Genetické příčiny cukrovky 2. typu - Genetic causes of type 2 diabetes

Většina případů cukrovka typu 2 zahrnovalo mnoho genů přispívajících malým množstvím k celkovému stavu.[1] Od roku 2011 více než 36 geny Bylo zjištěno, že přispívají k riziku cukrovky 2. typu.[2] Všechny tyto geny dohromady stále tvoří pouze 10% celkové genetické složky onemocnění.[2]

Existuje řada vzácných případů cukrovky, které vznikají v důsledku abnormality v jednom genu (známém jako monogenní formy cukrovky).[1] Tyto zahrnují zralost nástup cukrovky mladých (MODY), Donohueův syndrom, a Rabson – Mendenhallův syndrom, mezi ostatními.[1] Zralý diabetes u mladých lidí představuje 1–5% všech případů cukrovky u mladých lidí.[3]

Polygenní

Genetická příčina a mechanismus diabetu 2. typu je do značné míry neznámý. Nicméně, polymorfismus jednoho nukleotidu (SNP) je jedním z mnoha mechanismů, které vedou ke zvýšenému riziku vzniku cukrovky 2. typu. Lokalizovat geny a loci které jsou odpovědné za riziko cukrovky typu 2, genomové asociační studie (GWAS) byl použit k porovnání genomy skupiny diabetických pacientů a nediabetické kontrolní skupiny.[4] Sekvence genomu pacientů s diabetem se liší od genomu kontrol v konkrétních lokusech podél a kolem mnoha genů a tyto rozdíly v nukleotidových sekvencích se mění fenotypový vlastnosti, které vykazují zvýšenou náchylnost k cukrovce. GWAS odhalil 65 různých lokusů (kde se jednotlivé nukleotidové sekvence liší od genomů pacienta a kontrolní skupiny) a geny spojené s diabetem typu 2, včetně TCF7L2, PPARG, FTO, KCNJ11, Zářez 2, WFS1, IGF2BP2, SLC30A8, JAZF1, HEX, DGKB, CDKN2A, CDKN2B, KCNQ1, HNF1A, HNF1B MC4R, GIPR, HNF4A, MTNR1B, PARG6, ZBED3, SLC30A8, CDKAL1, GLIS3, GCK, GCKR, mezi ostatními.[4][5][6][7]KCNJ11 (draslík dovnitř usměrňující kanál, podčeleď J, člen 11), kóduje ostrůvkový ATP citlivý draslíkový kanál Kir6.2 a TCF7L2 (transkripční faktor 7 - jako 2) reguluje proglukagon genová exprese a tím i produkce glukagonu podobný peptid-1.[8] Kromě toho existuje také mutace genu pro ostrůvek amyloidového polypeptidu, která vede k dřívějšímu nástupu závažnější formy cukrovky.[9][10] Nejedná se však o úplný seznam genů, které ovlivňují náchylnost k cukrovce.

SNP rs7873784 umístěný v 3'-nepřekládaná oblast (3′-UTR) z TLR4 gen a spojený s vývojem diabetes mellitus typu 2. PU.1 vazba na vedlejší C alelu rs7873784 může být zodpovědná za zvýšenou expresi TLR4 v monocyty postižených jedinců, přispívající k prostředí náchylnému k zánětu, které předurčuje menší nosiče alel k rozvoji určitých patologií s zánětlivé součástka.[11] rs7873784 byl také spojen s abnormalitou metabolické fenotyp doprovázející T2DM (hladiny nalačno inzulín a triglyceridy neobvyklé lipoprotein s nízkou hustotou a lipoprotein s vysokou hustotou cholesterol úrovně). Stále však přibývá důkazů, že T2DM je nejen čistě metabolický, ale také zánětlivá porucha. Souvislost mezi jistými TLR4 Alely SNP a T2DM mohou přímo souviset se zvýšenou expresí TLR4, protože její signalizace může regulovat dietu obezita a rezistence na inzulín a proto ovlivňují patogenezi T2DM. Exprese TLR4 je zvýšena tuková tkáň u obézních myší a jeho aktivace spustila inzulínovou rezistenci v adipocyty. Aktivace TLR4 zprostředkovaná LPS může potlačit sekreci inzulínu indukovanou glukózou pomocí β-buňky. Monocyty od pacientů s T2DM vykazují zvýšenou expresi TLR4, NFκB činnost a výroba prozánětlivé cytokiny a chemokiny. U pacientů s diabetem je zvýšena řada endogenních ligandů TLR4. Oxidovaný LDL upreguluje expresi TLR4 v makrofágy a vyvolává zánět závislý na TLR4 v arteriální stěně, další aktivace TLR4 vede k silné inhibici cholesterol výtok z makrofágů. Jaterní sekreční glykoprotein fetuin-A koreluje se zvýšeným rizikem rozvoje T2DM a může podporovat lipidem indukovanou inzulínovou rezistenci aktivací TLR4, což vede k produkci prozánětlivé cytokiny. Navíc byly myši s nedostatky v signalizaci TLR4 chráněny před inzulínovou rezistencí způsobenou strava s vysokým obsahem tuku a ze sekundárních komplikací T2DM, jako je ateroskleróza.[12]

