Hajdu – Cheneyův syndrom - Hajdu–Cheney syndrome

Hajdu – Cheneyův syndrom
Ostatní jména	Acrodentoosteodysplasia, Arthrodentoosteodysplasia
Hajdu-Cheney
Specialita	revmatologie, lékařská genetika

Hajdu – Cheneyův syndrom, také zvaný akroosteolýza s osteoporózou a změnami v lebce a dolní čelisti, arthrodentoosteodysplasia a Cheneyho syndrom,^[1] je extrémně vzácný autosomální dominantní vrozená porucha^[2][3] z pojivová tkáň charakterizované těžkou a nadměrnou kostní resorpce vedoucí k osteoporóza a celou řadu dalších možných příznaků. Mutace v Zářez 2 gen, identifikovaný v roce 2011, způsobuje HCS. HCS je tak vzácný, že od objevení syndromu v roce 1948 bylo na celém světě hlášeno pouze asi 50 případů^[4]

Příznaky a symptomy

Hajdu – Cheneyův syndrom způsobuje mnoho problémů s pojivovými tkáněmi jednotlivce. Mezi obecné charakteristiky jedince s Hajdu – Cheneyovým syndromem patří pružnost a deformity kostí, nízký vzrůst, opožděné osvojení řeči a motoriky, dolichocephalic lebka, Červí kost, malá čelist, hypoplastické čelní dutiny, bazilární otisk, laxnost kloubů, baňaté konečky prstů a těžká osteoporóza. Červí kost nastává, když se mezi lebečními stehy objeví další kosti. Plody s Hajdu – Cheneyovým syndromem často nebudou viditelné, aby uvolnily ruce na porodnickém ultrazvuku. Mohou mít také nízko posazené uši a jejich oči mohou být dále od sebe, než na obvyklé dítě, tzv hypertelorismus. Hlavy dětí mohou mít určité deformity ve tvaru a velikosti (plagiocefalie ). U postižených je také častá časná ztráta zubu a kostní deformity, jako jsou hadovité holenní kosti a lýtkové kosti.^{[Citace je zapotřebí ]}

Genetika

Hajdu – Cheneyův syndrom má autosomálně dominantní vzor dědictví.

Hajdu – Cheneyův syndrom je monogenní porucha. Porucha je zděděna a kontrolována jediným párem genů. Jedna kopie mutantního genu na autosomu způsobuje HCS. HCS je autozomálně dominantní porucha, k přenosu poruchy na potomka je zapotřebí pouze jeden rodič s defektním genem.^{[Citace je zapotřebí ]}

Mutace v posledním exonu kódování z Zářez 2 které odstraňují ŠKŮDCE domény a uniknout nesmyslem zprostředkovaný rozpad mRNA prokázáno, že jsou hlavní příčinou syndromu Hajdu – Cheney.^[5][6][7] Gen NOTCH2 hraje velmi důležitou roli v skeletogenezi. Mutace NOTCH2, které zřejmě způsobují HCS, se vyskytují v posledním kódujícím exonu genu (exon 34). Tyto mutace odstraňují domény PEST, které zprostředkovávají proteosomální destrukci proteinu. Tyto PEST domény jsou odstraněny kvůli předčasnému stop kodonu v aminokyselinové sekvenci. Bylo pozorováno, že všechny alely HCS mají předčasnou destrukci proteinu před úplnou translací sekvence PEST. Výsledkem je dospělý Zářez 2 gen s částečně dokončenou sekvencí PEST. V některých případech není vidět vůbec žádná sekvence PEST. To vede k žádné proteosomální destrukci proteinu.^{[Citace je zapotřebí ]}

The Zářez 2 Gen je všudypřítomně exprimován ve všech embryonálních tkáních. Při výzkumu HCS u myší došlo k homozygotní deleci Zářez 2 vede k smrti. Toto pozorování je důležité, protože vysvětluje, jak fenotyp HCS není izolován pouze na jeden systém těla. Zářez 2 je také prokázáno, že reguluje osteoklastogenezi RANK-L, což je produkce funkčních osteoklastů. Osteoklasty jsou složkou, která štěpí kosti. Z tohoto důvodu je u pacientů s HCS pozorován úbytek kostní hmoty v důsledku nadměrné aktivace přípravku RANK-L.^{[Citace je zapotřebí ]}

Patogeneze

Mechanismus, o kterém se předpokládá, že způsobuje HCS, je abnormalitou osteoblastů a osteoidních funkcí. Jedná se o hlavní složky vývoje kostí a nízká funkce každé z nich vede ke slabým kostem, které charakterizují HCS.^{[Citace je zapotřebí ]}

Diagnóza

Jednou z hlavních metod určení a Zářez 2 mutace, která vede k HCS, probíhá sekvenováním celého genomu. Poté následuje zachycení exome pomocí hybridizace v roztoku. Exomovou část genomu tvoří exony. Po hybridizaci následuje paralelní sekvenování, jehož výsledkem je přibližně 3,5 Gb sekvenčních dat. Tato sekvenční data jsou poté analyzována. Prostřednictvím sekvenční analýzy a prezentace příznaků u pacientů s HCS se to ukazuje jako nejrozhodnější metoda diagnostiky.^{[Citace je zapotřebí ]}

Typy

Laboratorní testování odhalilo více mutací HCS. Dvě genetické varianty vedou k sporadickým příznakům HCS, kterými jsou HCS-02 a HCS-03. Tyto mutace produkují příznaky, které přicházejí a odcházejí, ale byly přítomny de novo. HCS-03 byl identifikován jako varianta, která prochází postiženými členy rodiny a vykazuje příznaky po celý život jedince. Všechny varianty HCS vedou ke stejnému předčasnému ukončení PEST sekvencí, které narušují normální funkci Zářez 2. ZÁŘEZ má čtyři různé receptory, které mají afinitu k podobným ligandům. Jsou klasifikovány jako jednoprůchodové transmembránové receptory.^{[Citace je zapotřebí ]}

Léčba

Asi od roku 2002 byla některým pacientům s touto poruchou nabízena farmakoterapie bisfosfonáty (třída léků na osteoporózu) k léčbě problémů s resorpcí kostí souvisejících s rozpadem kostí a malformacemi skeletu, které tuto poruchu charakterizují. Značky zahrnují Actonel (risedronát / alendronát), vyráběný společností Merck Pharmaceuticals. Mezi další léky patří pamidronát vyrobený společností Novartis a Stroncium ranelát vyrobený společností Eli Lilly. U progresivnějších případů je však nutná operace a štěpování kostí.

Eponym

Je pojmenována podle Nicholase Hajdu (1908–1987), maďarsko-anglického radiologa působícího ve Velké Británii, a Williama D. Cheneyho, MD (1899–1985), amerického radiologa.

Reference

Další čtení

externí odkazy

• Vstup OMIM na Hajdu – Cheneyův syndrom
• Acroosteolysis dominantní typ na Orphanet