GW501516 - GW501516

GW501516
GW501,516.svg
Klinické údaje
Těhotenství
kategorie
  • N / A
Trasy z
správa		ústní
ATC kód
  • žádný
Právní status
Právní status
  • AU: Naplánováno jako nezákonné od června 2018
  • Spojené království: Neplánovaný
  • NÁS: Neplánovaný
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC21H18F3NÓ3S2
Molární hmotnost453.49 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

GW501516 (také známý jako GW-501516, GW1516, GSK-516, Cardarinea na Černý trh tak jako Endurobol[1]) je PPAR5 agonista receptoru který byl vynalezen ve spolupráci mezi Ligand Pharmaceuticals a GlaxoSmithKline v 90. letech vstoupil do klinického vývoje jako kandidát na drogu metabolické nemoci a kardiovaskulární choroby, a byl opuštěn v roce 2007, protože testování na zvířatech ukázalo, že lék způsobil rychlý rozvoj rakoviny v několika orgánech.[2]

V roce 2007 byl publikován výzkum, který ukázal, že vysoké dávky GW501516 podávané myším dramaticky zlepšily jejich fyzický výkon; práce byla široce diskutována v populárních médiích a vedla k Černý trh pro kandidáta na drogu a jeho zneužívání sportovci jako a dopingový agent. The Světová antidopingová agentura (WADA) vyvinula test na GW501516 a další příbuzné chemikálie a v roce 2009 je přidala na seznam zakázaných; vydala další varování pro sportovce, že GW501516 není bezpečný.

Dějiny

GW501516 byl původně objeven během výzkumné spolupráce mezi GSK a Ligand Pharmaceuticals která začala v roce 1992.[3] Objev sloučeniny byl publikován v čísle z roku 2001 PNAS.[4] Oliver et al. hlásili, že použili „kombinatorická chemie a strukturovaný design léčiv „rozvíjet to.[5] Jedním z autorů byl syn Leo Sternbach kdo objevil benzodiazepiny v šedesátých letech.[6]

Zprávy o drogových drogách zaměřené na výzkum a vývoj oznámil, že GSK začala fáze I zkoušky sloučeniny pro léčbu hyperlipidemie v roce 2000[7] následovala fáze I / II v roce 2002.[8] V roce 2003 společnost Ligand Pharmaceuticals vydělala platbu 1 milion dolarů v důsledku pokračujícího vývoje I. fáze společnosti GSK.[9]

Do roku 2007 GW501516 dokončil dvě klinické studie fáze II a další studie týkající se obezita, cukrovka, dyslipidemie a kardiovaskulární onemocnění,[10][11] ale GSK upustila od dalšího vývoje této drogy v roce 2007 z důvodů, které v té době nebyly zveřejněny.[12] Později se ukázalo, že lék byl vysazen, protože testování na zvířatech ukázaly, že léčivo způsobilo rychlý rozvoj rakoviny v několika orgánech v dávkách 3 mg / kg / den u myší i potkanů.[2][13][14]

Ronald M. Evans Laboratoř zakoupila vzorek GW501516 a poskytla myším mnohem vyšší dávku, než byla použita v experimentech GSK; zjistili, že sloučenina dramaticky zvýšila fyzický výkon myší. Práce byla publikována v roce 2007 v Buňka a byl široce uváděn v populárním tisku včetně The New York Times a The Wall Street Journal.[15]

Droga zvyšující výkon

Před Evropskou unií byly vzneseny obavy Olympijské hry v Pekingu 2008 že GW501516 by mohli sportovci používat jako ergogenní lék zvyšující výkon který nebyl v současné době řízen předpisy nebo detekován standardními testy. Jeden z hlavních výzkumníků ze studie o zvýšené odolnosti následně vyvinul test moči k detekci drogy a zpřístupnil jej Mezinárodní olympijský výbor. The Světová antidopingová agentura (WADA) vyvinula test pro GW501516 a další související PPAR5 modulátory,[16] a přidal tyto drogy na seznam zakázaných látek v roce 2009.[17]

GW501516 byl povýšen na kulturistika a atletické weby[18] a do roku 2011 již byla po určitou dobu k dispozici na internetu Černý trh.[1][19] V roce 2011 údajně stálo 1 000 $ za 10 g.[15] V roce 2012 společnost WADA překategorizovala GW501516 z a genový doping sloučenina na „hormonální a metabolický modulátor“.[20]

V roce 2013 WADA učinila vzácný krok, kdy varovala potenciální uživatele sloučeniny před možnými zdravotními riziky a uvedla, že „klinický souhlas pro tuto látku nebyl a nebude udělen“; the Nový vědec připisoval varování rizikům drogy způsobující rakovinu.[18][21]

