Hurlerův syndrom - Hurler syndrome

Hurlerův syndrom
Dermatan sulfát. PNG
Struktura dermatan sulfát, jedna z molekul, která se hromadí v lysozomy pacientů s Hurlerovým syndromem
PříčinyNedostatek enzymu alfa-L iduronidázy
Diferenciální diagnostikaHurler-Scheie syndrom; Scheieho syndrom; Hunterův syndrom; jiný mukopolysacharidózy
PrognózaSmrt obvykle nastává před 12 lety
Frekvence1 ze 100 000

Hurlerův syndrom, také známý jako mukopolysacharidóza Typ IH (MPS-IH), Hurlerova chorobaa dříve chrlič, je genetická porucha což má za následek nahromadění velkých molekul cukru zvaných glykosaminoglykany (AKA GAG nebo mukopolysacharidy) v lysozomy. Neschopnost rozložit tyto molekuly má za následek širokou škálu příznaků způsobených poškozením několika různých orgán systémy, mimo jiné včetně nervový systém, kosterní soustava, oči, a srdce.

Základním mechanismem je nedostatek alfa-L iduronidáza, an enzym zodpovědné rozbíjení GAG.[1]:544 Bez tohoto enzymu se hromadí dermatan sulfát a heparan sulfát se vyskytuje v těle. Příznaky objevují se v dětství a obvykle dochází k předčasné smrti. Mezi další, méně závažné formy MPS typu I patří Hurler-Scheie syndrom (MPS-IHS) a Scheie syndrom (MPS-IS).

Hurlerův syndrom je klasifikován jako a lysozomální střádavá nemoc. Klinicky to souvisí s Hunterův syndrom (MPS II);[2] Hunterův syndrom však je X-vázaný, zatímco Hurlerův syndrom je autosomálně recesivní.

Příznaky a symptomy

Zákal rohovky u 30letého muže s MPS VI. Hurlerův syndrom a další poruchy MPS se mohou také projevit zakalením rohovky

Děti s Hurlerovým syndromem se mohou po narození jevit jako normální a během prvních let života se u nich projeví příznaky. Příznaky se u pacientů liší.

Jednou z prvních abnormalit, které lze detekovat, je zhrubnutí obličejových rysů; tyto příznaky mohou začít ve věku 3-6 měsíců. The hlava může být velká s výrazné čelní kosti. Lebka může být protáhlý. Nos může mít zploštělý nosní můstek s nepřetržitým nosním výtokem. Oční důlky mohou být daleko od sebe a oči mohou vyčnívat z lebky. Rty mohou být velké a postižené děti mohou neustále držet otevřené čelisti. Abnormality skeletu se vyskytují přibližně ve věku 6 měsíců, ale nemusí být klinicky zjevné až do 10–14 měsíců. U pacientů se mohou objevit oslabující deformity páteře a kyčle, syndrom karpálního tunelu a ztuhlost kloubů. Pacienti mohou být v kojeneckém věku normální výšky, ale do věku 2 let přestanou růst. Nesmí dosáhnout výšky větší než 4 stopy.

Jiné časné příznaky mohou zahrnovat tříslovný a pupeční kýly. Mohou být přítomny při narození nebo se mohou vyvinout během prvních měsíců života. Zataženo rohovka a degenerace sítnice se mohou objevit během prvního roku života, což vede k oslepnutí. Zvětšený játra a slezina jsou běžné. Neexistuje žádná orgánová dysfunkce, ale depozice GAG ​​v těchto orgánech může vést k masivnímu zvětšení velikosti. Pacienti mohou také mít průjem. Aortální chlopně může dojít k onemocnění.

Obstrukce dýchacích cest je častá, obvykle sekundární k abnormálním krčním obratlům.[3] Infekce horních a dolních dýchacích cest mohou být časté.

Zpoždění vývoje se může projevit ve věku 1–2 let, s maximálním funkčním věkem 2–4 roky. Následuje postupné zhoršování. Většina dětí má omezené jazykové schopnosti. Smrt obvykle nastává do 10 let.[4][5]

Mechanismy

Heparan sulfát je jednou z GAG, která se hromadí v lysosomech lidí s Hurlerovým syndromem

Gen IDUA je zodpovědný za kódování enzymu zvaného alfa-L-iduronidáza. Přes hydrolýza, alfa-L-iduronidáza je zodpovědná za rozklad molekuly s názvem nesulfátovaná kyselina alfa-L-iduronová. Tohle je kyselina uronová nachází se v GAG dermatan sulfátu a heparan sulfátu. Enzym alfa-L-iduronidázy se nachází v lysozomech. Bez dostatečné enzymatické funkce nelze tyto GAG správně trávit.[6]

Genetika

Hurlerův syndrom má autozomálně recesivní dědičnost.

