Embryonální fyn asociovaný substrát - Embryonal fyn-associated substrate

EFS
Identifikátory
AliasyEFS, CAS3, CASS3, EFS1, EFS2, HSIN, substrát spojený s embryonálním fyn
Externí IDOMIM: 609906 MGI: 105311 HomoloGene: 4284 Genové karty: EFS
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomické umístění pro EFS
Genomické umístění pro EFS
Kapela14q11.2Start23,356,403 bp[1]
Konec23,365,752 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10278

13644

Ensembl

ENSG00000100842

ENSMUSG00000022203

UniProt

O43281

Q64355

RefSeq (mRNA)

NM_001277174
NM_005864
NM_032459

NM_010112

RefSeq (protein)

NP_001264103
NP_005855
NP_115835

NP_034242

Místo (UCSC)Chr 14: 23,36 - 23,37 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Embryonální fyn asociovaný substrát je protein že u lidí je kódován EFS gen. Je také známý jako CASS3.[4]

Historie a objevy

EFS (Embryonal Fyn-associated Substrate), také známý jako SIN (Src Vteracting nebo SIgnal Integrating protein) byl původně identifikován pomocí cDNA knihovny skríningu myších embryonálních knihoven na proteiny obsahující SH3 interakční domény nebo interakce s doménou SRC SH3 doména, ve dvou nezávislých studiích Ishino et al.[5] v roce 1995 a Alexandropoulos et al.[6] v roce 1996.

U lidí působí 561 aminokyselinový protein EFS jako lešení pro buněčnou signalizaci na základě interakcí s SRC, FAK a další proteiny a souvisí s rolemi ve funkci imunitní systém a vývoj rakovina.

Gen

Chromozomální umístění genu EFS je 14q11.2 a jeho genomové souřadnice jsou 14: 23356400-23365633 na opačném řetězci v GRChB38p2 (Genome Reference Consortium Human Build 38 patch release 2).[4] Podle Organizace pro lidský genom (HUGO ) Výbor pro genovou nomenklaturu (HGNC ) jeho schváleným symbolem je EFS a jeho synonyma jsou „Cas scaffolding protein family member 3“, CASS3, EFS1, EFS2, HEFS a SIN. Oficiální ID genů přiřazená EFS jsou 16898 (HGNC ), 10278 (Entrez Gene ) a ENSG00000100842 (Ensembl ).

U lidí jsou pro EFS známé alespoň tři varianty transkriptu: izoforma 1, obsahující 6 konců exonů kódujících protein plné délky s 561 aminokyselinami; izoforma 2, obsahující 5 exonů a kódující kratší protein (délku 468 aminokyselin); a izoforma 3, obsahující 6 exonů a kódující nejkratší protein (392 aminokyselin).

Málo je známo o transkripční regulace EFS, ale bylo navrženo několik regulátorů transkripce pro EFS na základě konsenzuálních vazebných míst v jeho promotorové oblasti pro ATF (aktivující transkripční faktor), NF-kB, NF-κβ1, GATA-3, C / EBPα (CCAAT / protein vázající enhancer alfa), glukokortikoidové receptory α a β a p53.[7] Exprese izoforem 1 a 2 byla detekována ve více tkáních s maximální expresí v placenta a embryonální centrální nervový systém, srdce, testy a plíce.[8] Ačkoli jeho výraz byl v roce 2005 označen jako nižší brzlík a lymfocyty, funkční studie EFS to dosud nejlépe definovaly jako důležité pro funkci imunitního systému.[9][10][11] Jedna obrazovka pro geny související s implantací regulovaná progesteron zjistil, že EFS byl downregulován 17p-estradiol a progesteron ve výkladech pozdní proliferativní fáze endometrium.[12]

Rodina proteinů

EFS je členem CAS (Crk -Associated Substrate) rodina proteinů. U lidí a savců se tato skupina skládá ze čtyř členů: p130Cas / BCAR1, NEDD9 / HEF1, CASS4 a EFS.[13] Pro tuto rodinu neexistují žádné paralogní geny droždí a houby, diploblasty a hlístice jako C. elegans. Jeden rodový člen se nachází v Drosophila.[14]

Struktura

Stůl 1. Struktura EFS.
DoménaPoziceDélkaFunkce
N-terminál1 - 44 aaTato oblast nemá přiřazenou funkci
SH3-doména5-6864 aaVáže na motiv bohatý na prolin obsahující proteiny, jako je např FAK,[15] PTK2B,[16] C3G,[17] PTP-PEST,[18] PTP1B,[19] CIZ[20] a FRNK.[21]
SH2 -vázací oblast69 - 350282 aaObsahuje motivy YxxP, které mohou být fosforylovány na tyrosinových zbytcích a poté vázány SH2 domén.
Serin bohatá doména351 - 488138 aaStruktura chráněné domény zahrnující 4 α-šroubovice svazek má dokovací funkci.
C-terminál489 - 56173 aaStruktura chráněné domény zahrnující 4 α-šroubovice svazek má dokovací funkci; homo- nebo heterodimerizace; zaměření ohniskové adheze.

Jako člen rodiny proteinů CAS sdílí EFS společné strukturální charakteristiky s ostatními členy rodiny. To zahrnuje 4 definované domén (shrnuto v tabulce 1):

  • N-terminál SH3 doména, která je vysoce konzervovaná mezi 4 členy rodiny CAS a vysoce konzervovaná po celou dobu evoluce (aminokyseliny 5-68 pro lidské EFS). SH3 domény se vážou na prolin bohatý motiv obsahující proteiny.[5] Aminokyselinové sekvence SH3 domény jsou na 70% identické mezi lidskými EFS, BCAR1, a NEDD9, což z ní činí nejvíce konzervovanou doménu pro celou rodinu proteinů.[8] Zejména myší a lidský EFS SH3 domény jsou 100% identické, zatímco zbytek aminokyselinových sekvencí myšího a lidského EFS je identický pouze ze 78%.[8] Mezi důležité závazné partnery pro tento region patří FAK,[15] PTK2B,[16] C3G,[17] PTP-PEST,[18] PTP1B,[19] CIZ,[20] a FRNK.[21]
  • Centrální „substrátová doména“ obsahující více opakování tyrosinových zbytků zabudovaných do specifických konzervovaných sekvencí (YxxP) (aminokyseliny 69–350 pro lidský EFS).[22] Tato oblast obsahuje 9 takových vazebných míst, na rozdíl od členů rodiny BCAR1 a NEDD9 (20, respektive 18 motivů) a podobné CASS4 (odhaduje se na 10 takových motivů).[14] Jakmile je fosforylován SRC nebo jiné kinázy, jsou tyto tyrosinové motivy vázány SH2 domény signálních proteinů. Mezi důležité závazné partnery pro tento region patří Crk1 / 2 a Crk-L, a Crk1 paralog.[8][14][23][24]
  • Doména bohatá na serin zahrnující 4 α-šroubovice svazek (aminokyseliny 351-488 pro lidský EFS). Ačkoli primární aminokyselinová sekvence vykazuje značné rozdíly v porovnání s ostatními členy rodiny CAS v této oblasti, strukturální analýza předpovídá, že tento svazek má vysoce konzervativní záhyb a poskytuje dokovací místo pro členy rodiny.
  • C-koncová doména (489-561 aminokyselin v lidském EFS) je mezi členy rodiny vysoce konzervativní jak v primární aminokyselinové sekvenci, tak v předpokládaném násobku.[14] Všechny proteiny CAS kromě CASS4 obsahují YDYVHL motiv v této doméně, což je důležité vazebné místo pro Src SH2 doména. Má se za to, že tato oblast má schopnost homo- nebo heterodimerizace.

Existují tři proteinové izoformy lidských Efs. hEfs1 a hEfs2 byly identifikovány Ishino et al.[8] hEFS1 (561 aa) představuje lidský protějšek původně identifikovaných myších embryonálních Efs (mEfs1). hEFS1 a mEfs1 jsou z 80% identické ve svých aminokyselinových sekvencích a 100% identické v rámci SH3 doména. hEFS2 (468 aa) je identický s hEFS1, až na jeho nedostatek SH3 doména. hEFS3 (392 aa) také postrádá funkčnost SH3 doména a má stejný C-konec a krátký N-koncový konec aminokyseliny jako protein plné délky.[25][26] Přestože byla spekulativně provedena malá funkční analýza hEFS2, vzhledem k chybějícímu SH3 doména, hojný hEFS2 může inhibovat signalizaci hEFS1 titrací partnerských proteinů.[8] Od roku 2015 neproběhla žádná funkční analýza hEFS3.

Funkce

Obrázek 1. Schéma, představující hlavní proteiny interagující s EFS prostřednictvím vysoce konzervovaných motivů.

Jako člen rodiny proteinů CAS je EFS multidoménová dokovací molekula, která postrádá jakoukoli známou enzymatickou aktivitu, ale místo toho zprostředkovává signalizaci podporou interakcí protein-protein prostřednictvím konzervovaných sekvenčních motivů (obrázek 1).[8][27][28]

Důležitou rolí EFS jako funkce člena rodiny CAS je přenos integrin - iniciované signály z extracelulární matrice do následných efektorů, což vede k reorganizaci aktin cytoskelet a změny motility a invaze.[29] The SH3 doména je kontaktním bodem se sekvencemi polyprolinu na kináze fokální adheze (FAK ).[30] nebo příbuzná kináza PTK2B, také známý jako RAFTK / Pyk2 / CAKp. Fosforylace C-terminální oblasti proteinů CAS typicky pomocí FAK nebo PTK2B vytvoří vazebné místo pro SH2 doména a SRC -rodinný protein, který poté hyperfosforyluje doménu substrátu, což umožňuje, aby protein CAS fungoval jako lešení[31] pro jiné proteiny včetně CRK bílkoviny a C3G, guaninový nukleotidový výměnný faktor (GEF) pro RAP1.[32] PTP-PEST, rozpustný protein tyrosin fosfatáza, který je všudypřítomně exprimován v myších jak během embryonálního vývoje, tak v dospělých tkáních, je proti FAK a PTK2B aktivita, protože defosforyluje PTK2B, FAK a členy rodiny CAS, mimo jiné proteiny.[33] The PTP-PEST sekvence bohatá na prolin 332PPKPPR337 bylo prokázáno, že interaguje přímo s SH3 doména členů EFS a jiného proteinu CAS, NEDD9.[34]

V normálních netransformovaných buňkách funguje EFS jako a SRC substrát kinázy rodiny v růstu neuritů,[35] proces, který je závislý na aktivitě SRC kinázy. Recipročně se EFS aktivuje SRC signalizace přes c-CRK a RAP1.[32] Dále, SRC přímo fosforyluje zbytky Y576 a Y577 tyrosinových míst na EFS, což zvyšuje zacílení FAK a případně rozpustnost a / nebo stabilita komplexu.[32] Přes SRC, EFS může také negativně regulovat expresi E-kadherin na adherens junctions, funkce, která byla hlášena pro jiné proteiny CAS (NEDD9 a BCAR1 );[36] tento bod však nebyl přímo stanoven pro EFS.