Většina SNP, která zvyšují riziko cukrovky, je umístěna v nekódující oblasti genů, takže mechanismus SNP pro zvýšení citlivosti je do značné míry neznámý. Předpokládá se však, že ovlivňují citlivost změnou nařízení těchto genových expresí. Pouze několik genů (PARG6, KCNJ11-ABCC8, SLC30A8 a GCKR) má SNP v otevřený čtecí rámec (ORF).[4] Výsledkem těchto SNP v ORF je změna protein funkce a pozměněná funkce, a proto ohrožují výkonnost proteinového produktu, způsobují zvýšenou náchylnost k cukrovce typu 2.

Jedním z příkladů genové regulace u SNP jiných než ORF, které ovlivňují citlivost, jsou změny v nukleotidové sekvenci mikroRNA (miRNA) vazebné místo. miRNA regulují genovou expresi vazbou na cílové mRNA a fyzicky blokují translaci. SNP na vazebném místě miRNA mohou vést k chybným úrovním genové exprese, protože miRNA se neváže účinně na odpovídající mRNA, což vede k celkovému přebytku proteinového produktu. Ačkoli je proteinová struktura genů se SNP identická se strukturou normálního genového produktu, kvůli jejich chybné úrovni exprese tyto geny zvyšují riziko. Geny jako CDKN2A, CDKN2B a HNF1B vykazují zvýšení rizikového fenotypu s SNP v jejich 3 'UTR miRNA vazebná místa. Protože CDKN2A a B regulují pankreatická beta buňka replikace[13] a HNF1B je homeodomain obsahující transkripční faktor který reguluje jiné geny,[14] chybné předpisy těchto genů zvyšují riziko cukrovky.

Dalším příkladem chybné regulace genů, která ovlivňuje citlivost, jsou SNP promotér oblasti genů. Genu jako APOM a APM1 zvyšují riziko cukrovky typu 2, pokud jsou v jejich proximálních promotorových oblastech SNP. Promotory jsou sekvence DNA, které umožňují proteinům, jako jsou transkripční faktory, vázat se na genovou expresi, a když jsou sekvence modifikovány, proteiny se již neváží tak účinně, což vede ke snížené úrovni genové exprese. APOM je částečně zodpovědný za produkci pre-beta-lipoproteinů s vysokou hustotou a cholesterolu,[15] a APM1 je zodpovědný za regulaci hladiny glukózy v krvi a mastných kyselinách.[16] Snížení hladiny těchto genových produktů snižuje schopnost těla zvládat glukózu, což vede ke zvýšenému riziku cukrovky.

Je důležité si uvědomit, že tyto objevené geny neurčují náchylnost k cukrovce u všech lidí nebo případů. Jelikož riziko cukrovky je kombinací genových předpisů a souhry těchto genových produktů, některé geny nemusí představovat hrozbu pro zvýšení citlivosti. TCF7L2 je jedním z dobře studovaných genů citlivosti na cukrovku ve většině populací. Avšak SNP v TCF7L2, které by za normálních okolností zvýšily riziko cukrovky, neovlivňují náchylnost k indiánům Pima. Tento gen je však spojen s regulací BMI pro indickou populaci Pima.[17]

Mezi různé dědičné stavy může patřit například cukrovka myotonická dystrofie a Friedreichova ataxie. Wolframův syndrom je autosomálně recesivní neurodegenerativní porucha to se poprvé projeví v dětství. Skládá se z diabetes insipidus, diabetes mellitus, atrofie zraku a hluchoty, proto zkratka DIDMOAD.[18]

