Vrozená hypofibrinogenemie - Congenital hypofibrinogenemia

Vrozená hypofibrinogenemie je vzácná porucha, při které je jeden ze dvou genů odpovědný za produkci fibrinogen, kritický faktor srážení krve, není schopen vyrobit funkční fibrinogen glykoprotein kvůli zděděnému mutace. V důsledku toho jsou jaterní buňky, normální místo produkce fibrinogenu, v malém množství kritické koagulace bílkoviny, hladiny fibrinogenu v krvi jsou nízké a jedinci s touto poruchou mohou trpět a koagulopatie, tj. a diatéza nebo sklon k epizodám abnormálního krvácení. Jedinci s vrozenou hypofibringenemií však mohou také trpět epizodami abnormální tvorby krevních sraženin, tj. trombóza. Tato zdánlivě paradoxní tendence k rozvoji trombózy u poruchy způsobující pokles kritického proteinu pro srážení krve může být způsobena funkcí fibrin (štěpený produkt fibrinogenu, který je základem pro tvorbu krevních sraženin) na podporu lýza nebo rozpad krevních sraženin. Nižší hladiny fibrinu mohou snížit lýzu časných depozic fibrinových řetězců a tím umožnit, aby se z těchto depozic vyvinuly sraženiny.^[1]

Vrozenou hypofibrinogenemii je třeba odlišovat od: A) vrozená afibrinogenemie, vzácná porucha, při které jsou hladiny fibrinogenu v krvi buď extrémně nízké nebo nezjistitelné kvůli mutacím v obou genech fibrinogenu; b) vrozená hypodysfibrinogenemie, vzácná porucha, při které jedna nebo více genetických mutací způsobuje nízké hladiny krevního fibrinogenu, z nichž alespoň některé jsou nefunkční a tím přispívají k nadměrnému krvácení; a C) získaná hypofibrinogenemie, nedědičné onemocnění, při kterém jsou hladiny fibrinogenu v krvi nízké, např. závažné onemocnění jater nebo kvůli nadměrné spotřebě fibrinogenu v důsledku např. Diseminovaná intravaskulární koagulace.^[1][2]

Určité genové mutace způsobující vrozenou hypfibrinogenemii narušují schopnost jaterních buněk vylučovat fibrinogen. V těchto případech nemutovaný gen udržuje krevní fibrinogen na snížených úrovních, ale mutovaný gen produkuje fibrinogen, který se hromadí v jaterních buňkách někdy do takové míry, že se stává toxickým. V posledních případech může dojít k onemocnění jater v tzv. Syndromu onemocnění skladování fibrinogenu.^[3]

Příznaky a symptomy

Jedinci s vrozenou hypfibringenemií často postrádají jakékoli příznaky, jsou detekováni rutinním laboratorním testem na fibrinogen nebo při testování na něj, protože blízcí příbuzní mají symptomatickou hypofibrinogenmeii. Studie skutečně naznačují, že u členů rodiny s identickou vrozenou mutací hypofibrinogenemie někteří nikdy nevykazují příznaky a u těch, kteří jsou symptomatičtí, se příznaky objevují pouze u dospělých.^[1]

Žádné onemocnění jater

Jedinci s touto poruchou jsou obvykle méně symptomatičtí než pacienti s jinými poruchami poruchy fibrinogenu protože jejich hladiny fibrinogenu jsou obecně dostatečné k prevenci spontánního krvácení. U osob s obzvláště nízkou hladinou fibrinogenu v krvi (<0,5 gramu / litr) se může spontánně vyvinout vážné krvácení a mnoho pacientů s touto poruchou tak činí po úrazu nebo chirurgickém zákroku. V závislosti na jejich hladinách fibrinogenu mohou ženy s poruchou také nadměrně krvácet během porodu a po porodu doba; ve vzácných případech mohou mít zvýšené riziko utrpení potraty.^[1][4][5] Jedinci s touto poruchou také trpí trombotickými příhodami, které mohou zahrnovat ucpání velkých tepen u relativně mladých pacientů, kteří mají vysokou hladinu kardiovaskulární rizikové faktory. Tromby, které se u těchto jedinců tvoří, jsou nestabilní, mají tendenci embolizovat, a může proto vést k tromboembolickým příhodám, jako je plicní embolie. Jak krvácení, tak trombotické příhody se mohou vyskytnout v různých časech nebo dokonce současně u stejného jedince s poruchou.^[1]