Sdružení nemocí

Dobře studované proteiny CAS BCAR1 a NEDD9 mají důležité role v rakovině a jiných patologických stavech, kterým se věnuje řada studií a přehledů.[13][28][31][37][38] EFS přilákal méně studia. Zachované funkční vlastnosti EFS však relevantní pro buněčnou adhezi a migraci a RTK signalizace naznačují, že změny v aktivitě tohoto proteinu mohou být relevantní také pro rakovinu a jiné chorobné stavy, což ovlivňuje prognózu a terapeutickou odpověď. Změny v expresi EFS a posttranslační modifikace v kontextu onemocnění popsané níže jsou shrnuty v tabulce 2.

ChorobaZjištění studie pro EFS
Crohnova nemocStudie spojila gen EFS s Crohnova nemoc (hodnota p 0,039) u lidí.[39]
Revmatická horečka citlivostVýznamně zvýšená exprese po stimulaci mononukleárních buněk periferní krve u pacientů s revmatoidní chorobou srdce.[40]
Rakovina prostatyHypermethylace místa CpG EFS byla spojena s predikcí biochemické, lokální a systémové recidivy rakoviny prostaty.[41] Snížená exprese EFS byla prokázána u pokročilého karcinomu prostaty ve srovnání s normální tkání, což korelovalo s vysokým metastatickým potenciálem.[42]
Uvealní melanomVysoká frekvence metylace místa promotoru CpG a asociace s vyšším rizikem metastatické progrese.[25]
HER2 + rakovina prsuEFS může hrát roli v trastuzumab odporový mechanismus.[43]
ProlaktinomEFS se může podílet na regulaci kmenových buněk, invazi nádorových buněk, recidivě nádoru a rezistenci na léky.[44]
Gestační choriokarcinomNachází se v často amplifikované chromozomální oblasti spolu s> 100 dalšími geny.[45]
Glioblastoma multiformeJeden z genů se odlišně exprimoval ve dvou podskupinách glioblastoma multiforme definované profilem genové exprese.[46]
Chediak-Higashiho syndromPřímá interakce s LYST protein, který je spojen s lysozomálním obchodováním.[26]
Člověk endometrium profilování výrazůDole regulováno 17p-estradiol a progesteron ve výkladech endometria pozdní proliferativní fáze.[12]

Role v zánětu a funkci T-buněk

EFS reguluje T-buňka funkce a zrání, zabraňující expanzi autoreaktivních klonů a patologické imunitní odpovědi. Dvě studie, které uvádějí, že exprese EFS v epiteliálních buňkách dřeně brzlíku je důležitá pro negativní výběr T-buněk během jejich vývoje,[9][10][11] což znamená důležitou roli EFS při udržování imunitní homeostázy a prevenci autoimunity. V těchto studiích myši s defektním EFS postupovaly normálně během embryogeneze, ale poté se u nich vyvinuly masivní zánětlivé léze ve více tkáních, které se nápadně histologicky podobaly zánětlivým onemocněním střev, jako je Crohnova choroba. Mechanicky je EFS exprimovaný v medulárních buňkách epitelu brzlíku (mTEC) zásadní pro jejich funkční zrání a expanzi zprostředkovanou růstovým faktorem. mTEC jsou důležité pro správné zrání T-buněk a negativní selekci autoreaktivních klonů, které jsou nutné pro rozvoj imunologické autotolerance.

EFS má většinou represivní roli EFS na procesy spojené s aktivací zralých T-buněk, včetně sekrece prozánětlivých cytokinů IL-2 a klonální expanze T buněk závislé na IL-2.[10][47] Na Receptor T-buněk Stimulace (TCR), EFS defosforylace a uvolňování kinázy FYN rodiny SRC a fosfolipázy C-y normálně vedou k vlastnímu omezení imunitní odpovědi. V souladu s tímto mechanismem nadměrná exprese EFS v buněčných liniích odvozených od T buněk snížila koncentraci IL-2 v supernatantech v reakci na stimulaci TCR,[47] zatímco T buňky odvozené od myší bez genu EFS vykazovaly zvýšenou produkci IL-2.[10] Byla navržena dvojí role EFS ve funkci zralých T buněk, protože jak nadměrná exprese, tak srazení siRNA tohoto proteinu v buněčných modelech vedly ke snížení transkripční aktivace promotorů závislých na IL-2 po stimulaci TCR.[47]

Změněná funkce EFS byla spojena s různými lidskými imunopatologickými stavy. Ačkoli počáteční studie genomových asociačních studií (GWAS) o Crohnova nemoc neidentifikoval EFS,[48] Jednonukleotidové polymorfismy EFS (SNP) byly následně spojeny s Crohnovou chorobou.[39] SNP spojené s EFS jsou trans-působící, potenciálně ovlivňující úroveň EFS exprese, ale ne její kódující sekvenci.[49]