Zatímco obezita je nezávislým rizikovým faktorem pro diabetes 2. typu, který může souviset se životním stylem, obezita je také znakem, který může být silně zděděn.[19][20] Další výzkum také ukazuje, že cukrovka typu 2 může způsobit obezitu jako účinek změn metabolismu a dalšího nepříčetného chování buněk na rezistence na inzulín.[21]

Faktory prostředí (téměř jistě strava a hmotnost) však hrají vedle jakékoli genetické složky velkou roli ve vývoji diabetu 2. typu. Genetické riziko změn diabetu 2. typu, jakmile lidé začali migrovat po celém světě, což znamená, že silná složka životního prostředí ovlivnila genetický základ diabetu 2. typu.[22][23] To je patrné z přijetí epidemiologického vzorce diabetu 2. typu u těch, kteří se přestěhovali do jiného prostředí ve srovnání se stejným genetickým fondem, kteří tak neučinili. Například imigranti do západních rozvinutých zemí mohou být náchylnější k cukrovce ve srovnání s nižší incidencí v jejich zemích původu.[24] Takový vývoj lze nalézt také v prostředích, v nichž došlo k nedávnému nárůstu sociálního bohatství, které je v Asii stále častější.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C Williamsova učebnice endokrinologie (12. vydání). Philadelphia: Elsevier / Saunders. 2011. s. 1371–1435. ISBN  978-1-4377-0324-5.
  2. ^ A b Herder, C; Roden, M (červen 2011). „Genetika diabetu 2. typu: patofyziologický a klinický význam“. European Journal of Clinical Investigation. 41 (6): 679–92. doi:10.1111 / j.1365-2362.2010.02454.x. PMID  21198561.
  3. ^ „Monogenní formy cukrovky: Novorozenecký diabetes mellitus a cukrovka začínající v dospělosti“. Národní informační středisko o cukrovce (NDIC). National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, NIH. Archivovány od originál dne 4. 7. 2008. Citováno 2008-08-04.
  4. ^ A b C Gaulton, Kyle (prosinec 2015). „Genetické jemné mapování a genomová anotace definují kauzální mechanismy u lokusů náchylnosti k cukrovce 2. typu“. Genetika přírody. 47 (12): 1415–25. doi:10,1038 / ng.3437. PMC  4666734. PMID  26551672.
  5. ^ Lyssenko V, Jonsson A, Almgren P a kol. (Listopad 2008). „Klinické rizikové faktory, varianty DNA a vývoj diabetu 2. typu“. The New England Journal of Medicine. 359 (21): 2220–32. doi:10.1056 / NEJMoa0801869. PMID  19020324.
  6. ^ McCarthy, M. I. (prosinec 2010). Feero, W. G .; Guttmacher, A. E. (eds.). „Genomika, cukrovka typu 2 a obezita“. The New England Journal of Medicine. 363 (24): 2339–50. doi:10.1056 / NEJMra0906948. PMID  21142536.
  7. ^ Ayub, Qasim (6. února 2014). „Přehodnocení hypotézy šetrného genu prostřednictvím 65 lokusů spojených s náchylností k cukrovce typu 2“. Americká společnost lidské genetiky. 94 (2): 176–85. doi:10.1016 / j.ajhg.2013.12.010. PMC  3928649. PMID  24412096.
  8. ^ Rother KI (duben 2007). „Léčba cukrovky - překlenutí propasti“. The New England Journal of Medicine. 356 (15): 1499–501. doi:10.1056 / NEJMp078030. PMC  4152979. PMID  17429082.
  9. ^ Sakagashira S, Sanke T, Hanabusa T a kol. (Září 1996). "Missense mutace genu pro amylin (S20G) u japonských pacientů s NIDDM". Cukrovka. 45 (9): 1279–81. doi:10.2337 / diabetes.45.9.1279. PMID  8772735.
  10. ^ Cho YM, Kim M, Park KS, Kim SY, Lee HK (květen 2003). „S20G mutace genu pro amylin je spojena s nižším indexem tělesné hmotnosti u pacientů s korejskou cukrovkou typu 2“. Diabetes Res. Clin. Cvič. 60 (2): 125–9. doi:10.1016 / S0168-8227 (03) 00019-6. PMID  12706321.
