému“. Neuropatologie. 22 (3): 106–32. doi:10.1046 / j.1440-1789.2002.00438.x. ISSN  0919-6544. PMID  12416551. S2CID  34533061.
  3. ^ Vlasjuk VV, Tumanov VP Patologie periventrikulární leukomalacie. Novosibirsk, Nauka, 1985.- 96 s.
  4. ^ A b C Hamrick S, MD. Osobní rozhovor. 18. listopadu 2008.
  5. ^ A b C d E Fetters, L; Huang, Hh (listopad 2007). „Motorický vývoj a pozice spánku, hry a krmení u kojenců s velmi nízkou porodní hmotností s onemocněním bílé hmoty a bez něj“. Vývojová medicína a dětská neurologie. 49 (11): 807–13. doi:10.1111 / j.1469-8749.2007.00807.x. ISSN  0012-1622. PMID  17979857. S2CID  24104177.
  6. ^ Fetters, L; Chen, Yp; Jonsdottir, J; Tronick, Ez (duben 2004). „Koordinace kopání zachycuje rozdíly mezi donosenými a nedonošenými dětmi s poruchou bílé hmoty“. Věda o lidském hnutí. 22 (6): 729–48. doi:10.1016 / j.humov.2004.02.001. ISSN  0167-9457. PMID  15063051.
  7. ^ A b Sklo, Hc; Fujimoto, S; Ceppi-cozzio, C; Bartha, Ai; Vigneron, Db; Barkovich, Aj; Glidden, Dv; Ferriero, Dm; Miller, Sp (leden 2008). „Poranění bílé hmoty je spojeno se zhoršeným pohledem u předčasně narozených dětí“. Dětská neurologie. 38 (1): 10–5. doi:10.1016 / j.pediatrneurol.2007.08.019. ISSN  0887-8994. PMC  2203614. PMID  18054686.
  8. ^ A b Kohelet, D; Shochat, R; Lusky, A; Reichman, B; Izrael, Novorozenci (listopad 2006). „Rizikové faktory pro záchvaty u kojenců s velmi nízkou porodní hmotností a periventrikulární leukomalací“. Journal of Child Neurology. 21 (11): 965–70. doi:10.1177/08830738060210111301. ISSN  0883-0738. PMID  17092463. S2CID  38025581.
  9. ^ Klatt, Kumar. Robbin's Review of Pathology. 2. vyd. 116, 121
  10. ^ Tsukimori, K; Komatsu, H; Yoshimura, T; Hikino, S; Hara, T; Wake, N; Nakano, H (srpen 2007). „Zvýšené zánětlivé markery jsou spojeny s časnou periventrikulární leukomalací“. Vývojová medicína a dětská neurologie. 49 (8): 587–90. doi:10.1111 / j.1469-8749.2007.00587.x. ISSN  0012-1622. PMID  17635203. S2CID  43764163.
  11. ^ Aldskogius, H (červenec 2000). „Microglia - nové cílové buňky pro neurologickou terapii“ (Volný plný text). Lakartidningen. 97 (30–31): 3358–62. ISSN  0023-7205. PMID  11016196.
  12. ^ Miller, SP; McQuillen, PS; Hamrick, S; Xu, D; Glidden, DV; Charlton, N; Karl, T; Azakie, A; Ferriero, DM; Barkovich, AJ; Vigneron, DB (8. listopadu 2007). "Abnormální vývoj mozku u novorozenců s vrozenou srdeční vadou". The New England Journal of Medicine. 357 (19): 1928–38. doi:10.1056 / NEJMoa067393. ISSN  0028-4793. PMID  17989385.
  13. ^ Canterino, Jc; Verma, U; Visintainer, Pf; Elimian, A; Klein, Sa; Tejani, N (leden 2001). "Předporodní steroidy a novorozenecká periventrikulární leukomalacie". porodnictví a gynekologie. 97 (1): 135–9. doi:10.1016 / S0029-7844 (00) 01124-8. ISSN  0029-7844. PMID  11152922. S2CID  10977141.
  14. ^ A b Gressens, P; Besse, L; Robberecht, P; Gozes, I; Fridkin, M; Evrard, P (1. března 1999). "Neuroprotekce vyvíjejícího se mozku systémovým podáváním vazoaktivních derivátů intestinálního peptidu" (Volný plný text). The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 288 (3): 1207–13. ISSN  0022-3565. PMID  10027860.
  15. ^ Yokochi, K (březen 2001). „Chůze u dětí se spastickou diplegií a periventrikulární leukomalací“. Mozek a vývoj. 23 (1): 34–7. doi:10.1016 / S0387-7604 (00) 00200-X. ISSN  0387-7604. PMID  11226727. S2CID  31512514.
  16. ^ Van, Haastert; De, Vries; Eijsermans, Mj; Jongmans, Mj; Helders, Pj; Gorter, Jw (září 2008). „Hrubé motorické funkční schopnosti u předčasně narozených dětí s dětskou mozkovou obrnou v důsledku periventrikulární leukomalacie“. Vývojová medicína a dětská neurologie. 50 (9): 684–9. doi:10.1111 / j.1469-8749.2008.03061.x. ISSN  0012-1622. PMID  18754918. S2CID  22629572.
  17. ^ Dubowitz, Lm; Bydder, Gm; Mushin, J (duben 1985). "Vývojová sekvence periventrikulární leukomalacie. Korelace ultrazvukových, klinických a nukleárních magnetických rezonančních funkcí" (Volný plný text). Archiv nemocí v dětství. 60 (4): 349–55. doi:10.1136 / příd. 60.4.349. ISSN  0003-9888. PMC  1777237. PMID  3890765.
  18. ^ Gururaj, Ak; Sztriha, L; Bener, A; Dawodu, A; Eapen, V (březen 2003). „Epilepsie u dětí s dětskou mozkovou obrnou“. Záchvat: The Journal of the British Epilepsy Association. 12 (2): 110–4. doi:10.1016 / S1059131102002558. ISSN  1059-1311. PMID  12566235. S2CID  14691323.
  19. ^ Gurses, C; Gross, DW; Andermann, F; Bastos, A; Dubeau, F; Calay, M; Eraksoy, M; Bezci, S; Andermann, E; Melanson, D (15. ledna 1999). "Periventrikulární leukomalacie a epilepsie: výskyt a výskyt záchvatů". Neurologie. 52 (2): 341–5. doi:10.1212 / WNL.52.2.341. ISSN  0028-3878. PMID  9932954. S2CID  41006231.
  20. ^ Zupan, V; Gonzalez, P; Lacaze-masmonteil, T; Boithias, C; D'allest, Am; Dehan, M; Gabilan, Jc (prosinec 1996). „Periventrikulární leukomalacie: znovu navštíveny rizikové faktory“. Vývojová medicína a dětská neurologie. 38 (12): 1061–7. doi:10.1111 / j.1469-8749.1996.tb15068.x. ISSN  0012-1622. PMID  8973291. S2CID  40017540.
  21. ^ Hamrick, Se; Miller, Sp; Leonard, C; Glidden, Dv; Goldstein, R; Ramaswamy, V; Piecuch, R; Ferriero, Dm (listopad 2004). „Trendy v těžkém poškození mozku a výsledcích neurodevelopmentu u předčasně narozených dětí: role cystické periventrikulární leukomalacie“. The Journal of Pediatrics. 145 (5): 593–9. doi:10.1016 / j.jpeds.2004.05.042. ISSN  0022-3476. PMID  15520756.
  22. ^ Klinické studie, 2008. Web National Institutes of Health. http://www.clinicaltrials.gov. Zpřístupněno 27. listopadu 2008

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje