Selinexor - Selinexor
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Obchodní názvy | Xpovio |
Ostatní jména | KPT-330 |
AHFS /Drugs.com | Monografie |
MedlinePlus | a619044 |
Licenční údaje | |
Těhotenství kategorie |
|
Trasy z správa | Pusou |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Vazba na bílkoviny | 95% |
Metabolismus | Jaterní oxidace, glukuronidace a konjugace podle CYP3A4, UGT a GST |
Odstranění poločas rozpadu | 6–8 hodin |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
DrugBank | |
UNII | |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C17H11F6N7Ó |
Molární hmotnost | 443.313 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
|
Selinexor (HOSPODA ), prodávané pod značkou Xpovio, je selektivní inhibitor jaderného exportu používá se jako anti-rakovina lék. Funguje tím, že se váže na exportovat 1 a tím blokuje doprava několika proteinů podílejících se na růstu rakovinných buněk z buněčné jádro do cytoplazma, který nakonec zatkne buněčný cyklus a vede k apoptóza.[1] Je to první lék s tímto mechanismus účinku.[2][3]
Nejčastějšími nežádoucími účinky u lidí s difuzním velkým B-buněčným lymfomem (DLBCL), s výjimkou laboratorních abnormalit, byly únava, nevolnost, průjem, snížení chuti k jídlu, snížení hmotnosti, zácpa, zvracení a horečka.[4]
Selinexor byl udělen zrychlené schválení USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v červenci 2019, pro použití v kombinaci s kortikosteroidem dexamethasonem k léčbě dospělých pacientů s relabujícím refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM), kteří podstoupili alespoň čtyři předchozí terapie a jejichž onemocnění je rezistentní na několik dalších forem léčby, včetně alespoň dva inhibitory proteazomu, alespoň dvě imunomodulační činidla a anti-CD38 monoklonální protilátka.[5] V klinických studiích to bylo spojeno s vysokým výskytem závažných nežádoucích účinků, včetně nízký počet krevních destiček a nízké hladiny sodíku v krvi.[3][6][7]
Spojené státy. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) ji považuje za lék první třídy.[8]
Lékařské použití
Selinexor je schválen pro použití v kombinaci se steroidy dexamethason u lidí s relapsem nebo refrakterní mnohočetný myelom kteří podstoupili alespoň čtyři předchozí terapie a jejichž onemocnění je refrakterní vůči alespoň dvěma inhibitorům proteosomu, alespoň dvěma imunomodulačním látkám a monoklonální protilátce anti-CD38 (tzv. „quad-refractory“ nebo „penta-refractory“ myeloma) ,[9] pro které nejsou k dispozici žádné další možnosti léčby.[3][6] Je to první lék, který má být pro tuto indikaci schválen.[10]
V červnu 2020 USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválila další indikaci pro selinexor k léčbě dospělých s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-buněčným lymfomem (DLBCL), blíže neurčeným, včetně DLBCL vznikajícího z folikulárního lymfomu, po alespoň dvou liniích systémové léčby.[4]
Nepříznivé účinky
V klinické studii používané k podpoře schválení FDA byl selinexor spojován s vysokou mírou pancytopenie, počítaje v to leukopenie (28%), neutropenie (34%, závažné u 21%), trombocytopenie (74%, závažné u 61% pacientů) a anémie (59%).[6][11] Nejběžnější nehematologické vedlejší účinky byly gastrointestinální reakce (nauzea, anorexie, zvracení a průjem), hyponatrémie (nízká hladina sodíku v krvi, vyskytující se až u 40% pacientů) a únava.[11][12] U více než poloviny všech pacientů, kteří dostali tento lék, došlo k infekcím, včetně smrtelných případů sepse.[11] Tyto údaje však pocházejí z otevřená studie, a nelze je tedy srovnávat s placebem nebo přímo připsat léčbě.[nutná lékařská citace ]
Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥ 20%) u lidí s difuzním velkým B-buněčným lymfomem (DLBCL), s výjimkou laboratorních abnormalit, byla únava, nevolnost, průjem, pokles chuti k jídlu, snížení hmotnosti, zácpa, zvracení a horečka.[4] Laboratorní abnormality stupně 3-4 u ≥ 15% byly trombocytopenie, lymfopenie, neutropenie, anémie a hyponatrémie.[4] Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 46% lidí, nejčastěji z infekce.[4] Trombocytopenie byla hlavní příčinou úprav dávky.[4] Gastrointestinální toxicita se vyvinula u 80% lidí a hyponatrémie jakéhokoli stupně se vyvinula u 61%.[4] Centrální neurologické nežádoucí účinky se vyskytly u 25% lidí, včetně závratí a změn duševního stavu.[4]
Informace o předepisování obsahují varování a preventivní opatření týkající se trombocytopenie, neutropenie, gastrointestinální toxicity, hyponatrémie, závažné infekce, neurologické toxicity a embryo-fetální toxicity.[4][11]
Mechanismus účinku
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1e/RanGTPcycle.png/290px-RanGTPcycle.png)
Jako ostatní selektivní inhibitory jaderného exportu (SINE), selinexor funguje vazbou na exportovat 1 (známé také jako XPO1 nebo CRM1). XPO1 je a karyofherin který provádí jaderná doprava několika proteinů, včetně potlačující nádory, onkogeny a proteiny podílející se na regulaci buněčného růstu z buněčné jádro do cytoplazma; je to často nadměrně vyjádřený a jeho funkce nesprávně regulovaná u několika typů rakoviny.[1] Inhibicí proteinu XPO1 vedou SINE k hromadění nádorových supresorů v jádru maligních buněk a snižují hladinu onkogenních produktů, které řídí buněčnou proliferaci. To nakonec vede k zastavení buněčného cyklu a smrti rakovinných buněk apoptóza.[1][2][11] In vitro, zdálo se, že tento účinek šetří normální (nezhoubné) buňky.[1][12]
Inhibice XPO1 ovlivňuje mnoho různých buněk v těle, což může vysvětlovat výskyt nežádoucích účinků na selinexor.[2] Například trombocytopenie je a mechanický a účinek závislý na dávce, protože selinexor způsobuje nahromadění transkripčního faktoru STAT3 v jádru hematopoetické kmenové buňky, bránící jejich diferenciaci do dospělosti megakaryocyty (buňky produkující destičky) a tím zpomaluje produkci nových krevních destiček.[2]
Chemie
Selinexor je plně syntetický malá molekula sloučenina vyvinutá pomocí a strukturovaný design léčiv proces známý jako dokování s indukovaným uložením. Váže se na a cystein zbytky v jaderný exportní signál drážka exportinu 1. Ačkoli tato vazba je kovalentní, je to pomalu reverzibilní.[1]
Dějiny
Selinexor byl vyvinut společností Karyopharm Therapeutics, farmaceutickou společností zaměřenou na vývoj léků, které cílí jaderná doprava. Byl schválen ve Spojených státech v červenci 2019,[13][5][14] na základě jednoramenného klinického hodnocení fáze IIb. FDA se rozhodla udělit zrychlené schválení navzdory předchozímu doporučení panelu poradního výboru FDA, který hlasoval 8–5 o odložení schválení léku, dokud nebudou známy výsledky probíhající studie fáze III.[3]
Selinexoru v kombinaci s dexamethasonem bylo uděleno zrychlené schválení a bylo mu uděleno lék na vzácná onemocnění označení.[5] FDA udělil souhlas společnosti Xpovio společnosti Karyopharm Therapeutics.[5]
V červnu 2020 USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválila další indikaci pro selinexor k léčbě dospělých s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-buněčným lymfomem (DLBCL), blíže neurčeným, včetně DLBCL vznikajícího z folikulárního lymfomu, po alespoň dvou liniích systémové léčby.[4]
Schválení bylo založeno na multicentrické, jednoramenné, otevřené studii SADAL (KCP-330-009; NCT02227251) u účastníků s DLBCL po dvou až pěti systémových režimech.[4] Účastníci dostávali selinexor 60 mg perorálně v první a třetí den každého týdne.[4]
Výzkum
Pod kódovým označením KPT-330 byl selinexor testován v několika předklinických testech zvířecí modely rakoviny, včetně rakovina slinivky, rakovina prsu, nemalobuněčný karcinom plic, lymfomy a akutní a chronické leukémie.[15] U lidí byly rané klinické studie (fáze I) prováděny v non-Hodgkinův lymfom, výbuchová krize a širokou škálu pokročilých nebo refrakterních solidních nádorů, včetně rakovina tlustého střeva, rakovina hlavy a krku, melanom, rakovina vaječníků, a rakovina prostaty.[15] Soucitné použití u pacientů s Akutní myeloidní leukémie bylo také hlášeno.[15]
Klíčovou klinickou studií, která sloužila k podpoře schválení selinexoru u lidí s relabujícím / refrakterním mnohočetným myelomem, byla otevřená studie se 122 pacienty známá jako studie STORM.[11] U všech zařazených pacientů byli pacienti léčeni mediánem sedmi předchozích léčebných režimů, včetně konvenčních chemoterapie, cílená terapie s bortezomib, carfilzomib, lenalidomid, pomalidomid a monoklonální protilátka (daratumumab nebo isatuximab );[9] téměř všichni také prošli transplantace hematopoetických kmenových buněk ale měl nemoc, která pokračovala v pokroku.[11] The celková míra odezvy bylo 26%, včetně dvou přísných úplných odpovědí; 39% pacientů mělo minimální odpověď nebo lepší. Medián trvání odpovědi byl 4,4 měsíce, medián přežití bez progrese byl 3,7 měsíce a medián celkového přežití byl 8,6 měsíce.[16]
Od roku 2019 probíhají zkoušky fáze I / II a III,[3][15][17] včetně použití selinexoru u jiných druhů rakoviny a v kombinaci s jinými léky používanými k léčbě mnohočetného myelomu.[2]
Od května 2020 je v klinické testy pro léčbu COVID-19 na místech včetně nemocnic jako Nemocnice Lehigh Valley.[18]
Reference
- ^ A b C d E Fung HY, Chook YM (srpen 2014). „Atomový základ rozpoznávání, uvolňování a inhibice nákladu CRM1“. Semináře z biologie rakoviny. 27: 52–61. doi:10.1016 / j.semcancer.2014.03.002. PMC 4108548. PMID 24631835.
