Selektivní inhibitor jaderného exportu - Selective inhibitor of nuclear export

Selektivní inhibitory jaderného exportu (SINE nebo SINE sloučeniny) jsou léky, které blokují exportovat 1 (XPO1 nebo CRM1), protein zapojený do doprava z buněčné jádro do cytoplazma. To způsobuje buněčný cyklus zatčení a smrt buňky do apoptóza.[1][2] SINE sloučeniny jsou tedy zajímavé jako protinádorové léky; několik je ve vývoji a jedno (selinexor ) byl schválen pro léčbu mnohočetný myelom jako droga poslední instance.

Prototypickým inhibitorem jaderného exportu je leptomycin B, a přírodní produkt a sekundární metabolit z Streptomyces bakterie. Ačkoli je neselektivní a příliš toxický pro klinické použití u lidí, jeho objev mechanismus účinku a protinádorové vlastnosti vyvolaly vývoj sloučenin SINE.[1]

Mechanismus účinku

Schematické znázornění Běžel cyklus jaderné dopravy. SINE sloučeniny inhibují tento proces na nukleárním exportním receptoru (vpravo nahoře).

SINE fungují vazbou na CRM1, a karyofherin který provádí jaderná doprava stovek proteinů - včetně potlačující nádory, onkogeny a proteiny podílející se na řízení buněčného růstu - z buněčné jádro do cytoplazma. CRM1 je to často nadměrně vyjádřený a nesprávně regulován u rakoviny a je jediným transportérem mnoha proteinů nezbytných pro proliferaci a šíření rakovinných buněk.[1] Obnovením jaderného transportu těchto proteinů do normálu vedou SINE k nahromadění nádorových supresorů v jádru maligních buněk a snižují hladiny onkogenních produktů, které řídí růst buněk, což v konečném důsledku spouští apoptóza.[1][2] In vitro, zdá se, že tento účinek šetří normální (nezhoubné) buňky.[1] Nicméně, protože CRM1 je pleiotropní gen jeho inhibice ovlivňuje mnoho různých systémů v těle, což způsobuje vysokou míru nežádoucích účinků.[2]

Výzkum

SINE byly testovány v několika předklinických studiích zvířecí modely rakoviny, včetně rakovina slinivky, rakovina prsu, nemalobuněčný karcinom plic, lymfomy a akutní a chronické leukémie.[3] U lidí byly rané klinické studie (fáze I) prováděny v non-Hodgkinův lymfom, výbuchová krize a širokou škálu pokročilých nebo refrakterních solidních nádorů, včetně rakovina tlustého střeva, rakovina hlavy a krku, melanom, rakovina vaječníků, a rakovina prostaty.[3] Soucitné použití u pacientů s Akutní myeloidní leukémie bylo také hlášeno.[3]

Reference

  1. ^ A b C d E Fung HY, Chook YM (2014). „Atomový základ rozpoznávání, uvolňování a inhibice nákladu CRM1“. Semin Cancer Biol. 27: 52–61. doi:10.1016 / j.semcancer.2014.03.002. PMC  4108548. PMID  24631835.
  2. ^ A b C Gandhi UH, Senapedis W, Baloglu E, Unger TJ, Chari A, Vogl D; et al. (2018). „Klinické důsledky cílení exportu jaderného materiálu u mnohočetného myelomu zprostředkovaného XPO1“. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 18 (5): 335–345. doi:10.1016 / j.clml.2018.03.003. PMID  29610030.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  3. ^ A b C Parikh K, Cang S, Sekhri A, Liu D; et al. (2014). „Selektivní inhibitory jaderného exportu (SINE) - nová třída protinádorových látek“. J Hematol Oncol. 7: 78. doi:10.1186 / s13045-014-0078-0. PMC  4200201. PMID  25316614.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)

Další čtení