Acadesine - Acadesine

Nesmí být zaměňována s 5-aminoimidazol-4-karboxamid ribotid.
Acadesine
Acadesine structure.svg
Klinické údaje
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Řídicí panel CompTox (EPA)
Informační karta ECHA100.018.271 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC9H14N4Ó5
Molární hmotnost258.234 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Acadesine (HOSPODA ), také známý jako 5-aminoimidazol-4-karboxamid-1 -β-D-ribofuranosid, AICA-ribosid, a AICAR, je AMP-aktivovaná protein kináza aktivátor[1] který se používá k léčbě akutní lymfoblastická leukémie[2] a mohou mít aplikace při léčbě dalších poruch, jako je cukrovka.[3]

Acadesine je látka regulující adenosin vyvinutá společností PeriCor Therapeutics a licencovaná společnosti Schering-Plough v roce 2007 pro studie fáze III. Droga je potenciálním prvotřídním činidlem pro prevenci reperfúzního poranění při operaci CABG. Schering zahájil zařazování pacientů do studií fáze III v květnu 2009. Studie byla ukončena koncem roku 2010 na základě prozatímní analýzy marnosti.[4]

Chemie

Reakce 2-brombenzenoylu ribóza s diaminomaleonitril vede k vytěsnění anomerního halogenu jednou z aminoskupin a tvorbě aminocukru převážně jako β-anomer. Ošetření tohoto produktu pomocí methylorthoformiát v přítomnosti báze vede k nahrazení alkoxyskupin v orthoformiátu sousedními aminy, což vede k tvorbě imidazol prsten. Reakce s alkoxidem poté převede nitril nejblíže cukru na iminoester; the benzoyl skupiny jsou v procesu štěpeny. Hofmannův přesmyk v přítomnosti a bróm a báze převádí iminoester na odpovídající primární amin. Základní hydrolýza poté převede zbývající nitril do amide, poskytující akadezin.[5]

Acadesine

Farmakologie a použití v dopingu

Acadesine působí jako AMP-aktivovaná protein kináza agonista.[6] Stimuluje absorpce glukózy a zvyšuje aktivitu proteinové kinázy aktivované mitogenem p38 α a β v tkáni kosterního svalstva,[7] stejně jako potlačování apoptóza snížením produkce reaktivních sloučenin kyslíku uvnitř buňky.[8]

V roce 2008 vědci z Salk Institute objevili, že akadezin injekčně podávaný myším významně zlepšil jejich výkon při vytrvalostním cvičení, zjevně přeměnou svalových vláken s rychlým škubáním na energeticky efektivnější, spalovací tuk s pomalým škubáním. Podívali se také na správu GW 501516 (také nazývaný GW1516) v kombinaci s akadezinem. U myší, které necvičily, tato kombinace aktivovala 40% genů, které byly zapnuty, když myši dostaly GW1516 a byly cvičeny. Tento výsledek upozornil na sloučeninu jako možnou atletickou vytrvalostní pomůcku.[9] Jeden z hlavních vědců z této studie vyvinul test moči, aby jej detekoval, a test zpřístupnil Mezinárodní olympijský výbor a Světová antidopingová agentura (WADA) přidala od roku 2009 do seznamu zakázaných látek acadeine.[10] The British Medical Journal v roce 2009 uvedlo, že WADA našla důkazy o tom, že acadein používali cyklisté v 2009 Tour de France.[11]

