Toxicita - Toxication

Toxicita, toxikace nebo exaltace toxicity je přeměna a chemická sloučenina do toxičtější formy v živých organismech nebo v substrátech, jako je půda nebo voda. Konverze může být způsobena enzymatický metabolismus v organismech, stejně jako abiotický chemické reakce. Zatímco mateřská droga je obvykle méně aktivní, jak mateřská droga, tak její metabolit mohou být chemicky aktivní a způsobovat ji toxicita, což vede k mutagenezi, teratogenezi a karcinogenezi.[1][2] Proces v buňce, zejména v játrech, může katalyzovat různé třídy enzymů, jako jsou P450-monooxygenázy, epoxidhydroláza nebo acetyltransferázy.[2]

Mateřské netoxické chemikálie jsou obecně označovány jako protoxiny. I když je toxikace obecně nežádoucí, v určitých případech je pro ni vyžadována in vivo konverze a proléčivo na metabolit s požadovanou farmakologickou nebo toxikologickou aktivitou. Kodein je příkladem proléčiva, metabolizovaného v těle na aktivní sloučeniny morfium a kodein-6-glukuronid.

Toxicita enzymatickým metabolizmem

Enzymy CYP450

Enzym CYP3A4 v podrodině CYP3A přispívá k hepatotoxicitě během metabolismu.

Fáze I metabolismus léků jsou bioaktivační dráhy, které jsou katalyzovány enzymy CYP450, produkují toxické metabolity a mají tak potenciál poškodit buňky. Neobvyklá úroveň aktivity enzymů CYP450 může vést ke změnám metabolismu léků a přeměnit je na toxičtější formy. Mezi enzymy fáze I CYP450 jsou odpovědné podrodiny CYP2D6 a CYP3A hepatotoxicita během metabolismu léků s řadou různých léků, včetně flukloxacilinu, trioleandomycinu a troglitazonu.[3] Hepatotoxicita naznačuje toxicitu léčiva pro játra.

Paracetamol (acetaminofen, APAP) se převádí na hepatotoxický metabolit NAPQI přes cytochrom P450 oxidáza systém, hlavně podrodinou CYP2E1. Jaterní redukovaný glutathion (GSH) rychle detoxikuje tento vytvořený NAPQI, pokud je APAP užíván na správné úrovni. V případě předávkování nebude skladování GSH dostatečné pro detoxikaci NAPQI, což bude mít za následek akutní poškození jater.[4]

Ostatní oxidoreduktázy

Oxidoreduktázy jsou enzymy, které katalyzují reakce zahrnující přenos elektronů. Metanol samo o sobě je toxické kvůli jeho deprese centrálního nervového systému vlastnosti, ale lze jej převést na formaldehyd pomocí alkohol-dehydrogenázy a poté převést na kyselinu mravenčí pomocí aldehyd-dehydrogenázy, které jsou výrazně toxičtější. Kyselina mravenčí a formaldehyd může způsobit vážné acidóza, poškození zrakový nerv a další život ohrožující komplikace.[5]

Konverze methanolu.png

Ethylenglykol (běžná nemrznoucí směs) lze přeměnit na toxický kyselina glykolová, kyselina glyoxylová a kyselina šťavelová aldehyddehydrogenázou, laktátdehydrogenázou (LDH) a glykolát oxidázou v organismech savců.[5][6] Akumulace konečného produktu mechanismu ethylenglykolu, oxalátu vápenatého, může způsobit poruchu funkce ledvin a vést k závažnějším následkům.[5]

Toxikace ethylenglykolem.png

Další příklady

Mezi další příklady toxikace enzymatickým metabolizmem patří:

  • Konverze sekundárních aminů v žaludku na karcinogenní nitrosaminy přes NO cestu.[7]
  • Nikotin do nitrosované karcinogenní látky NNK (4- (methylnitrosamino) - 1- (3-pyridyl) -1-butanon) v plicích.[8]
  • Benzo [a] pyren do karcinogenní benzo [a] pyrendiol epoxid (BP-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxid)
  • Hypoglycin A do vysoce toxického MCPA -CoA