Děti s Hurlerovým syndromem nesou dvě vadné kopie IDUA gen, který byl namapován na místo 4p16.3 dne chromozom 4. Toto je gen, který kóduje protein iduronidázu. Od roku 2018, více než 201 různých mutací v IDUA Bylo prokázáno, že tento gen způsobuje MPS I.[7]

Protože Hurlerův syndrom je autosomální recesivní poruchy mají postižené osoby dvě nepracující kopie genu. Osoba narozená s jednou normální kopií a jednou vadnou kopií se nazývá a dopravce. Budou produkovat méně α-L-iduronidázy než jedinec se dvěma normálními kopiemi genu. Snížená produkce enzymu v nosičích však zůstává dostatečná pro normální funkci; osoba by neměla vykazovat žádné příznaky nemoci.

Diagnóza

Diagnózu lze často provést klinickým vyšetřením a testy moči (přebytek mukopolysacharidy se vylučují do moč ). Enzymové testy (testování různých buněk nebo tělních tekutin v kultuře na nedostatek enzymů) se také používají k zajištění konečné diagnózy jedné z mukopolysacharidóz. Prenatální diagnóza použitím amniocentéza a vzorkování choriových klků může ověřit, zda a plod buď nese kopii vadného gen nebo je postižen touto poruchou. Genetické poradenství může pomoci rodičům, kteří mají v rodinné anamnéze mukopolysacharidózy, určit, zda jsou nositeli mutovaného genu, který způsobuje poruchy.

Klasifikace

Všichni členové rodiny mukopolysacharidózy jsou také lysozomální střádavé choroby. Mukopolysacharidóza typu I (MPS I) je rozdělen do tří podtypů na základě závažnosti příznaků. Všechny tři typy způsobují nepřítomnost nebo sníženou funkci stejného enzymu. MPS-IH (Hurlerův syndrom) je nejtěžší ze subtypů MPS I. Další dva typy jsou MPS-IS (Scheieho syndrom ) a MPS-IHS (Hurler-Scheie syndrom ).

Vzhledem k podstatnému překrývání mezi Hurlerovým syndromem, Hurler-Scheieho syndromem a Scheieho syndromem považují některé zdroje tyto termíny za zastaralé. Místo toho lze MPS I rozdělit na „závažné“ a „oslabené“ formy.[8]

Léčba

V současné době neexistuje žádný lék na Hurlerův syndrom. Enzymová substituční terapie s iduronidáza (Aldurazyme) může zlepšit plicní funkce a mobilitu. Může snížit množství sacharidů, které jsou nesprávně uloženy v orgánech. Může být nutná chirurgická korekce deformit rukou a nohou. Operace rohovky může pomoci zmírnit problémy se zrakem.[5]

Transplantace kostní dřeně (BMT) a transplantace pupečníkové krve (UCBT) lze použít jako léčbu MPS I. BMT od sourozenců se stejnými HLA geny a od příbuzných s podobnými geny HLA mohou významně zlepšit přežití, kognitivní funkce a fyzické příznaky. Pacienti se mohou vyvinout nemoc štěpu proti hostiteli; to je pravděpodobnější u dárců, kteří nejsou sourozenci. Ve studii z roku 1998 měly děti s identickými dárci sourozenců HLA pětileté přežití 75%; děti s dárci sourozenců měly 5leté přežití 53%.[9]

Děti často nemají přístup k vhodnému dárci kostní dřeně. V těchto případech může UCBT od nepříbuzných dárců zvýšit přežití, snížit fyzické příznaky onemocnění a zlepšit poznávání. Komplikace z této léčby mohou zahrnovat nemoc štěpu proti hostiteli.[10]

Prognóza

Britská studie z roku 2008 zjistila střední odhadovanou délku života 8,7 roku u pacientů s Hurlerovým syndromem. Pro srovnání byla střední délka života u všech forem MPS typu I 11,6 roku. Pacienti, kteří dostali úspěšné transplantace kostní dřeně, měli 2 roky míra přežití 68% a 10letá míra přežití 64%. Pacienti, kteří nedostali transplantaci kostní dřeně, měli významně sníženou délku života se středním věkem 6,8 roku.[4]

Epidemiologie

Hurlerův syndrom má celkovou frekvenci jeden na 100 000.[5] Dohromady mají všechny mukopolysacharidózy frekvenci přibližně jednoho z každých 25 000 porodů ve Spojených státech.[2]

Výzkum

Genová terapie

Při léčbě MPS I existuje velký zájem genová terapie. Ve zvířecích modelech bylo dodání genu iduronidázy dosaženo pomocí retrovirus, adenovirus, virus spojený s adeno, a plazmid vektory. Myši a psi s MPS I byli úspěšně léčeni genovou terapií. Většina vektorů může napravit onemocnění v játrech a slezině a může upravit účinky na mozek pomocí vysoké dávky. Genová terapie zlepšila přežití, neurologické a fyzické příznaky; u některých zvířat se však vyvinuly nevysvětlitelné nádory jater. Pokud lze vyřešit problémy s bezpečností, může genová terapie v budoucnu poskytnout alternativní léčbu poruch MPS u lidí.[11]

