Faktor V - Factor V
Faktor V (výrazný faktor pět) je protein z koagulace systém, zřídka označovaný jako proaccelerin nebo labilní faktor. Na rozdíl od většiny ostatních koagulačních faktorů není enzymaticky aktivní, ale funguje jako a kofaktor. Nedostatek vede k predispozici k krvácení, zatímco některé mutace (nejvíce pozoruhodně faktor V Leiden ) předurčují k trombóza.
Genetika
The gen pro faktor V je umístěn na první chromozom (1q24). Je to genomicky příbuzné s rodinou multikoptické oxidázy a je homologní s koagulací faktor VIII. Gen zabírá 70 kb, skládá se z 25 exonů a výsledný protein má relativní molekulovou hmotnost přibližně 330 kDa.
Struktura
Protein faktoru V se skládá ze šesti domén: A1-A2-B-A3-C1-C2.
Domény A jsou homologní k doménám A proteinu vázajícího měď ceruloplazmin, a tvoří trojúhelníkový tvar jako v tomto proteinu. V rozhraní A1-A3 je vázán iont mědi a A3 interaguje s plazmou.[5]
Domény C patří do domény fosfolipid -vazba doména discoidinu rodina (nesouvisející s Doména C2 ) a doména C2 zprostředkovává vazbu na membránu. Doména B. C-konec působí jako kofaktor pro antikoagulant protein C. aktivace pomocí protein S..[6][7]
Aktivace faktoru V na faktor Va se provádí štěpením a uvolněním domény B, po které protein již nepomáhá při aktivaci proteinu C. Protein je nyní rozdělen na těžký řetězec, který se skládá z domén A1-A2 a lehký řetězec, sestávající z domén A3-C1-C2. Oba tvoří nekovalentně komplex způsobem závislým na vápníku. Tento komplex je prokoagulační faktor Va.[6]
Fyziologie
Syntéza faktoru V se vyskytuje hlavně v játrech. Molekula cirkuluje v plazmě jako jednořetězcová molekula s plazmatickým poločasem 12–36 hodin.[8]
Faktor V je schopen vázat se na aktivovaný krevní destičky a je aktivován trombin. Při aktivaci je faktor V spojen do dvou řetězců (těžký a lehký řetězec s molekulovou hmotností 110000, respektive 73000), které jsou navzájem nekovalentně spojeny vápník. Takto aktivovaný faktor V (nyní nazývaný FVa) je kofaktorem protrombináza komplex: Aktivovaný faktor X Enzym (FXa) vyžaduje k přeměně protrombinu vápník a aktivovaný faktor V (FVa) trombin na buněčné povrchové membráně.
Faktor Va je degradován aktivovaný protein C., jeden z hlavních fyziologických inhibitorů koagulace. V přítomnosti trombomodulin, trombin působí na snížení srážlivosti aktivací proteinu C; proto jsou koncentrace a působení proteinu C důležitými determinanty ve smyčce negativní zpětné vazby, kterou trombin omezuje svou vlastní aktivaci.
Role v nemoci
Jsou známy různé dědičné poruchy faktoru V. Nedostatek je spojen se vzácnou mírnou formou hemofilie (nazývaná parahemofilie nebo Owrenova parahemofilie), jejíž výskyt je přibližně 1: 1 000 000. Dědí v autozomálně recesivní móda.
jiný mutace faktoru V jsou spojeny s žilní trombóza. Jsou to nejčastější dědičné příčiny trombofilie (sklon k formování krevní sraženiny ). Nejběžnější z nich, faktor V Leiden, je kvůli výměně arginin zbytek s glutamin v aminokyselinové poloze 506 (R506Q). Všechny protrombotické mutace faktoru V (faktor V Leiden, faktor V Cambridge, faktor V Hongkong) zajišťují jeho odolnost vůči štěpení aktivovaným proteinem C („rezistence APC“). Zůstává tedy aktivní a zvyšuje rychlost tvorby trombinu.
Dějiny
Až do objevení faktoru V byla koagulace považována za produkt čtyř faktorů: vápník (IV) a trombokináza (III) společně působící na protrombin (II) vyrábět fibrinogen (I); tento model byl načrtnut Paul Morawitz v roce 1905.[9]
Návrh, že by mohl existovat další faktor, navrhl Dr. Paul Owren (1905–1990), a Norština Lékař během vyšetřování tendence ke krvácení u dámy zvané Mary (1914–2002). Trpěla tím krvácení z nosu a menoragie (nadměrná ztráta menstruační krve) po většinu svého života a bylo zjištěno, že má prodlouženou protrombinový čas, což naznačuje buď vitamin K. nedostatek nebo chronické onemocnění jater což vede k nedostatku protrombinu. Nebyl to však ani případ, a Owren to prokázal korekcí abnormality plazmou, ze které byl odstraněn protrombin. Při použití Maryinho séra jako indexu zjistil, že „chybějící“ faktor, který označil jako V (v Morawitzově modelu byl použit I – IV), měl zvláštní vlastnosti. Většina vyšetřování byla provedena během Druhá světová válka Zatímco Owren publikoval své výsledky v Norsku v roce 1944, nemohl je zveřejnit na mezinárodní úrovni, dokud neskončila válka. Konečně se objevili v Lancet v roce 1947.[9][10]
Možnost zvláštního koagulačního faktoru zpočátku metodologicky odolávali Drs Armand Quick a Walter Seegers, oba světové orgány v koagulaci. Potvrzovací studie od jiných skupin vedly k jejich konečnému schválení o několik let později.[9]
Owren zpočátku cítil, že faktor V (labilní faktor nebo proaccelerin) aktivuje další faktor, který nazval VI. VI byl faktor, který urychlil přeměnu z protrombinu na trombin. Později bylo zjištěno, že faktor V byl „konvertován“ (aktivován) samotným trombinem a později ještě faktor VI byl jednoduše aktivovanou formou faktoru V.[9]
Kompletní aminokyselinová sekvence proteinu byla publikována v roce 1987.[11] V roce 1994 faktor V Leiden, odolný vůči inaktivaci pomocí protein C., bylo popsáno; tato abnormalita je nejčastější genetickou příčinou trombóza.[12]
Interakce
Bylo prokázáno, že faktor V komunikovat s Protein S.[13][14]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000198734 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026579 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Villoutreix BO, Dahlbäck B (červen 1998). "Strukturální výzkum domén A lidského krevního koagulačního faktoru V pomocí molekulárního modelování". Věda o bílkovinách. 7 (6): 1317–25. doi:10.1002 / pro.5560070607. PMC 2144041. PMID 9655335.
