Kyselina levomefolová - Levomefolic acid

Kyselina levomefolová
5-Methyltetrahydrofolate.png
Jména
Název IUPAC
(2S) -2- [[4 - [(2-amino-5-methyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl) methylamino] benzoyl] amino] pentandiová kyselina
Ostatní jména
(L-5-Me-THFA, L-5-Me-H4FA),
anion: L-5-methyltetrahydrofolát (L-5-Me-THF, L-5-Me-H4F), L-metylfolát
Metafolin
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChemSpider
KEGG
Pletivo5-methyltetrahydrofolát
UNII
Vlastnosti
C20H25N7Ó6
Molární hmotnost459.463 g · mol−1
Farmakologie
B03BB51 (SZO)
orální, transdermální, subkutánní
Právní status
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
Reference Infoboxu

Kyselina levomefolová (HOSPODA ) (také známý jako L-5-MTHF, L-metylfolát a L-5-methyltetrahydrofolát a (6S) -5-methyltetrahydrofolát, a (6S) -5-MTHF) je primární biologicky aktivní forma folát používané na buněčné úrovni pro DNA reprodukce, cystein cyklu a regulace homocystein. Je to také forma nalezená v oběhu a transportovaná přes membrány do tkání a přes hematoencefalická bariéra. V buňce se L-methylfolát používá v methylace homocysteinu methionin a tetrahydrofolát (THF). THF je okamžitým akceptorem jedné uhlíkové jednotky pro syntézu thymidin -DNA, puriny (RNA a DNA) a methionin. Nemetylovaná forma, kyselina listová (vitamin B9), je syntetická forma folátu a musí podstoupit enzymatickou redukci o dihydrofolát reduktáza (DHFR) stát biologicky aktivní.[1]

Syntetizuje se v absorpčních buňkách tenkého střeva z polyglutamylovaného dietního folátu. Je to methylovaný derivát tetrahydrofolátu.

Kyselinu levomefolovou generuje methylenetetrahydrofolát reduktáza (MTHFR) z 5,10-methylenetetrahydrofolát (MTHF) a používá se k recyklaci homocysteinu zpět na methionin pomocí methionin syntáza (SLEČNA).[2]

L-methylfolát je rozpustný ve vodě a primárně se vylučuje ledvinami. Ve studii s 21 subjekty s ischemickou chorobou srdeční bylo dosaženo maximálních plazmatických hladin za jednu až tři hodiny po perorálním nebo parenterální správa. Bylo zjištěno, že maximální koncentrace jsou více než sedmkrát vyšší než u kyseliny listové (129 ng / ml vs. 14,1 ng / ml).[3]

Metabolismus

Metabolismus MTHFR: folátový cyklus, methioninový cyklus, transsírování a hyperhomocysteinémie. 5-MTHF: 5-methyltetrahydrofolát; 5,10-methyltetrahydrofolát; BAX: Bcl-2 asociovaný X protein; BHMT: betain-homocystein S-methyltransferáza; CBS: cystathionin beta syntáza; CGL: cystathionin gama-lyáza; DHF: dihydrofolát (vitamin B9); DMG: dimethylglycin; dTMP: thymidinmonofosfát; skládka: deoxyuridinmonofosfát; FAD+ flavin adenin dikleotid; FTHF: 10-formyltetrahydrofolát; SLEČNA: methionin syntáza; MTHFR: methylenetetrahydrofolátreduktáza; SAH: S-adenosyl-L-homocystein; STEJNÝ: S-adenosyl-L-methionin; THF: tetrahydrofolát.

Lékařské použití

Velká depresivní porucha

Předběžný výzkum naznačuje, že kyselina levomefolová (L-methylfolát) užívaná s a první řada antidepresivum[4] může poskytnout doplněk antidepresivní účinek u jedinců, kteří nereagují nebo mají pouze částečnou terapeutickou odpověď SSRI nebo SNRI léky,[5][6][7][8][9][10] a může být nákladově efektivnějším pomocným prostředkem než antipsychotika druhé generace.[11]

Kardiovaskulární onemocnění a rakovina

Kyselina levomefolová (a kyselina listová) byla navržena pro léčbu kardiovaskulárních onemocnění[12][13] a pokročilé rakoviny jako prsa a kolorektální rakoviny.[14] Obchází několik metabolických kroků v těle a lépe se váže thymidylát syntáza s FdUMP, metabolit léčiva fluorouracil.