Další studie naznačuje, že EFS může přispět k akutní revmatická horečka citlivost.[40] V této práci byly mononukleární buňky periferní krve (PBMC) od pacientů s revmatoidní chorobou srdce (RHD) a kontrolních subjektů, které nikdy nezažily akutní revmatoidní horečku, stimulovány revmatogenními a nereumatogenními látkami streptokoky skupiny A. (GAS) kmeny. EFS byl jedním z pouhých čtyř genů s významně zvýšenou expresí v obou ramenech studie: 1) pacient s RHD versus kontrolní PBMC po stimulaci obou skupin s revmatickým GAS a 2) pacient s RHD s PBMC stimulovaný revmatogenním versus nereumatogenním GAS. zapojil EFS do Chediak-Higashiho syndrom (CHS).[26] Tato vzácná a závažná autozomálně recesivní porucha spojená s částečným albinismem, periferní neuropatií, mírnými defekty koagulace a sklonem k rekurentním bakteriálním a plísňovým infekcím způsobeným neúplnou fagocytózou v důsledku selhání tvorby fagolysozomů. Tato práce identifikovala přímou interakci in vitro a in vivo mezi EFS a LYST (regulátor přenosu lysozomů, aka CHS1 - Chediak-Higashi syndrom 1), velký protein, který reguluje intracelulární přenos proteinů prostřednictvím endosomů, které jsou mutovány v CHS. Tyto výsledky mohou naznačovat roli EFS jako modifikátoru progrese onemocnění, i když je nutné další testování a zavedení mechanismu.

Rakovina

Na úrovni exprese mRNA EFS byla lokální a systémová recidiva rakovina prostaty je spojen s hypermethylací místa CpG u mnoha genů, včetně FLNC a EFS (p ≤ 0,03), oba geny zapojené do buněčného připojení,[41] a předpokládá se, že povede ke snížení genové exprese. Exprese EFS byla silně downregulována v buňkách karcinomu prostaty rezistentních na hormonální terapii PC346DCC, PC346Flu1 a PC346Flu2 ve srovnání s buňkami PC346C reagujícími na léčbu.[50] Další studie zjistila, že snížené hladiny exprese mRNA EFS jsou pozorovány u vyšších Gleason skóre rakovina prostaty Vzorky.[51] Nízká exprese EFS také korelovala s maligním chováním buněk karcinomu prostaty PC-3 a LNCaP.[42]

V jiné studii byla metylace ostrova EFS CpG pozorována v 69% případů uveální melanom (UM) a pouze UM s methylací EFS vedly k metastázám.[25] Analýza exprese RT-PCR odhalila významnou inverzní korelaci mezi expresí mRNA EFS s methylací EFS v UM. Methylace EFS byla tkáňově specifická s plnou methylací v buňkách periferní krve, ale žádná methylace v jiných tkáních, jako je fetální sval, ledviny a mozek.

Gen EFS je jedním z více než 100 genů umístěných v centromerické „minimální kritické oblasti“ 10,21 Mb na chromozomu 14, které jsou vysoce exprimovány v gestační choriokarcinom.[45] EFS mRNA byla také identifikována jako odlišně exprimovaná ve dvou ze tří skupin glioblastoma multiforme jak je identifikováno profily genové exprese (GEP).[46] EFS byl odlišně exprimován ve skupinách GEP1 a GEP3, které byly spojeny s horší prognózou, s významnějšími cytogenetickými abnormalitami a genomickými nestabilitami pozorovanými v těchto skupinách.

Na úrovni proteinu EFS byla provedena studie BT474 rakovina prsu buňky zjistily významné zvýšení exprese EFS a dalších proteinů relevantních pro SRC kinázová signalizace, včetně CDCP1 / Trask a Paxillin, v trastuzumab (Herceptin) rezistentní versus citlivé buňky[43] Důležité je, že byl obnoven knockdown EFS se siRNA trastuzumab citlivost.[43] S ohledem na význam posttranslační modifikace proteinů CAS při studiu buněčných linií a nádorové tkáně v maligní melanom „Fosforylace a aktivita EFS se významně snížila (p <0,05) v reakci na vemurafenib léčba v BRAF ve srovnání s nádory melanomu divokého typu BRAF (V600E-rezistentní na vemurfenib) mutace.[52] A konečně, ve studii z roku 2013 o odolnosti proti kastraci rakovina prostaty, Bylo zjištěno, že EFS má významně zvýšené hladiny hrubé fosforylace ve vzorcích z xenograftů s nedostatkem androgenu (AD), dlouhodobě léčených AD nebo na kastraci rezistentních karcinomů prostaty, ve srovnání s xenografty bez předchozí léčby androgenní deprivací.[53]

Klinický význam

Na základě výše uvedené diskuse je možné, že terapeutických výhod lze dosáhnout použitím EFS exprese nebo fosforylace jako markeru progrese onemocnění a prognózy u některých forem rakoviny. Další hodnocení exprese EFS, mutačního stavu a potenciálních polymorfních variant může být užitečné při porozumění biologii a vývoji strategií léčby patologických stavů imunitního systému, jako je CHS. V současné době neexistují žádné terapeutické přístupy zaměřené na EFS a vzhledem k tomu, že proteinu chybí katalytická doména a extracelulární skupiny, může být náročné takové látky generovat.

