Celková syntéza takahashi taxolu - Takahashi Taxol total synthesis - Wikipedia

Celková syntéza takahashi taxolu

The Celková syntéza takahashi taxolu publikováno Takashi Takahashi v roce 2006 je jednou z několika úspěšných metod v roce 2006 celková syntéza taxolu.^[1] Metoda začíná od geraniol a liší se od ostatních 6 publikovaných metod tím, že se jedná o formální syntéza (konečný produkt je baccatin III kterému chybí amidový ocas nacházející se v samotném taxolu) a že je racemický (produkt baccatin III je opticky neaktivní). Klíčovým rysem publikovaného postupu je, že několik syntetických kroků (konstrukce prstenců A, B a C) bylo provedeno v automatizovaném syntetizátoru v měřítku do 300 gramů a že byly také automatizovány kroky čištění.

Kruhová syntéza

Kruh A byl syntetizován počínaje od geraniol 1 a zapojeni acylace (anhydrid kyseliny octové, DMAP, Et₃N ) až 2, epoxidace (N-bromsukcinimid, tBuOH /H₂Ó pak triethylamin ) až 3, radikální cyklizace (chlorid titanocenový, mangan, triethylboran, 2,6-lutidin ) až 4, ochrana proti alkoholu (ethylvinylether, kyselina kafrsulfonová ) až 5deprotekce alkoholu (NaOH, MeOH / THF / H₂O) k alkoholu 6, Parikh-Doeringova oxidace na aldehyd 7, izomerizace (DBU ) enone 8, organická redukce (borohydrid sodný ) na alkohol 9, ochrana proti alkoholu (TBSCI, Et₃N) až TBS ether 10, hydrazon formace (H₂NNHT ) až 11 a nakonec tvorba vinylbromidu (tBuLi, 1,2-dibromethan ) v 12.

Schéma 1. Syntéza kruhu

Syntéza kruhu C.

Syntéza kruhu C také vyžadovala hydroxygeranyl-acetát 2. Následné kroky byly Allylová oxidace (Seo₂, tBuO₂H, kyselina salicylová ) na aldehyd 13, pak karbonylová redukce (NaBH₄ ) na alkohol 14, pak epoxidace (VO (acac)₂, tBuO₂H ) až 15, pak ochrana alkoholu (MPM trichloracetimidát ) až MPM ether 16, pak radikální cyklizace (chlorid titanocenový, mangan, triethylboran, TMSCI, K.₂CO₃ ) na alkohol 17, ochrana proti alkoholu (BOMCl, DIPEA ) až BOM ether 18, hydrolýza acetátu (NaOH ) a Oxidace Ley na aldehyd 19.

Schéma 2. Syntéza C kruhu

Syntéza kruhu B.

Prsten A (12) a kruh C (19) reagovali společně na alkohol 20 v Shapiro reakce (tBuLi, CeCl₃ ) podobným způsobem jako v Celková syntéza taxolu Nicolaou. Následné kroky byly epoxidace (VO (acac)₂, tBuO₂H ) až 21, snížení (LiAlH₄ ) k ochraně diolů a alkoholu (vodné KOH, BnBr, Bu₄NHSO₄ ) až benzylether 22, ochrana proti alkoholu (Mě₂SiHCl, imidazol ) a oxidace (DDQ ) až DMS ether 23, tosylace (TsCl, DMAP ) až 24, deprotekce na diol (TBAF ) a opětovná ochrana (TMSOTf, 2,6-lutidin, DIPEA ) tak jako TMS ether 25, Oxidace Ley na aldehyd 26, kyanohydrin formace (TMSCN, 18-koruny-6, KCN ) a ochrana proti alkoholu (ethylvinylether, kyselina kafrsulfonová ) až EE ether 27.

Schéma 3. Syntéza B kruhu

Syntéza kruhu D

Cyklizace 27 proběhlo alkylací (LiN (TMS)₂, dioxan, mikrovlnné záření ) na tříkolku 28. Následnými kroky byl kyanohydrin hydrolýza (kyselina kafrsulfonová ), Deprotekce TMS (KOH ) a allylová oxidace (Seo₂, tBuO₂H, kyselina salicylová ) na keton 29, pak Upjohnova dihydroxylace na triol 30, pak acylace (AcCl, DMAP ) a mezitylace (MsCl, DMAP) až 31, poté odstranění benzylové skupiny a benzyloxylové skupiny (hydrogenace / Palladium na uhlíku ) následovaná ochranou uhličitanem (trifosgen, pyridin ) až 32, pak sekundární ochrana proti alkoholu (TESCl, pyridin ) a primární deprotekce alkoholu (Uhličitan draselný ) na diol 33, pak oxetan formace (DIPEA, HMPA ) až 34, pak acylace (Ac₂Ó, DMAP), poté benzoylace (fenyllithium ) až 35, potom oxidace (tBuOK, (PhSeO)₂Ó, THF ) do acyloin 36, potom izomerizace (tBuOK ) a acylace (Ac₂Ó, DMAP, pyr ) až 37, potom oxidace v allylové poloze (PCC, celit, NaOAc, benzen ), oxidace ketonové skupiny (NaBH₄ ) a odstranění chránící skupiny TES (HF ·pyr ) na baccatin III (38).

Schéma 4. Syntéza D kruhu

Reference