Selektivní inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu - Selective norepinephrine reuptake inhibitor

Selektivní inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu (sNRI) jsou třídou drog, které byly prodávány jako antidepresiva a používají se pro různé duševní poruchy, hlavně Deprese a porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). The transportér norepinefrinu (NET) slouží jako základní mechanismus pro deaktivaci noradrenergní signalizace z důvodu ukončení NET při zpětném vychytávání norepinefrin (NE). Selektivita a mechanismus účinku pro NRI léky zůstávají většinou nevyřešeny a k dnešnímu dni je k dispozici pouze omezený počet NRI-selektivních inhibitorů. První komerčně dostupnou selektivní NRI byla droga reboxetin (Edronax), vyvinutý jako a terapie první linie pro velká depresivní porucha. Atomoxetin (Strattera) je další silný a selektivní NRI, který je také účinný a dobře snášen při léčbě ADHD u dospělých; může to být také nová možnost léčby dospělých s ADHD, zejména u pacientů s rizikem zneužívání návykových látek.

Lékařské použití

  • Atomoxetin se prodává pod značkou Strattera a pro lékařské použití ve Spojených státech byl poprvé schválen v roce 2002.[1] Jeho indikace je pro léčbu porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD) u dětí starších 6 let, dospívajících a dospělých.[2] Atomoxetin selektivně inhibuje norepinefrin zpětné vychytávání blokováním presynaptika transportér norepinefrinu (NET) v mozku. Výzkum naznačuje, že také inhibuje zpětné vychytávání serotonin vazbou na selektivní transportér serotoninu. Není však známo, zda jsou terapeutické účinky atomoxetinu způsobeny jeho blokováním NET nebo obou transportérů norepinefrinu a serotoninu.[1]
  • Reboxetin je účinná látka prodávaná pod značkou Edronax.[3] Reboxetin je selektivní inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu a působí vazbou na NET a blokuje zpětné vychytávání norepinefrinu v extracelulární tekutiny. Jeho indikace je pro akutní léčbu deprese nebo závažná depresivní porucha. Reboxetin byl poprvé schválen pro uvedení na trh v Evropě v roce 1997, avšak ve Spojených státech byla jeho žádost o schválení zamítnuta.[4]
LékyJméno značkyLékařské použitíPředstavenýChemická struktura
AtomoxetinStratteraPorucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)2002Atomoxetine structure
ReboxetinEdronaxZávažná depresivní porucha1997Reboxetin

Nepříznivé účinky

Vedlejší efekty

Selektivní NRI jsou obecně dobře snášeny, ale jsou nejběžnější vedlejší efekty hlášeny jsou bolest hlavy, suchá ústa, bolest břicha, ztráta chuti k jídlu, nevolnost, zvracení a ospalost Nárůst v Tepová frekvence a krevní tlak byly hlášeny, ale obvykle nejsou klinicky významné. Sexuální nepříznivé účinky jsou většinou spojeny s obtížemi mužského vzrušení a sníženy libido u mužů i žen, ale jsou podstatně méně časté než u serotonergních léků. Další vedlejší účinky jsou zadržování moči, zácpa, pocení a nespavost. Za závažné nežádoucí účinky lze považovat myšlenky sebevražda, agresivita a halucinace.[5][6][7]

Interakce

Pokud lidé užívají léky sNRI, neměli by je užívat Inhibitory MAO ve stejnou dobu. To může zvýšit plazmatickou koncentraci NRI v těle.

Dejte si pozor na braní atomoxetin v kombinaci s:[8]

  1. Inhibitory CYP2D6 (např., fluoxetin, paroxetin a chinidin ) může zvýšit expozici atomoxetinu a může také zvýšit plazmatickou koncentraci atomoxetinu v ustáleném stavu.
  2. Antihypertenzní léky, protože to může případně zvýšit krevní tlak
  3. β2-agonista např. albuterol protože to může zvýšit účinnost albuterolu na kardiovaskulární systém.
  4. Léky které ovlivňují norepinefrin (např. venlafaxin, imipramin, mirtazapin ) by měl být používán opatrně, pokud je podáván s atomoxetinem, protože je to možné synergie nebo synergické účinky na farmakodynamické účinky.

