Cesta klasického doplňku - Classical complement pathway

Klasické a alternativní cesty zobrazené s jejich odpovídajícími proteiny.

The klasická cesta komplementu je jednou ze tří cest, které aktivují doplňkový systém, který je součástí imunitní systém. Klasická cesta komplementu je iniciována komplexy antigen-protilátka s izotypy protilátek IgG a IgM.[1][2]

Po aktivaci řada bílkoviny jsou přijímáni ke generování C3 konvertáza (C4b2b, historicky dále C4b2a), který štěpí C3 protein. The C3b složka štěpeného C3 se váže na C3 konvertázu (C4b2b), aby se vytvořila C5 konvertáza (C4b2b3b), který štěpí C5 protein. Štěpené produkty přitahují fagocyty do místa infekce a označují cílové buňky pro eliminaci fagocytózou. Kromě toho C5 konvertáza iniciuje terminální fázi systému komplementu, což vede k sestavení komplexu útoku na membránu (MAC ). Komplex membránového útoku vytváří póry na membráně cílové buňky a indukuje buněčnou lýzu a smrt.[2][3]

Klasická cesta komplementu může být také aktivována apoptotickými buňkami, nekrotickými buňkami a proteiny akutní fáze.[1][3][4]

Doplňte kaskádu

Klasická cesta komplementu vedoucí do kaskády komplementu sdílená s alternativní cestou.

Klasická cesta je odlišná od ostatních cest komplementu v jejích jedinečných aktivačních spouštěčích a kaskádové sekvenci. Aktivace dráhy komplementu klasickým, lektin nebo alternativní cesta doplňku následuje kaskáda reakcí, které nakonec vedou k membránovému útočnému komplexu.

Zahájení

Klasickou dráhu komplementu lze zahájit vazbou komplexů antigen-protilátka na C1q protein. Kulové oblasti C1q rozpoznávají a váží se na Fc oblast izotypů protilátek IgG nebo IgM.[2] Tyto globulární oblasti C1q se mohou také vázat na bakteriální a virové povrchové proteiny, apoptotické buňky a proteiny akutní fáze.[5] Při absenci těchto aktivačních faktorů je C1q součástí neaktivního komplexu C1, který se skládá ze šesti molekul C1q, dvou molekul C1r a dvou molekul C1s.[1][4]

Tvorba C3 konvertázy

Vazba C1q vede ke konformačním změnám a aktivaci serinové proteázy C1r. Aktivovaný Clr poté štěpí a aktivuje serinproteázu C1s.[3][4] Aktivovaný Cl štěpí C4 na C4a a C4b a C2 na C2a a C2b.[6] Větší fragmenty C4b a C2b[7] forma C4b2b (podle staré terminologie C2a a C4b2a), C3 konvertáza klasické dráhy.[2] C3 konvertáza poté štěpí C3 na C3a a C3b. Zatímco anafylatoxin C3a interaguje se svým receptorem C3a (C3aR) za účelem náboru leukocytů, C3b přispívá k další následné aktivaci komplementu.[1][3]

Tvorba C5 konvertázy a MAC

C3b se váže na C3 konvertázu (C4b2b) za vzniku C5 konvertázy (C4b2b3b). C5 konvertáza poté štěpí C5 na C5a a C5b.[3] Stejně jako C3a je C5a také anafylatoxin, který interaguje se svým příbuzným receptorem C5a (C5aR) a přitahuje leukocyty.[1] Následné interakce mezi C5b a dalšími koncovými složkami C6, C7, C8 a C9 tvoří komplex napadající membránu nebo komplex C5b-9, který tvoří póry na membránách cílových buněk k lýze.[8]

Klinický význam

Vzhledem ke své roli v přirozeném imunitním systému se klasický komplement podílí na řadě poruch souvisejících s patogeny. Komplement je zodpovědný za imunitní zánětlivou reakci v tukových tkáních, která se podílí na vývoji obezita.[9] Obezita zase vede k abnormálně vysoké úrovni aktivace komplementu produkcí C1 složky klasické dráhy, což může vést k zánětu tkáně a nakonec rezistence na inzulín Přesný mechanismus, který to způsobuje, však zatím není znám.[9]

Byly vyvinuty imunoterapie k detekci a zničení buněk infikovaných virem HIV prostřednictvím klasické aktivace komplementu.[10] Tento proces zahrnuje vytváření syntetických peptidů, které se zaměřují na konzervované oblasti v proteinech specifických pro HIV a indukují protilátkovou specifickou imunitní odpověď prostřednictvím IgG protilátek. To je důležité pro cílení na virus v jeho intracelulární fázi, protože protilátky specifické pro syntetické peptidy mohou spustit klasickou cestu komplementu a vyvolat smrt buněk infikovaných HIV.