Poznámky

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100842 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b „Entrez Gene: Cas proteinový člen rodiny lešení 3“.
  5. ^ A b Ishino M, Ohba T, Sasaki H, Sasaki T (prosinec 1995). "Molekulární klonování cDNA kódující fosfoprotein, Efs, který obsahuje doménu Src homologie 3 a asociuje s Fyn". Onkogen. 11 (11): 2331–8. PMID  8570184.
  6. ^ Alexandropoulos K, Baltimore D (červen 1996). „Souřadnicová aktivace c-Src vazebnými místy SH3 a SH2 na novém proteinu souvisejícím s p130Cas, Sin“. Geny a vývoj. 10 (11): 1341–55. doi:10.1101 / gad.10.11.1341. PMID  8647432.
  7. ^ „EFS (člověk)“. SABiosciences.
  8. ^ A b C d E F G Ishino M, Ohba T, Inazawa J, Sasaki H, Ariyama Y, Sasaki T (říjen 1997). "Identifikace izoformy Efs, která postrádá doménu SH3 a chromozomální mapování lidských Efs". Onkogen. 15 (14): 1741–5. doi:10.1038 / sj.onc.1201346. PMID  9349509.
  9. ^ A b Donlin LT, Roman CA, Adlam M, Regelmann AG, Alexandropoulos K (prosinec 2002). „Defektní zrání thymocytů transgenní expresí zkrácené formy adaptorové molekuly T lymfocytů a Fyn substrátu, Sin“. Journal of Immunology. 169 (12): 6900–9. doi:10,4049 / jimmunol.169.12.6900. PMID  12471123.
  10. ^ A b C d Donlin LT, Danzl NM, Wanjalla C, Alexandropoulos K (prosinec 2005). „Nedostatek v expresi signálního proteinu Sin / Efs vede k aktivaci T-lymfocytů a zánětu sliznice“. Molekulární a buněčná biologie. 25 (24): 11035–46. doi:10.1128 / MCB.25.24.11035-11046.2005. PMC  1316950. PMID  16314525.
  11. ^ A b Danzl NM, Donlin LT, Alexandropoulos K (květen 2010). „Regulace buněčné diferenciace a funkce dřeňových epiteliálních buněk signálním proteinem Sin“. The Journal of Experimental Medicine. 207 (5): 999–1013. doi:10.1084 / jem.20092384. PMC  2867288. PMID  20404100.
  12. ^ A b Dassen H, Punyadeera C, Kamps R, Klomp J, Dunselman G, Dijcks F, de Goeij A, Ederveen A, Groothuis P (duben 2007). „Regulace progesteronu genů souvisejících s implantací: nový pohled na roli estrogenu“. Buněčné a molekulární biologické vědy. 64 (7–8): 1009–32. doi:10.1007 / s00018-007-6553-9. PMC  2778656. PMID  17404688.
  13. ^ A b Tikhmyanova N, Little JL, Golemis EA (duben 2010). "CAS proteiny v normální a patologické kontrole růstu buněk". Buněčné a molekulární biologické vědy. 67 (7): 1025–48. doi:10.1007 / s00018-009-0213-1. PMC  2836406. PMID  19937461.
  14. ^ A b C d Singh MK, Dadke D, Nicolas E, Serebriiskii IG, Apostolou S, Canutescu A, Egleston BL, Golemis EA (duben 2008). „Nový člen rodiny CAS, HEPL, reguluje FAK a šíření buněk“. Molekulární biologie buňky. 19 (4): 1627–36. doi:10,1091 / mbc.E07-09-0953. PMC  2291417. PMID  18256281.
  15. ^ A b Minegishi M, Tachibana K, Sato T, Iwata S, Nojima Y, Morimoto C (říjen 1996). „Struktura a funkce Cas-L, proteinu souvisejícího se substrátem souvisejícím s 105 kD Crk, který se účastní signalizace zprostředkované beta 1 integrinem v lymfocytech.“. The Journal of Experimental Medicine. 184 (4): 1365–1375. doi:10.1084 / jem.184.4.1365. PMC  2192828. PMID  8879209.
  16. ^ A b Astier A, Manié SN, Avraham H, Hirai H, Law SF, Zhang Y, Golemis EA, Fu Y, Druker BJ, Haghayeghi N, Freedman AS, Avraham S (srpen 1997). „Související adhezní fokální tyrosinkináza odlišně fosforyluje p130Cas a protein podobný Cas, p105HEF1“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (32): 19719–24. doi:10.1074 / jbc.272.32.19719. PMID  9242628.
  17. ^ A b Kirsch KH, Georgescu MM, Hanafusa H (říjen 1998). "Přímá vazba p130 (Cas) na guaninový nukleotidový výměnný faktor C3G". The Journal of Biological Chemistry. 273 (40): 25673–9. doi:10.1074 / jbc.273.40.25673. PMID  9748234.
  18. ^ A b Garton AJ, Burnham MR, Bouton AH, Tonks NK (srpen 1997). „Sdružení PTP-PEST s doménou SH3 p130cas; nový mechanismus rozpoznávání substrátu protein tyrosin fosfatázy“. Onkogen. 15 (8): 877–85. doi:10.1038 / sj.onc.1201279. PMID  9285683.