Dejte si pozor na braní reboxetin v kombinaci s:[9]

  1. Antimykotika, např. ketokonazol.
  2. Antibiotika, např. erythromycin, rifampicin.
  3. Ergot deriváty používané k léčbě migréna nebo Parkinsonova choroba může způsobit zvýšení krevního tlaku.
  4. Žádný draslík - vyčerpání diuretika (léky na vylučování vody), např. thiazidy.
  5. Karbamazepin a fenobarbital léky používané k léčbě záchvatů nebo záchvaty.
  6. Bylinné léky který obsahuje Třezalka tečkovaná.

Kontraindikace

Trochu kontraindikace je třeba vzít v úvahu atomoxetin. První je přecitlivělost ale pacienti, o nichž je známo, že jsou přecitlivělí na atomoxetin nebo jiné složky přípravku, by se ho měli vyhnout.Inhibitor MAO (IMAO) je třeba vzít v úvahu také pro kontraindikace. Atomoxetin by neměl být užíván do 2 týdnů po vysazení IMAO nebo se zcela vyvarovat užívání IMAO. Totéž platí pro léčba s IMAO, že by nemělo být zahájeno do 2 týdnů po vysazení atomoxetinu. Reakce mohou nastat, když atomoxetin a léky které ovlivňují mozek monoamin koncentrace jsou podávány souběžně nebo v těsné blízkosti, závažné a někdy smrtelné reakce. Příklady reakcí jsou hypertermie, nepružnost, myoklonus a změněný duševní stav, který zahrnuje extrémní neklid, případně postupující do delirium a kóma Zvýšené riziko mydriáza byl spojován s použitím Strattera v klinických studiích. Proto se použití přípravku Strattera nedoporučuje u pacientů s úzkým úhlem glaukom.Pacienti s feochromocytom nebo feochromocytom v anamnéze by neměl přípravek Strattera užívat, protože se vyskytly závažné reakce (zvýšené krevní tlak a tachyarytmie ) byly hlášeny u pacientů, kteří dostávali Strattera. V neposlední řadě pacienti s těžkou srdeční nebo cévní poruchy by neměl používat Strattera.[8]

Jedinou kontraindikací uváděnou v databázi IMB Micromedex je předchozí přecitlivělost na účinnou látku, reboxetin.[10]

Farmakologie

Úloha norepinefrinu

Noradrenalinu (NE), také známý jako noradrenalin, je a neurotransmiter který se uvolňuje převážně z konců sympatiku nervová vlákna.[11] The podpůrný nervový systém je stimulován v děsivých situacích a vyvolává „bojovat nebo letět „Reakce u zvířat i lidí.[12] Tento podnět způsobuje uvolnění katecholaminy jako NE. Chemická třída katecholaminů je pozitivní chronotropní, inotropní a dromotropní účinky, které vedou ke zvýšení Tepová frekvence, krevní tlak a Srdeční výdej.[13] NE je jedním z rozhodujících neurotransmiterů v centrální nervový systém (CNS) a hraje důležitou roli při regulaci krevního tlaku, energetický metabolismus a ovládání flexorové svaly.[14] Látka má účast na regulaci spánku a nálady, vyjádření chování a obecný stupeň ostražitost a vzrušení.[11] Tváří v tvář a ohrožení, ať už je to skutečné nebo vnímané, NE je nejvýznamnějším receptorem modulátor aktivuje behaviorální adaptace k udržení homeostáza. The fyziologický reakce v této hrozivé situaci emoce z stres a akutní úzkost. Odpovědi, jako je dilatace bronchioly a žáci, zvýšil Tepová frekvence a ledviny renin sekrece, zúžené krevní cévy a inhibovány peristaltika.[12]Noradrenalin je biosyntetizovaný z aminokyselina předchůdce tyrosin a pak je postupně hydroxylovaný na dihydroxyfenylalanin, také známý jako Dopa. Dekarboxylace na Dopa generuje neurotransmiter dopamin později hydroxylovaný produkuje norepinefrin.[11]