Patentové záležitosti

V březnu 2012 Merck & Cie z Švýcarsko, Pamlab LLC (výrobce Metanx a Cerefolin, NeevoDHA a Deplin) a South Alabama Medical Science Foundation (SAMSF) (žalobci) podali stížnost na Okresní soud Spojených států pro východní obvod Texasu proti čtyřem obžalovaným: Macoven Pharmaceuticals (vlastněná společností Pernix Therapeutics), Gnosis SpA z Itálie, Gnosis USA a Gnosis Bioresearch Švýcarsko. Navrhovatelé tvrdili, že žalovaní porušili několik patentů žalobců.[15] Produkty Macoven pojmenované v obleku jsou: „Vitaciric-B“, „ALZ-NAC“, „PNV DHA“ a l-methylfolát vápenatý (levomefolát vápenatý).[16]

V září 2012 podali tito tři žalobci stížnost požadující, aby Komise pro mezinárodní obchod začít 19 U.S.C.  § 1337 vyšetřování stejných čtyř obžalovaných. Ve stížnosti se uvádí, že společnost Gnosis „Extrafolic-S“ a výrobky z ní vyrobené porušují tři jejich patenty: USA 5997915 , USA 6673381 , a USA 7172778 .[17]

Formulace

Levomefolát vápenatý, vápník sůl kyseliny levomefolové se prodává pod značkou Metafolin a začleněny do Deplin.[18] Levomefolát hořečnatý je hořečnatá sůl kyseliny levomefolové, prodávaná pod značkou Enlyte nebo Enlyte D.[19]