Řada sportovců měla pozitivní test na GW501516. Na Vuelta Ciclista a Kostarika v prosinci 2012 měli čtyři kostaričtí jezdci pozitivní test na GW501516. Tři z nich dostali pozastavení na dva roky, zatímco čtvrtý dostal 12 let, protože to bylo jeho druhé porušení dopingu.[22][23][24] V dubnu 2013 ruský cyklista Valery Kaykov byl pozastaven řídícím orgánem cyklistiky UCI po pozitivním testu na GW501516. Kaykov tým RusVelo okamžitě ho propustil[25] a v květnu 2013, Venezuelan Miguel Ubeto byl týmem Lampre dočasně pozastaven.[26] V únoru 2014 ruský závodník Elena Lashmanova pozitivní test na GW501516.[27][28] V dubnu 2019 boxer v těžké váze Jarrell Miller pozitivní test na GW501516, což způsobilo jeho výzvu pro Anthony Joshua Světové tituly v těžké váze budou zrušeny.

Režim akce

GW501516 je selektivní agonista (aktivátor) z PPAR5 receptor.[29] Zobrazuje vysokou afinitu (K.i = 1 nM) a účinnost (EC50 = 1 nM) pro PPARδ s> 1 000násobnou selektivitou PPARα a PPARy.[5]

U potkanů ​​navázání GW501516 na PPAR5 rekrutuje koaktivátor PGC-1α. Komplex PPAR5 / koaktivátor zase reguluje expresi proteinů podílejících se na výdaji energie.[30] Dále u potkanů ​​léčených GW501516 zvýšil metabolismus mastných kyselin v kosterním svalu a ochrana před obezitou vyvolanou stravou a cukrovka typu II bylo pozorováno. U obézních opic rhesus vzrostl GW501516 lipoprotein s vysokou hustotou (HDL) a spuštěno lipoprotein s velmi nízkou hustotou (VLDL).[30]