Úloha transportéru norepinefrinu (NET)

Přibližně 90% vydaných NE z soucitný nervová vlákna je opět zvednut postganglionický adrenergní neurony prostřednictvím proteinu NET. Zpětné vychytávání NE je buď zabaleno do vezikuly nebo degradován enzymem monoaminooxidázou (MAO ).[14][15] NET se nachází v plazmatická membrána z noradrenergní neuronů a slouží jako základní mechanismus ukončením biologický účinky NE v synapse. Proces inaktivace NE, pokud je využíván sítí NET, je zásadní pro prevenci přílišného zvýšení koncentrace NE v EU synaptická štěrbina. The zpětné vychytávání NE je konkurenceschopný s různými přirozeně se vyskytujícími aminy a léky.[11]

Mechanismus účinku

SÍŤ je cíl pro léky, které jsou silné a selektivní nebo smíšené NET inhibitory (např. atomoxetin a reboxetin ), pojmenované NRI, byly úspěšně vyvinuty k léčbě různých duševní poruchy, ale bohužel také zneužívání drog (např. kokain ). Mezi léky NRI používané k léčbě duševních poruch patří porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), Deprese, úzkostné poruchy, poruchy nálady, poruchy osobnosti, bipolární porucha, psychosexuální poruchy a schizofrenie.[11] Léky NRI se vážou na NET a inhibují zpětné vychytávání NE. Tyto léky proto zvyšují dostupnost NE pro vazbu na postsynaptický receptory, které regulují adrenergní neurotransmise.[16]Selektivní NRI blokuje pouze transportér monoaminů NET, s výjimkou dalších dvou monoaminových transportérů (DAT a SERT ) pro dopamin a serotonin. Protože pokud lék NRI ovlivňuje ostatní monoaminové transportéry, byli by voláni neselektivní inhibitory. Selektivita a mechanismus účinku pro NRI léky zůstávají neznámé a k dnešnímu dni je k dispozici jen velmi omezený počet NRI-selektivních inhibitorů. Výzkum ukázal, že tyto nové ligandy se liší jak v selektivitě, tak v účinnosti na každém z těchto tří monoaminových transportních míst (NET, DAT a SERT). Tyto ligandy však mohou být užitečné při objasňování farmakologické mechanismy a při objevování nových selektivních NRI léků s menším počtem vedlejší efekty.[11]

Farmakokinetika

TABULKA 1: FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY DROG SNRI
Název lékuBiologická dostupnostVazba na bílkovinytmax (hodiny)t1/2 (hodiny)
Atomoxetin63-94%98%14,5-19
Reboxetin94%96-97%212–12,5

Atomoxetin

The farmakokinetika atomoxetinu jsou podobné u dětí, dospívajících i dospělých. Farmakokinetika atomoxetinu nebyla studována u dětí mladších 6 let. Farmakokinetické studie prokázaly, že atomoxetin kapsle a orální roztoky jsou ekvivalentní. Atomoxetin je velmi rozpustné ve vodě tak, že vstřebává rychle a úplně po perorálním podání.[17]Atomoxetin dosahuje Cmax 1 až 2 hodiny po podání. The biologická dostupnost atomoxetinu po perorálním podání je 63-94%, záleží na individuálních rozdílech v metabolismus prvního průchodu.[17]Atomoxetin je široce rozšířen distribuováno a je silně (98%) vázán na plazmatické proteiny, hlavně albumin. The distribuční objem pro atomoxetin je 0,85 l / kg, s omezeným rozdělením na červené krvinky.[17]Atomoxetin je hlavně metabolizován cytochromem P4502D6 (CYP2D6 ) enzymový systém.[17] Hlavní metabolit vytvořený je 4-hydroxyatomoxetin, který glukuronát rychle. 4-hydroxyatomoxetin je ekvivalentní atomoxetinu, ale v plazmě je mnohem nižší.[8]Zlý odstranění poločas rozpadu atomoxetinu po ústní podání je 3,6 hodiny u jednotlivců v rozsáhlých metabolismus a 21 hodin u pacientů s pomalým metabolizmem.[8][18] Atomoxetin je vylučován hlavně jako 4-hydroxyatomoxetin-O-glukononid s moč.[18]