Toxicita abiotickými chemickými reakcemi

Zvýšení toxicity může být také způsobeno abiotický chemické reakce. Neživé prvky ovlivňují abiotické chemické reakce. Antropogenní stopové sloučeniny (ATC) mají potenciální toxicitu pro organismy ve vodním systému.[9]

Arsen kontaminace v pitné vodě může být chemicky toxická. Příjem a metabolismus arsenu může mít za následek poškození těla. Když se organický arsen přemění na toxičtější anorganický arsen, způsobí karcinogenezi, cytotoxicitu (toxickou pro buňky) a genotoxicitu (způsobující mutace v genech).[10]

Viz také

Reference

  1. ^ Pirmohamed, Dr. Munir; Kitteringham, Neil R .; Park, B. Kevin (26. 10. 2012). "Role aktivních metabolitů v toxikologii pro drogy". Bezpečnost léčiv. 11 (2): 114–144. doi:10.2165/00002018-199411020-00006. ISSN  0114-5916. PMID  7945999.
  2. ^ A b Meyer, Urs A. (01.10.1996). "Přehled enzymů metabolismu léků". Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 24 (5): 449–459. doi:10.1007 / BF02353473. ISSN  0090-466X.
  3. ^ Andrade, Raúl J; Robles, Mercedes; Ulzurrun, Eugenia; Lucena, M Isabel (2009). „Poranění jater vyvolané drogami: poznatky z genetických studií“. Farmakogenomika. 10 (9): 1467–1487. doi:10,2217 / str. 09.111. PMID  19761370.
  4. ^ Michaut, Anaïs; Moreau, Caroline; Robin, Marie-Anne; Fromenty, Bernard (01.08.2014). „Poranění jater vyvolané acetaminofenem u obezity a nealkoholického tukového onemocnění jater“. Liver International. 34 (7): e171 – e179. doi:10.1111 / liv.12514. ISSN  1478-3231. PMID  24575957.
  5. ^ A b C Kruse, James A. (2012). "Intoxikace metanolem a ethylenglykolem". Kliniky kritické péče. 28 (4): 661–711. doi:10.1016 / j.ccc.2012.07.002. PMID  22998995.
  6. ^ Wayne Wingfield; Marc Raffe (29. září 2002). Veterinární kniha JIP. Teton NewMedia. str. 1042–. ISBN  978-1-893441-13-2.
  7. ^ d’Ischia, Marco; Napolitano, Alessandra; Manini, Paola; Panzella, Lucia (30. 9. 2011). „Sekundární cíle reaktivních druhů dusíku odvozených od dusitanů: Nitrosační / nitrační cesty, antioxidační obranné mechanismy a toxikologické důsledky“. Chemický výzkum v toxikologii. 24 (12): 2071–2092. doi:10.1021 / tx2003118. PMID  21923154.
  8. ^ Brunnemann, Klaus D .; Prokopczyk, Bogdan; Djordjevic, Mirjana V .; Hoffmann, Dietrich (01.01.1996). „Tvorba a analýza N-nitrosaminů specifických pro tabák“. Kritické recenze v toxikologii. 26 (2): 121–137. doi:10.3109/10408449609017926. ISSN  1040-8444. PMID  8688156.
  9. ^ Gerbersdorf, Sabine U .; Cimatoribus, Carla; Třída, Holger; Engesser, Karl-H .; Helbich, Steffen; Hollert, Henner; Lange, Claudia; Kranert, Martin; Metzger, Jörg (01.06.2015). „Antropogenní stopové sloučeniny (ATC) ve vodních stanovištích - potřeba výzkumu zdrojů, osudu, detekce a toxicity pro zajištění včasných strategií eliminace a řízení rizik“. Environment International. 79: 85–105. doi:10.1016 / j.envint.2015.03.011. PMID  25801101.
  10. ^ Shankar, Shiv; Shanker, Uma; Shikha (01.01.2014). „Kontaminace podzemních vod arsenem: přehled zdrojů, prevalence, zdravotních rizik a strategií pro zmírnění“. TheScientificWorldJournal. 2014: 304524. doi:10.1155/2014/304524. ISSN  1537-744X. PMC  4211162. PMID  25374935.