Viz také

Reference

  1. ^ A b „Antidopingová agentura varuje podvodníky před zdravotními riziky endurobolu“. Konverzace. 2013-03-22.
  2. ^ A b Sahebkar A, Chew GT, Watts GF (2014). „Noví agonisté receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomu: potenciální léčba aterogenní dyslipidémie a nealkoholického onemocnění jater tukem“. Pharmacother. 15 (4): 493–503. doi:10.1517/14656566.2014.876992. PMID  24428677. Navzdory těmto slibným časným výsledkům byl další výzkum a vývoj GW501516 přerušen po pozorování ve studiích na zvířatech o jeho asociaci s rychlou indukcí rakoviny v několika orgánech (játra, žaludek, jazyk, kůže, močový měchýř, vaječníky, děloha a varlata
  3. ^ „GW501516 GlaxoSmithKline, platba za milník Ligand“. Zprávy o drogových drogách zaměřené na výzkum a vývoj. 28. června 2004.
  4. ^ Vlk G (listopad 2003). „Funkce delty receptoru aktivovaného proliferátorem peroxisomového jaderného receptoru v energetické homeostáze“. Nutr. Rev. 61 (11): 387–90. doi:10.1301 / nr.2003.nov.387-390. PMID  14677574. S2CID  12362203.
  5. ^ A b Oliver WR, Shenk JL, Snaith MR, Russell CS, Plunket KD, Bodkin NL, Lewis MC, Winegar DA, Sznaidman ML, Lambert MH, Xu HE, Sternbach DD, Kliewer SA, Hansen BC, Willson TM (duben 2001). „Selektivní agonista delta receptoru aktivovaný peroxisomovým proliferátorem podporuje reverzní transport cholesterolu“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98 (9): 5306–11. Bibcode:2001PNAS ... 98,5306O. doi:10.1073 / pnas.091021198. PMC  33205. PMID  11309497.
  6. ^ Julia Flynn (11. února 2004). „Otec a syn: Ve dvou generacích je výzkum drog velkým posunem“. The Wall Street Journal.[trvalý mrtvý odkaz ]
  7. ^ "GW501516 Glaxo Wellcome fázová změna I, UK". Zprávy o drogových drogách zaměřené na výzkum a vývoj. 20. listopadu 2000.
  8. ^ „GW501516 GlaxoSmithKline fázová změna II, Velká Británie“. Zprávy o drogových drogách zaměřené na výzkum a vývoj. 25. února 2002.
  9. ^ „Společnost Ligand Pharmaceuticals Incorporated vydělává milníkové platby ve výši 1 milionu dolarů, protože GlaxoSmithKline podporuje vývoj 501516“. Reuters Významný vývoj. 5. června 2003.
  10. ^ Barish GD, Narkar VA, Evans RM (březen 2006). „PPAR delta: dýka v srdci metabolického syndromu“. J. Clin. Investovat. 116 (3): 590–7. doi:10,1172 / JCI27955. PMC  1386117. PMID  16511591.
  11. ^ Uwe Dressel; Tamara L. Allen; Jyotsna B. Pippal; Paul R. Rohde; Patrick Lau a George E. O. Musc (2003). „Agonista β / δ aktivovaný receptorem peroxizomového proliferátoru, GW501516, reguluje expresi genů podílejících se na lipidovém katabolismu a odpojování energie v buňkách kosterního svalstva“. Molekulární endokrinologie. 17 (12): 2477–93. doi:10.1210 / me.2003-0151. PMID  14525954.
  12. ^ Billin AN (říjen 2008). „PPAR-beta / delta agonisté pro diabetes typu 2 a dyslipidemii: adoptovaný sirotek stále hledá domov“. Léky na odborné posudky. 17 (10): 1465–71. doi:10.1517/13543784.17.10.1465. PMID  18808307.
  13. ^ Geiger LE, Dunsford WS, Lewis DJ, Brennan C, Liu KC, Newsholme SJ (2009). PS 895 - Studie karcinogenity u potkanů ​​s GW501516, agonistou delta PPAR (PDF). 48. výroční zasedání Společnosti pro toxikologii. Baltimore: Společnost toxikologie. str. 105. Archivovány od originál (PDF) dne 2015-05-04.
  14. ^ Newsholme SJ, Dunsford WS, Brodie T, Brennan C, Brown M, Geiger LE (2009). PS 896 - Studie karcinogenity u myší s GW501516, agonistou delta PPAR (PDF). 48. výroční zasedání Společnosti pro toxikologii. Baltimore: Společnost toxikologie. str. 105. Archivovány od originál (PDF) dne 2015-05-04.
  15. ^ A b Michael Bezar (01.11.2011). „Rychleji. Vyšší.. Mimo časopis. Citováno 2013-04-02.
  16. ^ Laurance J, Rajan A (2008-08-01). „Varování před olympijskými hrami v Pekingu kvůli pilulkám, které napodobují cvičení“. Zprávy o zdraví, zdraví a pohoda. Nezávislý. Citováno 2008-08-01.
  17. ^ Seznam zakázaných WADA 2009 Archivováno 3. února 2009 v Wayback Machine
  18. ^ A b „Antidopingová agentura varuje sportovce před drogami na černém trhu“. Nový vědec. 2013-03-26.
  19. ^ Thevis M, Geyer H, Thomas A, Schänzer W (květen 2011). „Obchodování s kandidáty na drogy relevantní pro testování drog na sport: detekce neschválených terapeutik kategorizovaných jako anabolické a genové dopingové látky ve výrobcích distribuovaných prostřednictvím internetu“. Anal. 3 (5): 331–6. doi:10,1002 / dta.283. PMID  21538997.
  20. ^ Sanchis-Gomar F, Lippi G (březen 2012). „Telmisartan jako metabolický modulátor: nový pohled na sportovní doping?“. J Strength Cond Res. 26 (3): 608–10. doi:10.1519 / JSC.0b013e31824301b6. PMID  22130396.
  21. ^ „Upozornění na problémy WADA na GW501516“. Světová antidopingová agentura. 21. 3. 2013. Archivovány od originál 2. června 2013.
  22. ^ Shane Stokes: Pozitivní výsledky GW501516 potvrzeny, tři ze čtyř jezdců jsou ze stejného týmu BCR Pizza Hut, velonation.com, 15. dubna 2013
  23. ^ Shane Stokes: Každý čtyři jezdci předali dvouleté zákazy používání GW501516, velonation.com 30. července 2013
  24. ^ Seznam sankcí Archivováno 15. července 2014 na adrese Wayback Machine, uci.ch
  25. ^ „Evropský šampión Valery Kaykov vyhozen kvůli neúspěšnému testu na drogy. BBC. 11.04.2013. Citováno 2013-04-11.
  26. ^ „Miguel Ubeto Aponte prozatímně pozastaven“. UCI. 2013-05-13. Archivovány od originál dne 28. 06. 2013. Citováno 2013-05-15.
  27. ^ Seznam schválených sportovců - 26. června 2014
  28. ^ Associated Press: Dopingová sonda byla spuštěna do ruských chodců, espn.com, 11. července 2014
  29. ^ Pelton P (duben 2006). „GW501516 GlaxoSmithKline / Ligand“. Curr Opin Investig Drugs. 7 (4): 360–70. PMID  16625823.
  30. ^ A b Sprecher DL (prosinec 2007). "Lipidy, lipoproteiny a peroxisomový proliferátor aktivovaný receptor-delta". Dopoledne. J. Cardiol. 100 (11 A): n20–4. doi:10.1016 / j.amjcard.2007.08.009. PMID  18047848.