Reboxetin

Pokud je 4 mg reboxetinu užito orálně zdravým dospělým, maximální hladiny mohou být přibližně 130 ng / ml a je jich dosaženo do 2 hodin po podání.[19] Podávání reboxetinu s jídlem oddálilo vstřebávání rychlost přibližně o 2 hodiny, aniž by to ovlivnilo rozsah absorpce. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 94%. Plazma koncentrace reboxetinu klesly v jedné exponenciální fázi (monoexponenciální) s poločasem přibližně 12 hodin. Rovnovážný stav je vidět do 5 dnů.[20][21] Reboxetin je z 97% vázán na bílkoviny u mladých lidí a 92% na starší a je distribuováno do celková tělesná voda.[21] Radioaktivita vyloučené močí odpovídá 78% dávky. I když je lék převážně nezměněn v krevním oběhu (70% celkové radioaktivity, jako plocha pod křivkou koncentrace (AUC )), pouze asi 10% dávky se vylučuje nezměněno močí.[19] Po perorálním podání je reboxetin téměř úplně metabolizován. Léčivo se metabolizuje hlavně o-dealkylací a oxidací morfolinového kruhu a hydroxylací ethoxyfenoxy kruhu.[19] Studie in vitro naznačují, že CYP450 (3A4) enzym je primárně zodpovědný za metabolismus reboxetinu.[21] Lék je dostupný jako racemická sloučenina. RR enantiomer je 10krát méně účinný než SS enantiomer. Enantiomer SS (účinnější) má plazmatickou hladinu, která je dvakrát nižší než vylučování močí.[20] Odstranění reboxetinu probíhá hlavně jaterním metabolizmem (cytochromem P450 3A4) se středním terminálním poločasem přibližně 12 hodin.[21] Nebyl pozorován žádný významný rozdíl v terminálních poločasech diastereomerů RR a SS. Asi 10% dávky reboxetinu se vylučuje ledvinami.[20]

Dávkování

Pro dospělé pacienty s porucha pozornosti s hyperaktivitou, počáteční dávka z atomoxetin by měla být 40 mg denně. Dávka by měla být zvýšena po minimálně 3 dnech na cílovou dávku 80 mg denně jako jednu dávku ráno. 80 mg / den lze také užít ve dvou dílčích dávkách ráno a pozdě odpoledne. Po 2–4 týdnech lze dávku zvýšit na 100 mg / den, ale dávky nad 100 mg / den se nedoporučují.[22]

Při použití atomoxetinu u dětí (6 let a starších do 70 kg) s poruchou pozornosti s hyperaktivitou by měla být zahájena akutní léčba dávkou přibližně 0,5 mg / kg perorálně denně. Dávka by měla být zvyšována po minimálně 3 dnech až na přibližně 1,2 mg / kg denně (cílová dávka) v jedné nebo dvou rozdělených dávkách (ráno a pozdě odpoledne). U dětí starších 6 let s tělesnou hmotností nad 70 kg by měla být zahájena akutní léčba dávkou 40 mg / den perorálně a po minimálně 3 dnech by měla být zvýšena až na 80 mg / den. Dávka může být užita jako jedna dávka ráno nebo ve dvou dílčích dávkách (ráno a pozdě odpoledne). Po 2–4 týdnech lze dávku zvýšit na 100 mg / den.[22]