  19. ^ A b Liu F, Sells MA, Chernoff J (Jan 1998). „Protein tyrosin fosfatáza 1B negativně reguluje integrinovou signalizaci“. Aktuální biologie. 8 (3): 173–6. doi:10.1016 / s0960-9822 (98) 70066-1. PMID  9443918.
  20. ^ A b Nakamoto T, Yamagata T, Sakai R, Ogawa S, Honda H, Ueno H, Hirano N, Yazaki Y, Hirai H (březen 2000). „CIZ, protein se zinkovým prstem, který interaguje s p130 (cas) a aktivuje expresi matrixových metaloproteináz“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (5): 1649–58. doi:10.1128 / mcb.20.5.1649-1658.2000. PMC  85348. PMID  10669742.
  21. ^ A b Harte MT, Hildebrand JD, Burnham MR, Bouton AH, Parsons JT (červen 1996). „p130Cas, substrát spojený s v-Src a v-Crk, se lokalizuje na fokální adheze a váže se na fokální adhezní kinázu“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (23): 13649–55. doi:10.1074 / jbc.271.23.13649. PMID  8662921.
  22. ^ Songyang Z, Shoelson SE, Chaudhuri M, Gish G, Pawson T, Haser WG, King F, Roberts T, Ratnofsky S, Lechleider RJ (březen 1993). „SH2 domény rozpoznávají specifické fosfopeptidové sekvence“. Buňka. 72 (5): 767–78. doi:10.1016 / 0092-8674 (93) 90404-E. PMID  7680959.
  23. ^ Law SF, Estojak J, Wang B, Mysliwiec T, Kruh G, Golemis EA (červenec 1996). „Lidský zesilovač filamentace 1, nový dokovací protein podobný p130cas, se asociuje s fokální adhezní kinázou a indukuje pseudohyfální růst u Saccharomyces cerevisiae“. Molekulární a buněčná biologie. 16 (7): 3327–37. doi:10,1128 / mcb.16.7.3327. PMC  231327. PMID  8668148.
  24. ^ Sakai R, Iwamatsu A, Hirano N, Ogawa S, Tanaka T, Mano H, Yazaki Y, Hirai H (srpen 1994). „Nová signální molekula, p130, tvoří stabilní komplexy in vivo s v-Crk a v-Src způsobem závislým na fosforylaci tyrosinu“. Časopis EMBO. 13 (16): 3748–56. doi:10.1002 / j.1460-2075.1994.tb06684.x. PMC  395286. PMID  8070403.
  25. ^ A b C Neumann LC, Weinhäusel A, Thomas S, Horsthemke B, Lohmann DR, Zeschnigk M (2011). „EFS ukazuje bialelickou methylaci uveálního melanomu se špatnou prognózou i tkáňově specifickou methylaci“. Rakovina BMC. 11: 380. doi:10.1186/1471-2407-11-380. PMC  3175225. PMID  21871071.
  26. ^ A b C Tchernev VT, Mansfield TA, Giot L, Kumar AM, Nandabalan K, Li Y, Mishra VS, Detter JC, Rothberg JM, Wallace MR, Southwick FS, Kingsmore SF (leden 2002). „Protein Chediak-Higashi interaguje s komplexem SNARE a proteiny signální transdukce“. Molekulární medicína. 8 (1): 56–64. doi:10.1007 / BF03402003. PMC  2039936. PMID  11984006.
  27. ^ O'Neill GM, Fashena SJ, Golemis EA (březen 2000). "Signalizace integrinu: na scénu vstupuje nový Cas (t) znaků". Trendy v buněčné biologii. 10 (3): 111–9. doi:10.1016 / S0962-8924 (99) 01714-6. PMID  10675905.
  28. ^ A b Alexandropoulos K, Donlin LT, Xing L, Regelmann AG (duben 2003). „Hřích: dobrý nebo špatný? Perspektiva T lymfocytů“. Imunologické recenze. 192: 181–95. doi:10.1034 / j.1600-065x.2003.00021.x. PMID  12670404.
  29. ^ Tikhmyanova N, Tulin AV, Roegiers F, Golemis EA (2010). „Dcas podporuje vývoj buněk polarizaci a adhezní komplexy mezi buňkami“. PLOS ONE. 5 (8): e12369. Bibcode:2010PLoSO ... 512369T. doi:10.1371 / journal.pone.0012369. PMC  2927436. PMID  20808771.
  30. ^ Polte TR, Hanks SK (listopad 1995). „Interakce mezi fokální adhezní kinázou a substrátem tyrosinkinázy asociovaným s Crk p130Cas“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (23): 10678–82. Bibcode:1995PNAS ... 9210678P. doi:10.1073 / pnas.92.23.10678. PMC  40675. PMID  7479864.
  31. ^ A b Tornillo G, Defilippi P, Cabodi S (2014). „Cas bílkoviny: riskantní lešení u rakoviny prsu“. Výzkum rakoviny prsu. 16 (5): 443. doi:10.1186 / s13058-014-0443-5. PMC  4384296. PMID  25606587.
  32. ^ A b C Xing L, Ge C, Zeltser R, Maskevitch G, Mayer BJ, Alexandropoulos K (říjen 2000). „Signalizace c-Src indukovaná adaptéry Sin a Cas je zprostředkována GTPázou Rap1“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (19): 7363–77. doi:10.1128 / mcb.20.19.7363-7377.2000. PMC  86290. PMID  10982853.