Fibrinogenová skladovací choroba

Všichni jedinci s mutacemi způsobujícími onemocnění fibrinogenu mají nízkou hladinu fibrinogenu v krvi, ale obvykle jim chybí epizody závažného krvácení, trombotické epizody nebo onemocnění jater. Jednotlivci, kteří trpí onemocněním skladování fibrinogenu, často přicházejí do pozornosti buď proto, že mají s touto chorobou blízké příbuzné, bylo zjištěno, že jsou během testování směrování hypofibrinogenní, nebo vykazují klinické projevy (např. žloutenka ) nebo laboratorní (např. zvýšené hladiny jaterních enzymů v krvi) důkaz onemocnění jater. Na rozdíl od jiných forem vrozené hypofibrinogenemie bylo u dětí ve velmi mladém věku diagnostikováno relativně vysoké procento jedinců s onemocněním skladování fibrinogenu.^[3][6][7]

Patofyziologie

Fibrinogen se vyrábí a vylučuje do krve játry hepatocyty. Konečný vylučovaný protein se skládá ze dvou vyžínače z nichž každý je složen ze tří polypeptidových řetězců, Aα (označovaný také jako α) kódovaný FGA gen, Bβ (také označovaný jako β) kódovaný FGB gen a γ kódovaný FGG gen. Všechny tři geny jsou umístěny na dlouhém nebo „p“ rameni lidského chromozomu 4 (at pozic 4q31.3, 4q31.3 a 4q32.1).^[8][9] Geny jsou seřazeny FGB, FGA, a FGG a jsou přepsal do messenger RNA v těsné synchronizaci.^[6] Poselské RNA se sdružují s endoplazmatické retikulum, přeloženo do polypeptidů a vstupují do endoplazmatického retikula, kde se shromáždili. Sestavený protein se předává do Golgiho aparát kde to je glykosylovaný, hydroxylovaný, sulfatovaný a fosforylovány za vzniku zralého fibrinogenového glykoproteinu, který je vylučován do krve. Vrozená hypfibrinogenemie je výsledkem zděděných mutací v jednom ze tří řetězců fibrinogenu, které mají za následek narušení syntézy fibrinogenu, sestavení, stability, zpracování cestou endoplazmatického retikula-Golgiho aparátu nebo sekrece do krve.^[3][6][10]

Existuje> 25 mutací fibrinogenu, které byly spojeny s hypofibrinogenemií. Následující tabulka uvádí příklady těch mutací, které způsobují hypofibrinogenemii, která není spojena s poškozením jater. Tabulka uvádí: A) triviální název každého mutovaného proteinu; b) gen zmutoval (tj. FGA, FGB, nebo FGG), jeho mutační místo (tj. číslovaný nukleotid v genu začínající počáteční nukleotidovou bází v (start kodonu) genomová DNA (jak je uvedeno v „g.“ notaci) a název nukleotidů (tj. C, T, A, G ) na těchto stránkách před> po mutaci; a C) název změněného fibrinogenového peptidu (Aa, Bβ nebo λ), očíslované pozice aminokyselin změněné mutací v cirkulujícím peptidu mutovaného fibrinogenu a identita aminokyselin před a po mutace pomocí standardní třípísmenné zkratky.^[3] V tabulce fs označuje mutaci, která způsobuje a Překladový posun snímků a následně předčasný stop kodon (označeno „X“) mutace a translace zkráceného fibrinogenového řetězce, del je delece a ins je inzerce.

Od roku 2016 bylo zjištěno šest mutací, které souvisejí s akumulací mutovaného fibrinogenu v endoplazmatickém retikulu a následným vývojem poškození jater, které může vést k jaterní cirhóza, tj. fibrinogen skladovací choroba. Další fibrinogenové mutace také vedly k jejich akumulaci v endoplazmatickém retikulu, ale nebyly spojeny s poškozením jater snad proto, že tyto fibrinogeny jsou pro játra méně toxické než ty, které způsobují poškození jater. Následující tabulka uvádí těchto 6 mutací. Všimněte si, že všech těchto 6 mutací se vyskytuje v FGG gen, že všechny mutace jsou missense mutace s výjimkou deleční mutace fibrinogenu Anger a že tabulka uvádí místo genové mutace, jak bylo nalezeno v naklonovaný (jak je uvedeno v „c.“) spíše než genomová DNA. Fibrinogen Aguadilla je nejběžnější mutací, o které je známo, že způsobuje onemocnění při skladování fibrinogenu.^[1][3][7] Zkratky v této tabulce jsou definovány v předchozí tabulce.