Při použití reboxetin pro Deprese, klinické studie ukázaly, že většina pacientů je léčena počáteční dávkou reboxetinu 8 mg / den, nejčastěji jako rozdělená dávka. V závislosti na toleranci a potřebě pacienta lze dávku zvýšit až na 10 mg / den. Dávky nad 12 mg / den se nedoporučují. Dávky by měly být upraveny v selhání ledvin, jaterní nedostatečnost a v geriatrické pacientů.[10]

Struktura a funkce

Vztah aktivity a struktury

Aryloxypropylaminová část atomoxetinu a reboxetinu

Atomoxetin obsahuje aryloxypropylaminovou skupinu, na kterou bylo navázáno monoamin inhibiční aktivita zpětného vychytávání. Je to selektivita vůči transportér norepinefrinu (NET) je kvůli jeho methyl substituent v poloze 2 'na fenylový kruh.[23] Výzkum ukázal, že methylová skupina v poloze 2 ’poskytuje více afinita směrem k NET než a methoxy skupina na stejné pozici.[24] The amin skupina atomoxetinu se váže na aminokyseliny NET s a solný most a Vodíkové vazby zatímco fenylové a methylfenylové skupiny mají hydrofobní interakce.[25] Reboxetin má dva chirální centra a aktivní složka je směs (R, R) - (-) - a (S, S) - (+) enantiomery.[26] Reboxetin, jako atomoxetin, obsahuje aryloxypropylaminovou skupinu a má ethoxy skupina v poloze 2 'na fenylovém kruhu. Ale hlavní rozdíl od atomoxetinu je morfolin skupina místo sekundárního aminu.[23]Morfolinová skupina reboxetinu tvoří solný můstek a vodíkové vazby s aminokyselinami NET. Zatímco fenylové a ethyloxyfenylové skupiny tvoří hydrofobní interakce.[25]

Aryloxypropylaminová skupina se také nachází v mnoha dalších inhibitory zpětného vychytávání monoaminu, ale umístění substituentů na fenylovém kruhu určuje selektivitu. Sloučeniny se substituenty v poloze 2 'mají selektivitu pro NET. Sloučeniny se substituenty v poloze 4 'jsou selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu např. fluoxetin a paroxetin. Pak je tu duloxetin který má fenylovou skupinu připojenou na pozicích 2 'a 3' a má podobnou afinitu pro oba transportéry.[23]