- ^ A b C d E Gandhi UH, Senapedis W, Baloglu E, Unger TJ, Chari A, Vogl D, Cornell RF (květen 2018). „Klinické důsledky cílení na jaderný export zprostředkovaný XPO1 u mnohočetného myelomu“. Klinický lymfom, myelom a leukémie. 18 (5): 335–345. doi:10.1016 / j.clml.2018.03.003. PMID 29610030.
- ^ A b C d E Feuerstein A (3. července 2019). „FDA schvaluje nový lék na mnohočetný myelom i přes obavy z toxicity“. STAT. Citováno 6. července 2019.
- ^ A b C d E F G h i j k l „FDA schvaluje selinexor pro recidivující / refrakterní difúzní velké B-buňky“. US Food and Drug Administration. 22. června 2020. Citováno 24. června 2020.
Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
- ^ A b C d „FDA schvaluje novou léčbu refrakterního mnohočetného myelomu“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) (Tisková zpráva). 3. července 2019. Archivováno z původního dne 20. listopadu 2019. Citováno 20. listopadu 2019.
Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
- ^ A b C Mulcahy N (3. července 2019). „FDA schvaluje Selinexor pro refrakterní mnohočetný myelom“. Medscape. Citováno 6. července 2019.
- ^ „Snapshots z pokusů s drogami: Xpovio“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 16. července 2019. Archivováno z původního dne 20. listopadu 2019. Citováno 20. listopadu 2019.
Tento článek včlení text z tohoto zdroje, který je v veřejná doména.
- ^ „Nová schválení pro lékovou terapii 2019“. US Food and Drug Administration. 31. prosince 2019. Citováno 15. září 2020.
- ^ A b Chim CS, Kumar SK, Orlowski RZ, Cook G, Richardson PG, Gertz MA a kol. (Únor 2018). „Léčba recidivujícího a refrakterního mnohočetného myelomu: nová činidla, protilátky, imunoterapie a další“. Leukémie. 32 (2): 252–262. doi:10.1038 / leu.2017.329. PMC 5808071. PMID 29257139.
- ^ Barrett J (3. července 2019). „Nové ošetření refrakterního mnohočetného myelomu uděleno schválení FDA“. Lékárna Times. Citováno 7. července 2019.
- ^ A b C d E F G „Xpovio- selinexor tableta potažená filmem“. DailyMed. 19. srpna 2019. Citováno 20. listopadu 2019.
- ^ A b Chen C, Siegel D, Gutierrez M, Jacoby M, Hofmeister CC, Gabrail N a kol. (Únor 2018). „Bezpečnost a účinnost selinexoru u relabujícího nebo refrakterního mnohočetného myelomu a Waldenstromovy makroglobulinemie“. Krev. 131 (8): 855–863. doi:10.1182 / krev-2017-08-797886. PMID 29203585.
- ^ „Balíček pro schválení léků: Xpovio“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 26. července 2019. Citováno 24. června 2020.
- ^ „Historie schválení FDA Xpovio (selinexor)“. Drugs.com. 3. července 2019. Citováno 20. listopadu 2019.
- ^ A b C d Parikh K, Cang S, Sekhri A, Liu D (říjen 2014). „Selektivní inhibitory jaderného exportu (SINE) - nová třída protinádorových látek“. Journal of Hematology & Oncology. 7: 78. doi:10.1186 / s13045-014-0078-0. PMC 4200201. PMID 25316614.
- ^ Chari A, Vogl DT, Gavriatopoulou M, Nooka AK, Yee AJ, Huff CA a kol. (Srpen 2019). "Orální selinexor-dexamethason pro třídu refrakterního mnohočetného myelomu". The New England Journal of Medicine. 381 (8): 727–738. doi:10.1056 / NEJMoa1903455. PMID 31433920.
- ^ „Klinické studie KPT-330 NEBO Selinexor“. ClinicalTrials.gov. Citováno 20. listopadu 2019.
- ^ LVHN mezi prvními účastníky testování léku na rakovinu jako léčby COVID-19, Web LVHN, 7. května 2020
externí odkazy
- "Selinexor". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.