Ukázalo se také, že klasická aktivace komplementu bojuje proti Staphylococcus aureus rezistentnímu na meticilin.[11] Bylo zjištěno, že určité varianty protilátky IgM se vážou na methicilin rezistentní Zlatý stafylokok Bylo zjištěno, že tyto IgM jsou kritické při aktivaci komplementu klasickou cestou a následné destrukci bakterií. Ukázalo se, že terapie využívající klasickou aktivaci komplementu jsou účinné při cílení a zabíjení rakovinných buněk a ničení nádorů.[12] Tachyplesin Bylo prokázáno, že malý peptid vykazuje tyto účinky. Při injekci do cílové tkáně podporuje nábor C1q a aktivuje následné události, což nakonec vede k tvorbě komplexu C5b-9, který poškozuje nádorové buňky a zabíjí je.

Nedostatek regulace dráhy klasického komplementu přes nedostatek v C1-inhibitor má za následek epizodické angioedém.[1] Deficience C1-inhibitoru může být dědičná nebo získaná, což vede k dědičnému nebo získanému angioedému.[13] Inhibitor C1 hraje roli inaktivace C1r a C1s, aby zabránil další následné klasické aktivitě komplementu.[14][13] Inhibitor C1 řídí procesy podílející se na udržování vaskulární permeability. Výsledkem je, že hladiny C1-inhibitoru nižší než 50% standardu vedou ke zvýšené vaskulární permeabilitě, charakteristické pro angioedém.[13] Cinryze, inhibitor C1-esterázy odvozený z lidské plazmy, byl schválen pro použití v roce 2008 pro prevenci dědičných záchvatů angioedému.[15][16]