- ^ A b Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B (červen 1998). „C-koncová oblast domény B faktoru V je zásadní pro antikoagulační aktivitu faktoru V“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (26): 16140–45. doi:10.1074 / jbc.273.26.16140. PMID 9632668.
- ^ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (listopad 1999). "Krystalové struktury membránově vázající C2 domény lidského koagulačního faktoru V". Příroda. 402 (6760): 434–39. doi:10.1038/46594. PMID 10586886.
- ^ Huang JN, Koerper MA (listopad 2008). „Nedostatek faktoru V: stručné shrnutí“. Hemofilie. 14 (6): 1164–69. doi:10.1111 / j.1365-2516.2008.01785.x. PMID 19141156.
- ^ A b C d Stormorken H (Únor 2003). "Objev faktoru V: záludný faktor srážení". Journal of trombózy a hemostázy. 1 (2): 206–13. doi:10.1046 / j.1538-7836.2003.00043.x. PMID 12871488.
- ^ Owren PA (duben 1947). "Parahaemophilia; hemoragická diatéza kvůli absenci dříve neznámého srážecího faktoru". Lanceta. 1 (6449): 446–48. doi:10.1016 / S0140-6736 (47) 91941-7. PMID 20293060.
- ^ Jenny RJ, Pittman DD, Toole JJ, Kriz RW, Aldape RA, Hewick RM, Kaufman RJ, Mann KG (červenec 1987). "Kompletní cDNA a odvozená aminokyselinová sekvence lidského faktoru V". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 84 (14): 4846–50. doi:10.1073 / pnas.84.14.4846. PMC 305202. PMID 3110773.
- ^ Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, Rosendaal FR, Dirven RJ, de Ronde H, van der Velden PA, Reitsma PH (květen 1994). "Mutace v krevním koagulačním faktoru V spojená s rezistencí na aktivovaný protein C". Příroda. 369 (6475): 64–67. doi:10.1038 / 369064a0. PMID 8164741.
- ^ Heeb MJ, Kojima Y, Rosing J, Tans G, Griffin JH (prosinec 1999). „C-koncové zbytky 621–635 proteinu S jsou nezbytné pro vazbu na faktor Va“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (51): 36187–92. doi:10.1074 / jbc.274.51.36187. PMID 10593904.
- ^ Heeb MJ, Mesters RM, Tans G, Rosing J, Griffin JH (únor 1993). „Vazba proteinu S na faktor Va spojená s inhibicí protrombinázy, která je nezávislá na aktivovaném proteinu C“. The Journal of Biological Chemistry. 268 (4): 2872–77. PMID 8428962.
Další čtení
- Nicolaes GA, Dahlbäck B (duben 2002). „Faktor V a trombotické onemocnění: popis proteinu tváří v tvář janusům“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 22 (4): 530–38. doi:10.1161 / 01.ATV.0000012665.51263.B7. PMID 11950687.
- Segers K, Dahlbäck B, Nicolaes GA (září 2007). "Koagulační faktor V a trombofilie: pozadí a mechanismy". Trombóza a hemostáza. 98 (3): 530–42. doi:10.1160 / th07-02-0150. PMID 17849041.
- Hooper WC, De Staercke C (2006). „Vztah mezi FV Leiden a plicní embolií“. Respirační výzkum. 3 (1): 8. doi:10.1186 / rr180. PMC 64819. PMID 11806843.
- Schrijver I, Houissa-Kastally R, Jones CD, Garcia KC, Zehnder JL (únor 2002). „Nová mutace domény C2 domény faktoru V (R2074H) ve dvou rodinách s nedostatkem faktoru V a krvácením“ (PDF). Trombóza a hemostáza. 87 (2): 294–99. doi:10.1055 / s-0037-1612988. PMID 11858490.
- Mann KG, Kalafatis M (leden 2003). „Faktor V: kombinace Dr. Jekylla a pana Hyda“. Krev. 101 (1): 20–30. doi:10.1182 / krev-2002-01-0290. PMID 12393635.
- Duga S, Asselta R, Tenchini ML (srpen 2004). "Koagulační faktor V". International Journal of Biochemistry & Cell Biology. 36 (8): 1393–99. doi:10.1016 / j.biocel.2003.08.002. PMID 15147718.
- Andreassi MG, Botto N, Maffei S (2006). „Faktor V Leiden, substituce protrombinu G20210A a hormonální terapie: indikace pro molekulární screening“. Klinická chemie a laboratorní medicína. 44 (5): 514–21. doi:10.1515 / CCLM.2006.103. PMID 16681418.
- Du X (květen 2007). "Signalizace a regulace komplexu glykoproteinů destiček Ib-IX-V". Aktuální názor na hematologii. 14 (3): 262–69. doi:10.1097 / MOH.0b013e3280dce51a. PMID 17414217.
externí odkazy
- Protein koagulačního faktoru V.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P12259 (Koagulační faktor V) na PDBe-KB.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