Sangamo Therapeutics se sídlem v Richmond, Kalifornie, v současné době provádí klinické hodnocení zahrnující úpravu genů pomocí Nukleáza se zinkovým prstem (ZFN) pro léčbu MPS I.[12]

Dějiny

V roce 1919 Gertrud Hurlerová, německý pediatr, popsal syndrom zahrnující zakalení rohovky, abnormality skeletu a mentální retardaci. Podobnou nemoc „chrličství“ popsal v roce 1917 Charles A. Hunter. Hurler nezmínil Hunterův papír. Z důvodu přerušení komunikace způsobeného první světová válka Je pravděpodobné, že nevěděla o jeho studiu. Hurlerův syndrom nyní odkazuje na MPS IH, zatímco Hunterův syndrom označuje MPS II.[13][14] V roce 1962 Scheie identifikoval mírnější formu MPS I, což vedlo k označení Scheieho syndromu.[4]

Viz také

Reference

  1. ^ James WD, Berger TG a kol. (2006). Andrewsovy nemoci kůže: klinická dermatologie. Saunders Elsevier. ISBN  978-0-7216-2921-6.
  2. ^ A b „Informační list o mukopolysacharidózách“. Národní institut neurologických poruch a mozkové mrtvice. 15. listopadu 2017. Citováno 11. května 2018.
  3. ^ Myer CM (červenec 1991). "Ucpání dýchacích cest u Hurlerova syndromu - rentgenografické znaky". International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. 22 (1): 91–6. doi:10.1016 / 0165-5876 (91) 90101-g. PMID  1917344.
  4. ^ A b C Moore D, Connock MJ, Wraith E, Lavery C (září 2008). „Prevalence a přežití u mukopolysacharidózy I: syndromy Hurler, Hurler-Scheie a Scheie ve Velké Británii“. Orphanet Journal of Rare Diseases. 3: 24. doi:10.1186/1750-1172-3-24. PMC  2553763. PMID  18796143.
  5. ^ A b C Banikazemi M (12. října 2014). „Hurlerův syndrom, Hurler-Scheieho syndrom a Scheieho syndrom (mukopolysacharidóza typu I)“. Medscape. Citováno 10. května 2018.
  6. ^ "Gen IDUA". Genetická domácí reference. 11. června 2019. Citováno 18. června 2019.
  7. ^ Chkioua L, Boudabous H, Jaballi I, Grissa O, Turkia HB, Tebib N, Laradi S (květen 2018). „Nová mutace genu IDUA genového spojení v tuniských rodokmenech s hurlerovým syndromem“. Diagnostická patologie. BioMed Central. 13 (1): 35. doi:10.1186 / s13000-018-0710-3. PMC  5975427. PMID  29843745.
  8. ^ „Mukopolysacharidóza typu I“. Genetická domácí reference. Citováno 10. května 2018.
  9. ^ Peters C, Shapiro EG, Anderson J, Henslee-Downey PJ, Klemperer MR, Cowan MJ a kol. (Duben 1998). "Hurlerův syndrom: II. Výsledek HLA-genotypicky identického sourozence a HLA-haploidentické transplantace kostní dřeně u padesáti čtyř dětí. The Storage Disease Collaborative Study Group". Krev. 91 (7): 2601–8. doi:10,1182 / krev. V91.7.2601. PMID  9516162.
  10. ^ Staba SL, Escolar ML, Poe M, Kim Y, Martin PL, Szabolcs P a kol. (Květen 2004). „Transplantace pupečníkové krve od nepříbuzných dárců u pacientů s Hurlerovým syndromem“. The New England Journal of Medicine. 350 (19): 1960–9. doi:10.1056 / NEJMoa032613. PMID  15128896. S2CID  43572313.
  11. ^ Ponder KP, Haskins ME (září 2007). "Genová terapie pro mukopolysacharidózu". Znalecký posudek na biologickou terapii. 7 (9): 1333–45. doi:10.1517/14712598.7.9.1333. PMC  3340574. PMID  17727324.
  12. ^ „Studie vzestupné dávky úpravy genomu terapeutickou SB-318 u pacientů s MPS I terapeutickým účinkem nukleázy zinku (ZFN)“. clintrials.gov. Americká národní lékařská knihovna. Citováno 7. února 2019.
  13. ^ Hurlerův syndrom na Kdo to pojmenoval?
  14. ^ Hurler, G. (1919). „Über einen Typ multipler Abartungen, vorwiegend am Skelettsystem“. Zeitschrift für Kinderheilkunde. 24 (5–6): 220–234. doi:10.1007 / BF02222956. S2CID  34471544.

externí odkazy

Klasifikace
Externí zdroje