Dysosteoskleróza - Dysosteosclerosis

Dysosteoskleróza (DSS), také známý jako autozomálně recesivní dysosteoskleróza nebo X-vázaná recesivní dysosteoskleróza,[1] je vzácný osteoklast -chudá forma osteoskleróza která se projevuje v kojeneckém věku a v raném dětství a vyznačuje se progresivní osteosklerózou a platyspondyly.[2][3] Platyspondyly a další kostní abnormality jsou rentgenografické znaky onemocnění, které odlišují DSS od jiných osteosklerotických poruch. Pacienti obvykle trpí neurologickým a psychologickým zhoršením, proto jsou pacienti obvykle spojováni se zpožděnými milníky.

Příčina DSS je nejasná. U pacientů jsou pozorovány různé genetické mutace, proto se předpokládá, že příčinou je geneticky heterogenní. Mezi odpovědné genetické mutace patří mimo jiné: TCIRG1, TNFRSF11A , a SLC29A3. to je kongenitální a zdědil jako autozomálně recesivní porucha, nicméně, Recesivní dědičnost vázaná na X. je uvedeno v některých rodinách.[4] Na DSS neexistuje lék. Podpůrná péče zahrnuje ortopedickou péči. Symptomatická léčba zahrnuje snížení příjmu vápníku ve stravě.[5] V literatuře bylo dosud hlášeno méně než 30 případů DSS.[6]

Příznaky a příznaky

Mezi hlavní příznaky a příznaky DSS patří:[1][7]

  1. Abnormality kostry: platyspondyly, skleróza
  2. Fyzické abnormality: nízký vzrůst, makrocefalie
  3. Neurologické abnormality: opožděný vývoj, mentální retardace

Abnormality skeletu

Obecně se u pacientů s DSS vyvíjí osteopenie a křehkost kostí. DSS také ovlivňuje specifické oblasti lidské kostry, jako je páteř, lebka, pánev a končetiny.

Nejběžnějším znakem DSS je platyspondyly, což je zploštění těla obratlů z axiální skelet, přítomný u 80-99% jedinců s DSS. Mezi další abnormality páteře spojené s DSS patří rozšířené meziobratlové ploténky, malá, hustá těla obratlů, nepravidelné končetiny obratlů, hypoplastická těla obratlů a výrazné přední zářezy obratlů.[6][7]

Více než 80% pacientů také hlásilo abnormality lebky. Mezi běžné příznaky patří kraniofaciální hyperostóza, což je nadměrný růst kostí v lebce a obličeji. Skleróza lebky, periorbitální skleróza, hypoplastická mandibulární kondyl a chybí paranasální nebo čelní dutiny jsou přítomny ve vzácných případech.[6][7]

Rovněž se uvádí, že jednotlivci mohou také trpět abnormalitami pánve. To zahrnuje vývoj úzkých iliakální křídla, stejně jako rozšířené stehenní krky. Výskyt obou příznaků je však u pacientů s DSS vzácný a vyskytuje se u méně než 30% případů.[6][7]

Výskyt DSS také vede k deformacím končetin. 80% pacientů hlášeno s abnormalitami metafýza jako metafýzové plameny, radiolucentní metafýzy, abnormální metafyzální trabekulace, která je abnormální trabecula vzory v metafyzální oblasti a epimetafyzální skleróza. Mezi další limbické abnormality patří postupné vyklenutí dlouhých kostí, které se vyskytuje ve vzácných případech.[6][7]

Fyzické abnormality

Obecně se zdá, že pacienti mají nízký vzrůst. Kromě toho, v důsledku sklerózy přední a temenní oblasti kalvárium,[8] makrocefalie a čtvercové hlavy jsou hlášeny u více než 80% pacientů.[1][4]

U pacientů jsou občas pozorovány abnormální kožní podmínky červenofialových makulárních skvrnitých kůží po celém těle. Není však jasné, zda je tento klinický rys relevantní pro diagnostiku DSS.[7][9]

Neurologické abnormality

Vizuální problémy se často vyskytují u lidí s DSS. Pacienti mají zkušenosti optická atrofie kvůli progresivní kompresi hlavových nervů, která může vést k nystagmus nebo dokonce slepota v závažných případech.[4][10]

Mezi další neurologické abnormality patří mentální retardace, řeč a psychické poškození. Křeče a status epilepticus jsou také přítomny u pacientů, avšak mechanismy pro vývoj těchto funkcí nejsou známy.[4] Pacienti také zažívají lebeční nerv poškození způsobené progresivním lebečním tlakem.[4][9]

Patogeneze

Cytogenetické umístění TCIRG1[11]

DSS je klasifikován jako autozomálně recesivní onemocnění (OMIM 224300), ale je také identifikován jako Recesivní dědičnost vázaná na X. v určitých rodinách.[4] Celkový počet genů, které jsou odpovědné za způsobení nemoci, a korelace mezi nimi genotyp a fenotyp zůstává nejasný. Vícenásobné genové mutace byly identifikovány u různých pacientů prostřednictvím sekvenování celého genomu, proto se předpokládá, že DSS je geneticky heterogenní.