Dějiny

V padesátých letech 20. století došlo k zásadnímu průlomu psychofarmakologie došlo po celém světě. V 60. a 70. letech pak došlo k významnému pokroku v syntéze a identifikaci psychoaktivní drogy které byly užitečné při léčbě různých duševní poruchy. Zde si vědci uvědomili, že tyto léky interagují receptory umístěný na neurony což vedlo ke změnám v nervovém fungování. Spojení bylo provedeno krátce po objevu katecholaminy působící na emoce, vztahující se k Deprese, a byl o něj velký zájem. Objev byl učiněn na snížených úrovních jistých neurotransmitery, katecholaminy, jako je norepinefrin, dopamin a serotonin, a jejich role v patogenezi deprese.[27] Tyto minulé objevy v psychofarmakologii vedly k vývoji antidepresiva a řadu léků s různými funkcemi na těchto neurotransmiterech. Ale objev nové generace antidepresiv byl výsledkem SSRI, např. fluoxetin. Přestože SSRI jsou skupinou účinných antidepresiv se značným počtem závažných vedlejší efekty, nejsou univerzálně účinné a mohou mít také několik nepříjemných vedlejších účinků, jako je přibývání na váze, poruchy spánku a úzkost.[11] Farmakologicky a chemicky nesouvisející s SSRI, v posledních čtyřech desetiletích se tvrdí, že norepinefrin hraje důležitou, možná primární roli v léčbě duševních poruch. to bylo z představy, že deprese byla primárně způsobena deficitem norepinefrinu, částečně na základě skutečnosti že léky, které zmírňují depresi, zvyšují hladinu norepinefrinu v mozku.[27]K dnešnímu dni existuje velké množství silných a selektivních (také smíšených) NET inhibitorů, např. selektivní NRI, byly uváděny na trh jako antidepresiva.[11]Byl prvním komerčně dostupným selektivním inhibitorem zpětného vychytávání norepinefrinu (NRI) reboxetin (Edronax) a byl vyvinut jako léčba první linie pro velká depresivní porucha.[28] Selektivita reboxetinu pro NET vede k benignímu profilu vedlejších účinků, protože lék je dobře snášen.[11] V laboratořích chemie Farmitalia Carlo Erba (Milán, Itálie), reboxetin byl syntetizován podle obecné metody popsané Melloni et al.[29] V roce 1993 Kabi Pharmacia, Švédský farmaceutický gigant, koupil Farmitalian a v roce 2003 Pfizer koupil Pharmacia.[30][31]Atomoxetin (Strattera) je další silná a selektivní NRI, která je také účinná a dobře tolerovaná léčba dospělých s ADHD. Tento lék byl první léčbou ADHD, která byla speciálně schválena pro použití u dospělých. Studie prokázaly, že atomoxetin je nestimulant a nese zanedbatelné riziko zneužívání. Tento objev byl průkopnický jako nová výhodná možnost léčby pro dospělé s ADHD, zvláště pro ty, kteří jsou ohroženi zneužívání návykových látek.[11]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Ding, Y.-S .; Naganawa, M .; Gallezot, J.-D .; Nabulsi, N .; Lin, S.-F .; Ropchan, J .; Weinzimmer, D .; McCarthy, T.J .; Carson, R.E .; Huang, Y .; Laruelle, M. (únor 2014). „Klinické dávky atomoxetinu významně zabírají transporty norepinefrinu i serotoninu: Důsledky pro léčbu deprese a ADHD.“ NeuroImage. 86: 164–171. doi:10.1016 / j.neuroimage.2013.08.001. PMID  23933039.
  2. ^ „TGA eBS - Licence na informace o produktu a spotřebitelské medicíně“. www.ebs.tga.gov.au.
  3. ^ Versiani, Marcio; Cassano, Giovanni; Perugi, Giulio; Benedetti, Alessandra; Mastalli, Luigia; Savino, Mario (1. ledna 2002). „Reboxetin, selektivní inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu, je účinnou a dobře tolerovanou léčbou panické poruchy“. The Journal of Clinical Psychiatry. 63 (1): 31–37. doi:10,4088 / JCP.v63n0107. ISSN  0160-6689. PMID  11838623.