  11. ^ Korneev, Kirill V .; Sviriaeva, Ekaterina N .; Mitkin, Nikita A .; Gorbacheva, Alisa M .; Uvarova, Aksinya N .; Ustiugova, Alina S .; Polanovský, Oleg L .; Kulakovskij, Ivan V .; Afanasyeva, Marina A .; Schwartz, Anton M .; Kuprash, Dmitry V. (březen 2020). „Malá alela C SNP rs7873784 spojená s revmatoidní artritidou a diabetes mellitus typu 2 váže PU.1 a zvyšuje expresi TLR4.“ Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1866 (3): 165626. doi:10.1016 / j.badis.2019.165626.
  12. ^ Korneev, Kirill V .; Sviriaeva, Ekaterina N .; Mitkin, Nikita A .; Gorbacheva, Alisa M .; Uvarova, Aksinya N .; Ustiugova, Alina S .; Polanovský, Oleg L .; Kulakovskij, Ivan V .; Afanasyeva, Marina A .; Schwartz, Anton M .; Kuprash, Dmitry V. (březen 2020). „Malá alela C SNP rs7873784 spojená s revmatoidní artritidou a diabetes mellitus typu 2 váže PU.1 a zvyšuje expresi TLR4“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1866 (3): 165626. doi:10.1016 / j.badis.2019.165626.
  13. ^ Wang, Xiaojing (říjen 2015). „Asociační studie polymorfismů vazebného místa miRNA genů CDKN2A / B s citlivostí na gestační diabetes mellitus“. Acta Diabetologica. 52 (5): 951–8. doi:10.1007 / s00592-015-0768-2. PMID  25990668.
  14. ^ Goda, Naoki (2. září 2015). „Polymorfismus ve vazebném místě pro mikroRNA v HNF1B ovlivňuje citlivost na diabetes mellitus 2. typu: populační případová kontrolní studie“. Lékařská genetika BMC. 16: 75. doi:10.1186 / s12881-015-0219-5. PMC  4557749. PMID  26329304.
  15. ^ Niu, Nifang (leden 2007). „Jednonukleotidové polymorfismy v oblasti proximálního promotoru genu pro apolipoprotein M (apoM) propůjčují u čínských Han náchylnost k rozvoji diabetu typu 2“. Výzkum a recenze týkající se cukrovky / metabolismu. 23 (1): 21–5. doi:10,1002 / dmrr.641. PMID  16572495.
  16. ^ Gu, HF (únor 2004). „Jednonukleotidové polymorfismy v oblasti proximálního promotoru genu pro adiponektin (APM1) jsou u švédských bělochů spojeny s diabetem 2. typu“. Cukrovka. 53 Suppl 1: S31–5. doi:10.2337 / diabetes.53.2007.S31. PMID  14749263.
  17. ^ Guo, Tingwei (prosinec 2007). „TCF7L2 není hlavním genem citlivosti na diabetes typu 2 u indiánů Pima“. Cukrovka. 56 (12): 3082–8. doi:10.2337 / db07-0621. PMID  17909099.
  18. ^ Barrett TG (září 2001). „Mitochondriální diabetes, DIDMOAD a další zděděné diabetické syndromy“. Osvědčené postupy a výzkum. Klinická endokrinologie a metabolismus. 15 (3): 325–43. doi:10.1053 / beem.2001.0149. PMID  11554774.
  19. ^ Walley AJ, Blakemore AI, Froguel P (říjen 2006). „Genetika obezity a predikce rizika pro zdraví“. Lidská molekulární genetika. 15 Specifikace č. 2: R124–30. doi:10,1093 / hmg / ddl215. PMID  16987875.
  20. ^ „Lze zdědit cukrovku typu II?“. Dw.com. 25. srpna 2017. Citováno 29. srpna 2017.
  21. ^ Camastra S, Bonora E, Del Prato S, Rett K, Weck M, Ferrannini E (prosinec 1999). „Vliv obezity a inzulínové rezistence na klidovou a glukózy vyvolanou termogenezi u člověka. EGIR (Evropská skupina pro studium inzulínové rezistence)“. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 23 (12): 1307–13. doi:10.1038 / sj.ijo.0801072. PMID  10643689.
  22. ^ Corona, Eriku. "Geneworld". Celosvětové vzorce genetického rizika onemocnění. Stanfordská Univerzita. Citováno 11. září 2013.
  23. ^ Gibbons, Ann (4. listopadu 2011). "Diabetes Genes Pokles z Afriky". Věda. 334 (6056): 583. doi:10.1126 / science.334.6056.583. PMID  22053022.
  24. ^ Cotran, Kumar, Collins; Robbinsův patologický základ nemociSaunders Sixth Edition, 1999; 913-926.