Reference

  1. ^ Favero CB, Mandell JW (září 2007). „Farmakologický aktivátor AMP-aktivované proteinkinázy (AMPK) indukuje astrocytovou stelulaci“. Výzkum mozku. 1168: 1–10. doi:10.1016 / j.brainres.2007.06.087. PMC  2000700. PMID  17706943.
  2. ^ Cronstein BN, Kamen BA (prosinec 2007). „5-aminoimidazol-4-karboxamid-1-beta-4-ribofuranosid (AICA-ribosid) jako cílová látka pro terapii pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií: jsme tam a jsou tam úskalí?“. Journal of Pediatric Hematology / Oncology. 29 (12): 805–7. doi:10.1097 / MPH.0b013e31815bbb83. PMID  18090925.
  3. ^ Cuthbertson DJ, Babraj JA, Mustard KJ, Towler MC, Green KA, Wackerhage H a kol. (Srpen 2007). „5-aminoimidazol-4-karboxamid 1-beta-D-ribofuranosid akutně stimuluje vychytávání 2-deoxyglukózy v kosterním svalu zdravým mužům“. Cukrovka. 56 (8): 2078–84. doi:10 2337 / db06-1716. PMID  17513706.
  4. ^ „Aktualizace výzkumu a vývoje“. Merck & Co., Inc.. 30. června 2010. Ve třetím čtvrtletí roku 2010 společnost ukončila program interního klinického vývoje pro acadein, látku regulující adenosin pro ischemicko-reperfuzní poranění u pacientů podstupujících srdeční bypass. Společnost Merck se rozhodla následovat doporučení nezávislé rady pro bezpečnost údajů („DSMB“) zastavit registraci do studie RED-CABG na základě přezkumu předem stanovené předběžné analýzy marnosti, který prokázala nízká pravděpodobnost setkání zkušební verze, společností DSMB jeho primární cílový parametr účinnosti.
  5. ^ Ferris JP, Devadas B, Huang CH, Ren WY (1985). „Nukleosidy z uhlohydrátových aduktů diaminomaleonitrilu. Nová syntéza 5-amino-1 - (.p.-D-ribofuranosyl) imidazol-4-karboxamidu a 5-amino-1 - (.p-D-ribopyranosyl) imidazolu- 4-karboxamid ". The Journal of Organic Chemistry. 50 (6): 747–754. doi:10.1021 / jo00206a004.
  6. ^ Corton JM, Gillespie JG, Hawley SA, Hardie DG (duben 1995). „5-aminoimidazol-4-karboxamid ribonukleosid. Specifická metoda pro aktivaci AMP-aktivované proteinové kinázy v intaktních buňkách?“. European Journal of Biochemistry. 229 (2): 558–65. doi:10.1111 / j.1432-1033.1995.0558k.x. PMID  7744080.
  7. ^ Lemieux K, Konrad D, Klip A, Marette A (září 2003). „Aktivátor proteinové kinázy aktivovaný AMP AICAR neindukuje translokaci GLUT4 do příčných tubulů, ale stimuluje absorpci glukózy a proteinkinázy alfa a beta aktivované p38 mitogenem v kosterním svalu.“ FASEB Journal. 17 (12): 1658–65. doi:10.1096 / fj.02-1125com. PMID  12958172. S2CID  84040744.
  8. ^ Kim JE, Kim YW, Lee IK, Kim JY, Kang YJ, Park SY (březen 2008). „Aktivace proteinkinázy aktivovaná AMP 5-aminoimidazol-4-karboxamid-1-beta-D-ribofuranosidem (AICAR) inhibuje apoptózu endoteliálních buněk vyvolanou palmitátem potlačením reaktivních forem kyslíku“. Journal of Pharmacological Sciences. 106 (3): 394–403. doi:10,1254 / jphs.FP0071857. PMID  18360094.
  9. ^ Narkar VA, Downes M, Yu RT, Embler E, Wang YX, Banayo E a kol. (Srpen 2008). „Agonisté AMPK a PPARdelta jsou mimetika cvičení“. Buňka. 134 (3): 405–15. doi:10.1016 / j.cell.2008.06.051. PMC  2706130. PMID  18674809.
  10. ^ Seznam zakázaných WADA 2009 Archivováno 2009-02-03 na Wayback Machine
  11. ^ Benkimoun P (říjen 2009). "Policie našla řadu drog po vlečných košech používaných cyklisty Tour de France". BMJ. 339: b4201. doi:10.1136 / bmj.b4201. PMID  19825964. S2CID  45264608.