Nedostatek v C1q protein klasické dráhy komplementu může vést k rozvoji systémový lupus erythematodes.[2][17] Mezi mnoha funkcemi C1q spouští C1q clearance imunitních komplexů a apoptotických buněk aktivací klasické cesty a vazbou přímo na fagocyty.[1][18] V důsledku toho je systémový lupus erythematodes z nedostatečného množství C1q charakterizován akumulací autoprotilátek a apoptotických buněk.[4] Jsou prováděny studie zaměřené na protilátky proti C1q jako diagnostický marker systémového lupus erythematodes.[19][20]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G Noris, Marina; Remuzzi, Giuseppe (listopad 2013). „Přehled aktivace a regulace doplňků“. Semináře z nefrologie. 33 (6): 479–492. doi:10.1016 / j.semnephrol.2013.08.001. PMC  3820029. PMID  24161035.
  2. ^ A b C d E Vignesh, Pandiarajan; Rawat, Amit; Sharma, Madhubala; Singh, Surjit (únor 2017). "Doplněk při autoimunitních onemocněních". Clinica Chimica Acta. 465: 123–130. doi:10.1016 / j.cca.2016.12.017. PMID  28040558.
  3. ^ A b C d E Nesargikar, Prabhu; Spiller, B .; Chavez, R. (červen 2012). „Systém doplňků: historie, cesty, kaskáda a inhibitory“. Evropský žurnál mikrobiologie a imunologie. 2 (2): 103–111. doi:10.1556 / EuJMI.2.2012.2.2. PMC  3956958. PMID  24672678.
  4. ^ A b C d Thielens, Nicole M .; Tedesco, Francesco; Bohlson, Suzanne S .; Gaboriaud, Christine; Tenner, Andrea J. (červen 2017). „C1q: Nový pohled na starou molekulu“. Molekulární imunologie. 89: 73–83. doi:10.1016 / j.molimm.2017.05.025. PMC  5582005. PMID  28601358.
  5. ^ Ahearn, Joseph M .; Fearon, Douglas T. (01.01.1989). Dixon, Frank J. (ed.). Struktura a funkce receptorů komplementu, CR1 (CD35) a CR2 (CD21). Pokroky v imunologii. 46. 183–219. doi:10.1016 / s0065-2776 (08) 60654-9. ISBN  9780120224463. PMID  2551147.
  6. ^ Krych-Goldberg, M .; Atkinson, J. P. (2001-04-01). "Vztahy struktura-funkce receptoru komplementu typu 1". Imunologické recenze. 180: 112–122. doi:10.1034 / j.1600-065x.2001.1800110.x. ISSN  0105-2896. PMID  11414353.
  7. ^ Přehled aktivace a regulace doplňků
  8. ^ Rus, Horea; Cudrici, Cornelia; Niculescu, Florin (01.11.2005). "Role doplňkového systému ve vrozené imunitě". Imunologický výzkum. 33 (2): 103–112. doi:10,1385 / IR: 33: 2: 103. ISSN  0257-277X. PMID  16234578.
  9. ^ A b Zhang, Jinhui; Wright, Wendy; Bernlohr, David A .; Cushman, Samuel W .; Chen, Xiaoli (01.05.2007). "Změny klasické dráhy komplementu v tukové tkáni obezity a inzulínové rezistence". American Journal of Physiology. Endokrinologie a metabolismus. 292 (5): E1433 – E1440. doi:10.1152 / ajpendo.00664.2006. ISSN  0193-1849. PMID  17244723.
  10. ^ Pleguezuelos, Olga; Stoloff, Gregory A; Caparrós-Wanderley, Wilson (04.04.2013). „Syntetická imunoterapie indukuje cytotoxickou reakci Th1 specifickou pro HIV virus a smrt lidské buněčné linie infikované HIV-1 prostřednictvím klasické aktivace komplementu“. Virology Journal. 10 (1): 107. doi:10.1186 / 1743-422x-10-107. PMC  3626621. PMID  23557359.
  11. ^ An, Jingang; Li, Zhengxiao; Dong, Yingying; Wu, Jiawen; Ren, Jianwen (2015-05-22). „Aktivace komplementu přispívá k anti-methicilin-rezistentnímu účinku Staphylococcus aureus na přirozenou anti-keratinovou protilátku“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 461 (1): 142–147. doi:10.1016 / j.bbrc.2015.03.182. PMID  25862372.
  12. ^ Chen, Jinguo; Xu, Xue-Ming; Underhill, Charles B .; Yang, Shanmin; Wang, Luping; Chen, Yixin; Hong, Shuigen; Creswell, Karen; Zhang, Lurong (06.06.2005). „Tachyplesin aktivuje klasickou cestu doplňku k zabíjení nádorových buněk“. Výzkum rakoviny. 65 (11): 4614–4622. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-04-2253. ISSN  0008-5472. PMID  15930279.
  13. ^ A b C Cugno, Massimo; Zanichelli, Andrea; Foieni, Fabrizio; Caccia, Sonia; Cicardi, Marco (2009). „Nedostatek inhibitoru C1 a angioedém: molekulární mechanismy a klinický pokrok“. Trendy v molekulární medicíně. 15 (2): 69–78. doi:10.1016 / j.molmed.2008.12.001. PMID  19162547.
  14. ^ Levy, Michael; Mealy, Maureen A. (01.06.2014). „Purifikovaný lidský inhibitor C1-esterázy je bezpečný při akutních relapsech neuromyelitis optica“. Neurologie: Neuroimunologie & Neuroinflamation. 1 (1): e5. doi:10.1212 / nxi.0000000000000005. ISSN  2332-7812. PMC  4202676. PMID  25340061.
  15. ^ Lunn, Michael (2010-08-24). „Cinryze jako první schválený inhibitor C1 v USA pro léčbu dědičného angioedému: schválení, účinnost a bezpečnost“. Journal of Blood Medicine. 1: 163–70. doi:10,2147 / jbm.s9576. PMC  3262319. PMID  22282695.
  16. ^ "Historie schválení, dopisy, recenze a související dokumenty - CINRYZE". Citováno 2015-01-21.
  17. ^ Stegert, Mihaela; Bock, Merete; Trendelenburg, Marten (2015). "Klinická prezentace lidského nedostatku C1q: Kolik lupusu?". Molekulární imunologie. 67 (1): 3–11. doi:10.1016 / j.molimm.2015.03.007. PMID  25846716.
  18. ^ Taylor, Philip R .; Carugati, Anna; Fadok, Valerie A .; Cook, H. Terence; Andrews, Mark; Carroll, Michael C .; Savill, John S .; Henson, Peter M .; Botto, Marina (07.08.2000). „Hierarchická role pro proteiny doplňující klasickou cestu při odstraňování apoptotických buněk in vivo“. The Journal of Experimental Medicine. 192 (3): 359–366. doi:10.1084 / jem.192.3.359. ISSN  0022-1007. PMC  2193213. PMID  10934224.
  19. ^ Chi, Shuhong; Yu, Yunxia; Shi, Juan; Zhang, Yurong; Yang, Jijuan; Yang, Lijuan; Liu, Xiaoming (2015). „Protilátky proti C1q jsou cenným sérologickým markerem pro identifikaci pacientů se systémovým lupus erythematodes s aktivní lupusovou nefritidou“. Značky nemocí. 2015: 450351. doi:10.1155/2015/450351. ISSN  0278-0240. PMC  4621353. PMID  26549923.
  20. ^ Mahler, Michael; van Schaarenburg, Rosanne; Trouw, Leendert (2013). „Autoprotilátky proti C1q, nové testy a klinické důsledky“. Hranice v imunologii. 4: 117. doi:10.3389 / fimmu.2013.00117. ISSN  1664-3224. PMC  3653116. PMID  23717311.