  4. ^ Eyding, D .; Lelgemann, M .; Grouven, U .; Harter, M .; Kromp, M .; Kaiser, T .; Kerekes, M. F .; Gerken, M .; Wieseler, B. (12. října 2010). „Reboxetin pro akutní léčbu závažné deprese: systematický přehled a metaanalýza publikovaných a nepublikovaných placebem kontrolovaných studií s inhibitory zpětného vychytávání serotoninu“. BMJ. 341 (oct12 1): c4737. doi:10.1136 / bmj.c4737. PMC  2954275. PMID  20940209.
  5. ^ Whisky, Eromona; Taylor, David (19. června 2013). „Přehled nepříznivých účinků a bezpečnosti noradrenergních antidepresiv“. Journal of Psychopharmacology. 27 (8): 732–739. doi:10.1177/0269881113492027. PMID  23784737.
  6. ^ Garnock-Jones, Karly P .; Keating, Gillian M. (2009). „Atomoxetin: přehled jeho použití při poruše hyperaktivity s deficitem pozornosti u dětí a dospívajících“. Pediatrické léky. 11 (3): 203–226. doi:10.2165/00148581-200911030-00005. PMID  19445548. ProQuest  222243344.
  7. ^ Wells, Barbara G .; Gelenberg, Alan J. (10. září 1981). "Chemistry, Pharmacology, Pharmacokinetics, Nežádoucí účinky a účinnost antidepresiva Maprotiline Hydrochloride". Farmakoterapie: The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy. 1 (2): 121–138. doi:10.1002 / j.1875-9114.1981.tb03559.x. PMID  6765485.
  8. ^ A b C d "Atomoxetin hydrochlorid". Dailymed.
  9. ^ "Edronax 4 mg tablety" (PDF). Kompendium elektronických léků.
  10. ^ A b „Reboxetin“. www.micromedexsolutions.com.
  11. ^ A b C d E F G h i j Zhou, Jia (prosinec 2004). „Inhibitory transportéru norepinefrinu a jejich terapeutický potenciál“. Drogy budoucnosti. 29 (12): 1235–1244. doi:10.1358 / dof.2004.029.12.855246. ISSN  0377-8282. PMC  1518795. PMID  16871320.
  12. ^ A b Terbeck, S .; Savulescu, J .; Chesterman, L.P .; Cowen, P.J. (červenec 2016). „Účinky noradrenalinu na sociální chování, meziskupinové vztahy a morální rozhodnutí“. Neurovědy a biobehaviorální recenze. 66: 54–60. doi:10.1016 / j.neubiorev.2016.03.031. PMC  4899514. PMID  27126289.
  13. ^ Bisogni, Valeria; Pengo, Martino F .; Maiolino, Giuseppe; Rossi, Gian Paolo (2016). „Sympatický nervový systém a metabolismus katecholaminů při obstrukční spánkové apnoe“. Journal of Thoracic Disease. 8 (2): 243–254. doi:10.3978 / j.issn.2072-1439.2015.11.14. ISSN  2072-1439. PMC  4739957. PMID  26904265.
  14. ^ A b Boschmann, Michael; Schroeder, Christoph; Christensen, Niels Juel; Tank, Jens; Krupp, Goetz; Biaggioni, Italo; Klaus, Susanne; Sharma, Arya M .; Luft, Friedrich C .; Jordan, Jens (listopad 2002). „Funkce transportéru norepinefrinu a autonomní řízení metabolismu“. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 87 (11): 5130–5137. doi:10.1210 / jc.2002-020533. PMID  12414883.
  15. ^ Schroeder, C .; Jordan, J. (1. prosince 2012). "Funkce transportéru norepinefrinu a kardiovaskulární onemocnění člověka". American Journal of Physiology. Fyziologie srdce a oběhu. 303 (11): H1273 – H1282. doi:10.1152 / ajpheart.00492.2012. PMID  23023867.
  16. ^ Mandela, Prashant; Ordway, Gregory A. (2006). "Transportér norepinefrinu a jeho regulace". Journal of Neurochemistry. 97 (2): 310–333. doi:10.1111 / j.1471-4159.2006.03717.x. PMID  16539676.
  17. ^ A b C d Sauer, John-Michael; Ring, Barbara J .; Witcher, Jennifer W. (1. června 2005). „Klinická farmakokinetika atomoxetinu“. Klinická farmakokinetika. 44 (6): 571–590. doi:10.2165/00003088-200544060-00002. ISSN  1179-1926. PMID  15910008.