Viz také

Reference

  1. ^ Pietrzik K, Bailey L, Shane B (srpen 2010). „Kyselina listová a L-5-methyltetrahydrofolát: srovnání klinické farmakokinetiky a farmakodynamiky“. Klinická farmakokinetika. 49 (8): 535–48. doi:10.2165/11532990-000000000-00000. PMID  20608755. S2CID  12876272.
  2. ^ "5-methyltetrahydrofolát - shrnutí sloučeniny", PubChem, NCBI, vyvoláno 25. září 2012
  3. ^ http://intetlab.com/site/products/Cerefolin-NAC_package-insert_%204-26-10.pdf
  4. ^ Sussman, Norman (1. března 2009). „Výběr antidepresiva první linie: nová analýza“. Primární psychiatrie. 16: 19–22.
  5. ^ Ginsberg LD, Oubre AY, Daoud YA (leden 2011). „L-methylfolát plus SSRI nebo SNRI od zahájení léčby ve srovnání s monoterapií SSRI nebo SNRI u depresivní epizody“. Inovace v klinické neurovědě. 8 (1): 19–28. PMC  3036555. PMID  21311704.
  6. ^ Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Etemad B, Rickels K, Clain A, et al. (Prosinec 2012). „L-methylfolát jako adjuvantní léčba závažné deprese rezistentní na SSRI: výsledky dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, paralelně sekvenčních studií“. American Journal of Psychiatry. 169 (12): 1267–74. doi:10.1176 / appi.ajp.2012.11071114. PMID  23212058.
  7. ^ Shelton RC, Sloan Manning J, Barrentine LW, Tipa EV (2013). „Posouzení účinků l-methylfolátu na zvládání deprese: výsledky studie o zkušenostech pacientů z reálného světa“. Společník primární péče pro poruchy CNS. 15 (4). doi:10,4088 / PCC.13m01520. PMC  3869616. PMID  24392264.
  8. ^ Papakostas GI, Shelton RC, Zajecka JM, Bottiglieri T, Roffman J, Cassiello C a kol. (Srpen 2014). „Účinek adjuvantního L-methylfolátu v dávce 15 mg mezi neadekvátní respondéry na SSRI u pacientů s depresí, kteří byli stratifikováni podle úrovní biomarkerů a genotypu: výsledky randomizované klinické studie“. The Journal of Clinical Psychiatry. 75 (8): 855–63. doi:10,4088 / jcp.13m08947. PMID  24813065.
  9. ^ Shelton RC, Pencina MJ, Barrentine LW, Ruiz JA, Fava M, Zajecka JM, Papakostas GI (prosinec 2015). „Sdružení hladin obezity a zánětlivých markerů na výsledku léčby: výsledky dvojitě zaslepené, randomizované studie adjuvantního L-methylfolátu vápenatého u pacientů s MDD, kteří nedostatečně reagují na SSRI.“ The Journal of Clinical Psychiatry. 76 (12): 1635–41. doi:10,4088 / jcp.14m09587. PMID  26613389.
  10. ^ Zajecka JM, Fava M, Shelton RC, Barrentine LW, Young P, Papakostas GI (květen 2016). „Dlouhodobá účinnost, bezpečnost a snášenlivost vápníku L-methylfolátu v dávce 15 mg jako doplňkové léčby selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu: 12měsíční otevřená studie po placebem kontrolované akutní studii“. The Journal of Clinical Psychiatry. 77 (5): 654–60. doi:10,4088 / jcp.15m10181. PMID  27035404.
  11. ^ Wade RL, Kindermann SL, Hou Q, Thase ME (leden 2014). „Srovnávací hodnocení opatření adherence a využití zdrojů u pacientů s depresí léčených SSRI / SNRI s použitím antipsychotik druhé generace nebo L-methylfolátu jako doplňkové léčby“. Journal of Managed Care Pharmacy. 20 (1): 76–85. doi:10.18553 / jmcp.2014.20.1.76. PMID  24372461.
  12. ^ Willems FF, Boers GH, Blom HJ, Aengevaeren WR, Verheugt FW (březen 2004). „Farmakokinetická studie využití 5-methyltetrahydrofolátu a kyseliny listové u pacientů s onemocněním věnčitých tepen“. British Journal of Pharmacology. Nature Publishing Group. 141 (5): 825–30. doi:10.1038 / sj.bjp.0705446. PMC  1574248. PMID  14769778.
  13. ^ Fohr IP, Prinz-Langenohl R, Brönstrup A, Bohlmann AM, Nau H, Berthold HK, Pietrzik K (únor 2002). „Genotyp 5,10-methylenetetrahydrofolát reduktázy určuje účinek suplementace 5-methyltetrahydrofolátem nebo kyselinou listovou u zdravých mladých žen na účinek snižování homocysteinu v plazmě.“. American Journal of Clinical Nutrition. Americká společnost pro klinickou výživu. 75 (2): 275–82. doi:10.1093 / ajcn / 75.2.275. PMID  11815318.
  14. ^ Ströhle A, Wolters M, Hahn A (červen 2005). „Prevence kyseliny listové a kolorektálního karcinomu: molekulární mechanismy a epidemiologické důkazy (recenze)“. International Journal of Oncology. 26 (6): 1449–64. doi:10,3892 / ijo.26.6.1449. PMID  15870856.
  15. ^ Šest jmenovaných patentů bylo USA 5997915 , USA 6011040 , USA 6254904 , USA 6673381 , USA 7674490  a USA 7172778 .
  16. ^ „Dceřiná společnost společnosti Pernix Therapeutics Macoven Pharmaceuticals, LLC pojmenovaná společností Merck, Pamlab, L.L.C. a další pro společnost údajných společností Suit“. Bloomberg. 6. března 2012. Citováno 1. října 2012.
  17. ^ Schweibenz EW (10. září 2012). „Společnost SAMSF, Merck a Pamlab podala novou stížnost 337 týkající se určitých redukovaných folátových nutraceutických produktů a použitých surovin L-methylfolátu“. Oblon, Spivak, McClelland, Maier & Neustadt, L.L.P.. Archivovány od originál dne 1. října 2012.
  18. ^ Lakely S. „RPH“. L-methylfolát. Citováno 12. ledna 2012.
  19. ^ „Enlyte“. l-methyl-folát. Citováno 14. září 2017.

externí odkazy