Diagnóza

Diagnóza hypofibrinogenémie je indikována u jedinců, kteří mají nízké hladiny (<1,5 gramu / litr) plazmatického fibrinogenu, jak je stanoveno oběma imunologickými (např. imunoelektroforéza a (tj. schopnost srážet) metody. Poměr imunologických a funkčních hmot fibrinogenu by měl být ~ 1,0, jak bylo stanoveno částečný tromboplastinový čas, aktivovaný parciální tromboplastinový čas, trombinový čas, a doba plazení testy.^[8] Tyto testy se používají k rozlišení hypofibrinogenemie od hypodysfibrinogenemie, což je typicky závažnější porucha, při které jsou nízké hladiny fibrinogenu v plazmě a tento fibrinogen zahrnuje alespoň částečně nefunkční fibrinogen. Imunologické / funkční poměry fibrinogenu pro plazmu jedinců s hypodysfibrinogenemií pro všechny citované testy jsou obvykle <0,7. Doporučují se další analýzy, jsou-li k dispozici; mezi ně patří analýzy genů fibrinogenu a proteinových řetězců na mutace a specializované studie jedinců in vitro indukovaných krevních sraženin pro stabilitu a citlivost na lýzy.^[11]

Diagnóza fibrinového onemocnění vyžaduje biopsii jater a nález imunologicky detekovatelného fibrinogenu inkluzní orgány v hepatocytech.^[3]

Léčba

Žádné příznaky

Doporučená léčba asymptomatické vrozené hypofibrinogenémie částečně závisí na očekávání vzniku krvácivých a / nebo trombotických komplikací, jak vyplývá z osobní anamnézy postiženého jedince a členů rodiny. Tam, kde je to možné, může být užitečné stanovení přesné mutace způsobující poruchu a sklon tohoto typu mutace k rozvoji těchto komplikací.^[11] U osob s hladinami fibrinogenu> 1,0 gram / litr se obvykle neobjeví epizody krvácení nebo trombózy. Jedinci s hladinami fibrinogenu 0,5 - 1,0 gramu / litr vyžadují doplnění fibrinogenu, přednostně koncentrátem fibrinogenu z plazmy, aby se udržely hladiny fibrinogenu> 1 gram / litr před velkým chirurgickým zákrokem. Jedinci s hladinami fibrinogenu <0,5 gramu / litr vyžadují doplnění fibrinogenu k udržení hladin fibrinogenu A) > 1 až 2 gramy / litr na konci těhotenství a v období po porodu; b) > 1 gram / litr před velkou operací; C) > 0,5 až 1 gram / litr během prvních dvou trimestrů těhotenství; a d) > 0,5 gramu / litr před menší operací. Kyselina tranexamová mohou být použity místo doplňování fibrinogenu jako profylaktická léčba před menším chirurgickým zákrokem a k léčbě menších epizod krvácení.^[11]

Příznaky

Jedinci s hypofibrinogenemií, kteří mají v anamnéze nadměrné krvácení, by měli být léčeni v centru specializovaném na léčbu hemofilie a vyhnout se všem léky které narušují normální funkci krevních destiček. Během krvácivých epizod je léčba fibrinogenem koncentrována nebo, pokud není k dispozici infuze čerstvá zmrazená plazma a / nebo kryoprecipitovat (plazmatická frakce bohatá na fibrinogen) k udržení úrovně aktivity fibrinogenu> 1 gram / litr.^[11]

Jedinci s hypofibrinogenemií, u nichž se vyskytne epizodická trombóza, by měli být také léčeni v centru specializovaném na léčbu hemofilie. Standardní doporučení pro tyto jednotlivce jsou ta, která používají antitrombotický a být poučeni o antitrombotických behaviorálních metodách ve vysoce rizikových situacích (např. dlouhé jízdy autem a letecké lety)]. Epizody akutní žilní trombózy by měly být léčeny nízkomolekulární heparin po dobu, která závisí na osobní a rodinné anamnéze trombózových příhod. Profylaktická léčba před menším chirurgickým zákrokem by se měla vyvarovat doplňování fibrinogenu a používat antikoagulační opatření; před velkým chirurgickým zákrokem by měla být suplementace fibrinogenu používána pouze v případě vážného krvácení; jinak se doporučují profylaktická antikoagulační opatření.^[11]

Fibrinová skladovací choroba

Existuje příliš málo případů skladování fibrinogenu, aby bylo možné stanovit optimální léčbu onemocnění jater. Léčba poruchy byla založena na obecných doporučeních pro pacienty s nemoc jater, zejména Nedostatek antitrypsinu alfa 1 - související onemocnění jater. U druhé nemoci autofagie, cesta, kterou buňky používají k likvidaci nefunkčních nebo nadměrně uložených složek včetně proteinů, byla zacílena pomocí léků zvyšujících autofagii, např. karbamazepin, vitamin E., a kyselina ursodeoxycholová. Tyto léky byly testovány u jednotlivých pacientů s onemocněním skladování fibrinu s určitým úspěchem při snižování známek poškození jater, tj. Snížení hladin jaterních enzymů v krvi. Předpokládá se, že tyto a další léky zvyšující autofagii se budou dále studovat u nemoci skladování fibrinogenu.^[3]

Reference

externí odkazy