  33. ^ Davidson D, Veillette A (červenec 2001). „PTP-PEST, lešenový protein tyrosin fosfatáza, negativně reguluje aktivaci lymfocytů zaměřením na jedinečnou sadu substrátů“. Časopis EMBO. 20 (13): 3414–26. doi:10.1093 / emboj / 20.13.3414. PMC  125513. PMID  11432829.
  34. ^ Côté JF, Charest A, Wagner J, Tremblay ML (září 1998). "Kombinace genového cílení a zachycování substrátu k identifikaci substrátů proteinových tyrosin fosfatáz pomocí PTP-PEST jako modelu". Biochemie. 37 (38): 13128–37. doi:10.1021 / bi981259l. PMID  9748319.
  35. ^ Yang LT, Alexandropoulos K, Sap J (květen 2002). „c-SRC zprostředkovává růst neuritů prostřednictvím náboru Crk do lešení proteinu Sin / Efs beze změny kinetiky aktivace ERK“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (20): 17406–14. doi:10.1074 / jbc.M111902200. PMID  11867627.
  36. ^ Tikhmyanova N, Golemis EA (2011). „NEDD9 a BCAR1 negativně regulují lokalizaci E-kadherinové membrány a podporují degradaci E-kadherinu“. PLOS ONE. 6 (7): e22102. Bibcode:2011PLoSO ... 622102T. doi:10.1371 / journal.pone.0022102. PMC  3134485. PMID  21765937.
  37. ^ Nikonova AS, Gaponova AV, Kudinov AE, Golemis EA (červen 2014). „CAS proteiny ve zdraví a nemoci: aktualizace“. IUBMB Life. 66 (6): 387–95. doi:10.1002 / iub.1282. PMC  4111207. PMID  24962474.
  38. ^ Wallez Y, Mace PD, Pasquale EB, Riedl SJ (květen 2012). „Proteinové komplexy NSP-CAS: vznikající signální moduly u rakoviny“. Geny a rakovina. 3 (5–6): 382–93. doi:10.1177/1947601912460050. PMC  3513790. PMID  23226576.
  39. ^ A b He X, Fuller CK, Song Y, Meng Q, Zhang B, Yang X, Li H (květen 2013). „Sherlock: detekce asociací genových chorob porovnáním vzorců exprese QTL a GWAS“. American Journal of Human Genetics. 92 (5): 667–80. doi:10.1016 / j.ajhg.2013.03.022. PMC  3644637. PMID  23643380.
  40. ^ A b Bryant PA, Smyth GK, Gooding T, Oshlack A, Harrington Z, Currie B, Carapetis JR, Robins-Browne R, Curtis N (únor 2014). „Náchylnost k akutní revmatické horečce založená na diferenciální expresi genů zapojených do cytotoxicity, chemotaxe a apoptózy“. Infekce a imunita. 82 (2): 753–61. doi:10.1128 / IAI.01152-13. PMC  3911372. PMID  24478089.
  41. ^ A b Vanaja DK, Ehrich M, Van den Boom D, Cheville JC, Karnes RJ, Tindall DJ, Cantor CR, Young CY (červen 2009). „Hypermethylace genů pro diagnostiku a stratifikaci rizika rakoviny prostaty“. Vyšetřování rakoviny. 27 (5): 549–60. doi:10.1080/07357900802620794. PMC  2693083. PMID  19229700.
  42. ^ A b Sertkaya S, Hamid SM, Dilsiz N, Varisli L (únor 2015). „Snížená exprese EFS koreluje s pokročilým karcinomem prostaty“. Biologie nádorů. 36 (2): 799–805. doi:10.1007 / s13277-014-2703-5. hdl:11147/5556. PMID  25296736. S2CID  22917258.
  43. ^ A b C Boyer AP, Collier TS, Vidavsky I, Bose R (leden 2013). „Kvantitativní proteomika se screeningem siRNA identifikuje nové mechanismy rezistence na trastuzumab u HER2 amplifikovaných karcinomů prsu“. Molekulární a buněčná proteomika. 12 (1): 180–93. doi:10,1074 / mcp.M112.020115. PMC  3536899. PMID  23105007.
  44. ^ Tong Y a kol. (2012). "Genomická charakterizace lidských a krysích prolaktinomů". Endokrinologie. 153 (8): 3679–91. doi:10.1210 / cs.2012-1056. PMC  3404356. PMID  22635680.
  45. ^ A b Poaty H, Coullin P, Peko JF, Dessen P, Diatta AL, Valent A, Leguern E, Prévot S, Gombé-Mbalawa C, Candelier JJ, Picard JY, Bernheim A (2012). „Analýza genomu aCGH s vysokým rozlišením gestačních choriokarcinomů“. PLOS ONE. 7 (1): e29426. Bibcode:2012PLoSO ... 729426P. doi:10.1371 / journal.pone.0029426. PMC  3253784. PMID  22253721.
  46. ^ A b Vital AL, MD Tabernero, Castrillo A, Rebelo O, Tão H, Gomes F, Nieto AB, Resende Oliveira C, Lopes MC, Orfao A (září 2010). „Profily genové exprese lidských glioblastomů jsou spojeny jak s cytogenetikou nádoru, tak s histopatologií“. Neuro-onkologie. 12 (9): 991–1003. doi:10.1093 / neuonc / noq050. PMC  2940695. PMID  20484145.