  18. ^ A b "Strattera" (PDF). Vláda FDA.
  19. ^ A b C „Tablety Edronax 4mg - Souhrn údajů o přípravku (SmPC) - (emc)“. www.medicines.org.uk.
  20. ^ A b C Dostert, Philippe; Benedetti, Margherita S .; Poggesi, Italo (1. dubna 1997). "Přehled farmakokinetiky a metabolismu reboxetinu, selektivního inhibitoru zpětného vychytávání noradrenalinu". Evropská neuropsychofarmakologie. 7 (1, dodatek 1): S23 – S35. doi:10.1016 / S0924-977X (97) 00417-3. ISSN  0924-977X. PMID  9169308.
  21. ^ A b C d Fleishaker, Joseph C. (1. prosince 2000). „Klinická farmakokinetika reboxetinu, selektivního inhibitoru zpětného vychytávání norepinefrinu pro léčbu pacientů s depresí“. Klinická farmakokinetika. 39 (6): 413–427. doi:10.2165/00003088-200039060-00003. ISSN  1179-1926. PMID  11192474.
  22. ^ A b „Atomoxetin hydrochlorid“. Micromedex.
  23. ^ A b C Mahaney, Paige E .; Vu, An T .; McComas, Casey C .; Zhang, Puwen; Nogle, Lisa M .; Watts, William L .; Sarkahian, Ani; Leventhal, Liza; Sullivan, Nicole R .; Uveges, Albert J .; Trybulski, Eugene J. (prosinec 2006). „Syntéza a aktivita nové třídy dvojitě působících inhibitorů zpětného vychytávání norepinefrinu a serotoninu: 3- (lH-indol-l-yl) -3-arylpropan-l-aminy“. Bioorganická a léčivá chemie. 14 (24): 8455–8466. doi:10.1016 / j.bmc.2006.08.039. PMID  16973367.
  24. ^ Andersen, Jacob; Kristensen, Anders S .; Bang-Andersen, Benny; Strømgaard, Kristian (2009). „Nedávný pokrok v porozumění interakce antidepresiv s transportéry serotoninu a norepinefrinu“. Chemická komunikace (25): 3677–92. doi:10,1039 / b903035m. PMID  19557250.
  25. ^ A b Zheng, Guoxun; Xue, Weiwei; Wang, Panpan; Yang, Fengyuan; Li, Bo; Li, Xiaofeng; Li, Yinghong; Yao, Xiaojun; Zhu, Feng (27. května 2016). „Zkoumání inhibičního mechanismu schválených selektivních inhibitorů zpětného vychytávání norepinefrinu a reboxetinových enantiomerů pomocí studie molekulární dynamiky“. Vědecké zprávy. 6 (1): 26883. Bibcode:2016NatSR ... 626883Z. doi:10.1038 / srep26883. PMC  4882549. PMID  27230580.
  26. ^ Melloni, P .; Della Torre, A .; Lazzari, E .; Mazzini, G .; Meroni, M. (leden 1985). „Konfigurační studie na 2- [∝- (2-ethoxyfenoxy) benzyl] morfolinu fce 20124“. Čtyřstěn. 41 (7): 1393–1399. doi:10.1016 / S0040-4020 (01) 96541-X.
  27. ^ A b Lieberman, Joseph A. (2003). „Historie používání antidepresiv v primární péči“ (PDF). Companion pro primární péči J Clin Psychiatry. 5 (7): 6–10.
  28. ^ Hajós, Mihály; Fleishaker, Joseph C .; Filipiak-Reisner, Jacqueline K .; Brown, Mark T .; Wong, Erik H. F. (7. června 2006). "Selektivní inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu, antidepresivum reboxetin: farmakologický a klinický profil". Recenze drog CNS. 10 (1): 23–44. doi:10.1111 / j.1527-3458.2004.tb00002.x. PMC  6741733. PMID  14978512.
  29. ^ Cocchiara, G .; Battaglia, R .; Pevarello, P .; Benedetti, M. Strolin (červenec 1991). „Srovnání dispozice a metabolického vzorce reboxetinu, nového antidepresiva, u potkanů, psů, opic a lidí“. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 16 (3): 231–239. doi:10.1007 / BF03189965. PMID  1814741.
  30. ^ „Farmitalia koupil Kabi Pharmacia“. Annals of Oncology. 4 (5): 345. Květen 1993. doi:10.1093 / oxfordjournals.annonc.a058508.
  31. ^ „Je to oficiální: Pfizer kupuje společnost Pharmacia - 16. dubna 2003“. money.cnn.com.