  47. ^ A b C Xing L, Donlin LT, Miller RH, Alexandropoulos K (květen 2004). „Adaptérová molekula Sin reguluje transdukci signálu zprostředkovanou T-buněčnými receptory modulováním dostupnosti signálního substrátu“. Molekulární a buněčná biologie. 24 (10): 4581–92. doi:10.1128 / mcb.24.10.4581-4592.2004. PMC  400453. PMID  15121874.
  48. ^ Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL, Cho JH, Duerr RH, Rioux JD, Brant SR, Silverberg MS, Taylor KD, Barmada MM, Bitton A, Dassopoulos T, Datta LW, Green T, Griffiths AM, Kistner EO, ​​Murtha MT „Regueiro MD, Rotter JI, Schumm LP, Steinhart AH, Targan SR, Xavier RJ, Libioulle C, Sandor C, Lathrop M, Belaiche J, Dewit O, Gut I, Heath S, Laukens D, Mni M, Rutgeerts P, Van Gossum A, Zelenika D, Franchimont D, Hugot JP, de Vos M, Vermeire S, Louis E, Cardon LR, Anderson CA, Drummond H, Nimmo E, Ahmad T, Prescott NJ, Onnie CM, Fisher SA, Marchini J, Ghori J, Bumpstead S, Gwilliam R, Tremelling M, Deloukas P, Mansfield J, Jewell D, Satsangi J, Mathew CG, Parkes M, Georges M, Daly MJ (srpen 2008). „Celá asociace genomu definuje více než 30 odlišných lokusů citlivosti na Crohnovu chorobu“. Genetika přírody. 40 (8): 955–62. doi:10,1038 / ng.175. PMC  2574810. PMID  18587394.
  49. ^ Franke A, McGovern DP, Barrett JC, Wang K, Radford-Smith GL, Ahmad T, Lees CW, Balschun T, Lee J, Roberts R, Anderson CA, Bis JC, Bumpstead S, Ellinghaus D, Festen EM, Georges M, Green T, Haritunians T, Jostins L, Latiano A, Mathew CG, Montgomery GW, Prescott NJ, Raychaudhuri S, Rotter JI, Schumm P, Sharma Y, Simms LA, Taylor KD, Whiteman D, Wijmenga C, Baldassano RN, Barclay M , Bayless TM, značka S, Büning C, Cohen A, Colombel JF, Cottone M, Stronati L, Denson T, De Vos M, D'Inca R, Dubinsky M, Edwards C, Florin T, Franchimont D, Gearry R, ​​Glas J, Van Gossum A, Guthery SL, Halfvarson J, Verspaget HW, Hugot JP, Karban A, Laukens D, Lawrance I, Lemann M, Levine A, Libioulle C, Louis E, Mowat C, Newman W, Panés J, Phillips A , Proctor DD, Regueiro M, Russell R, Rutgeerts P, Sanderson J, Sans M, Seibold F, Steinhart AH, Stokkers PC, Torkvist L, Kullak-Ublick G, Wilson D, Walters T, Targan SR, Brant SR, Rioux JD , D'Amato M, Weersma RK, Kugathasan S, Griffiths AM, Mansfield JC, Vermeire S, Du err RH, Silverberg MS, Satsangi J, Schreiber S, Cho JH, Annese V, Hakonarson H, Daly MJ, Parkes M (prosinec 2010). „Metaanalýza celého genomu zvyšuje na 71 potvrzených lokusů náchylnosti na Crohnovu chorobu“. Genetika přírody. 42 (12): 1118–25. doi:10,1038 / ng. 717. PMC  3299551. PMID  21102463.
  50. ^ Marques RB, Dits NF, Erkens-Schulze S, van Weerden WM, Jenster G (2010). "Bypass mechanismy dráhy androgenního receptoru v buněčných modelech karcinomu prostaty rezistentních na terapii". PLOS ONE. 5 (10): e13500. Bibcode:2010PLoSO ... 513500M. doi:10,1371 / journal.pone.0013500. PMC  2957443. PMID  20976069.
  51. ^ Nakagawa T, Kollmeyer TM, Morlan BW, Anderson SK, Bergstralh EJ, Davis BJ, Asmann YW, Klee GG, Ballman KV, Jenkins RB (2008). „Panel tkáňových biomarkerů předpovídajících systémovou progresi po recidivě PSA po definitivní terapii rakoviny prostaty“. PLOS ONE. 3 (5): e2318. Bibcode:2008PLoSO ... 3.2318N. doi:10.1371 / journal.pone.0002318. PMC  2565588. PMID  18846227.
  52. ^ Tahiri A, Røe K, Ree AH, de Wijn R, Risberg K, Busch C, Lønning PE, Kristensen V, Geisler J (2013). „Diferenciální inhibice ex-vivo aktivity nádorové kinázy vemurafenibem v BRAF (V600E) a BRAF divokém typu metastatického maligního melanomu“. PLOS ONE. 8 (8): e72692. Bibcode:2013PLoSO ... 872692T. doi:10.1371 / journal.pone.0072692. PMC  3758344. PMID  24023633.
  53. ^ Røe K, Bratland Å, Vlatkovic L, Ragnum HB, Saelen MG, Olsen DR, Marignol L, Ree AH (2013). „Signalizace hypoxické nádorové kinázy zprostředkovaná STAT5A při vývoji rakoviny prostaty rezistentní na kastraci“. PLOS ONE. 8 (5): e63723. Bibcode:2013PLoSO ... 863723R. doi:10.1371 / journal.pone.0063723. PMC  3651196. PMID  23675504.