Mutace TCIRG1

Gen TCIRG1 je přítomen v lokus chromozomu 11q13, který kóduje podjednotku a3 z vakuolární H + ATPáza (V-ATPáza), která je jedinečná pro osteoklasty.[12] Podjednotka a3 je odpovědná za ukotvení vakuolární protonové pumpy k rozcuchané membráně osteoklastů.[9] V-ATPáza je důležitá při zprostředkování transportu vodíkových iontů do resorpce mezery, což je jáma na povrchu kosti uzavřená osteoklastem pro resorpci kostí. Akumulace iontů v mezeře usnadňuje rozklad hydroxyapatit krystaly vytvořením kyselého prostředí, což vede k resorpci kostí.[12]

Cytogenetická poloha TNFRSF11A[13]

Mutace genu vede k osteoklastům osteopetróza kvůli chudým překlad a změněná struktura struktury protonové pumpy, která se obvykle podílí na velkém množství aktivity osteoklastů vedoucí k absorpci kostní tkáně.[12] Může dojít k mutaci genu TCIRG1 vymazání nebo genové sestřih vady vedoucí k rámové posuny z nukleotidy genu.[12]

Mutace TCIRG1 ilustrují heterogenitu DSS prostřednictvím případové studie, kde k DSS došlo v důsledku mutace posunu snímků, ve spojení s mutací v intron nachází se v genu v jedné z alel chromozomu 11, což vede k mutaci místa sestřihu.[9] Navzdory mutaci posunu snímků, která mění C-terminál protonové pumpy, kvůli zvýšené zbytkové expresi divoký typ transkript, vedlo to pouze k přechodnému autosomálně recesivnímu DSS kvůli částečnému zachování funkce vakuové protonové pumpy.[9]

Mutace TNFRSF11A

Gen TNFRSF11A je přítomen v lokusu chromozomu 18q21.33, který kóduje aktivátor receptoru NF-kB (HODNOST).[13] RANK je exprimován v nezralých osteoklastech, což usnadňuje zrání osteoklastů po navázání RANK ligand (RANKL). Vazba ligandu RANK zprostředkovává signální dráhu RANK / RANKL / OPG. Cesta zprostředkovává diferenciaci a aktivaci osteoklastů podporou diferenciace prekurzorů na vícejaderné osteoklasty a aktivací osteoklastů, čímž přispívá k kostní resorpce a předělávání. Zdravotní podmínky související s genetickými změnami v TNFRSF11A zahrnují osteopetróza, osteolýza, a Pagetova choroba kostí.[14][15]

Existuje několik zpráv o genových mutacích, které podtrhují mutaci exonů a intronů vedoucí k aberantnímu sestřihu. Existuje pět variant genu TNFRSF11A, který produkuje pět jedinečných proteinových izoforem. Účinky alternativního sestřihu na každou variantu jsou nejasné. Předpokládá se však, že takové změny vedou k odlišným vzorům exprese genu v prostoru i čase. Některé mutantní sestřihové varianty by prošly nesmyslem zprostředkovaný rozpad mRNA (NMD), zatímco ostatní by nebyli vystaveni NMD, a místo toho produkovali zkrácenou izoformu proteinu RANK. Mutovaný protein má strukturální vady, a proto brání normální funkci v signální cestě, což přispívá k rozvoji onemocnění.[14][15]

Cytogenetické umístění SLC29A3[16]

SLC29A3 mutace

Gen SLC29A3 je přítomen v lokusu chromozomu 10q22.1, který kóduje ekvilibrativní nukleosidový transportér 3 (ENT3), a nukleosidový transportér který je přítomen v membránách mitochondrie a lysozomy.[9] ENT3 je zodpovědná za obchodování s nukleosidy zdarma puriny a pyrimidiny do mitochondrií a z lysozomů.[9][16] Mutace v genu jsou často doprovázeny syndrom histiocytóza-lymfadenopatie plus, který je charakterizován akumulací histiocyty vedoucí k lymfadenopatie a další příznaky.[16]

Vložení v kódující oblasti byla hlášena u pacienta, ale v žádných genetických databázích nebyly nalezeny žádné záznamy. Missense mutace bylo hlášeno, že je přítomno u více pacientů a bylo zařazeno do kategorie způsobující onemocnění podle MutationTaster.[9] Tato inzerční mutace je umístěna ve smyčce uvnitř transmembránový helixy 1 a 2, zatímco missense mutace jsou umístěny ve smyčce uvnitř transmembránové šroubovice 6, 9 a 11.[17]

Mutace vede ke zhoršení transportní aktivity ENT3, akumulaci nukleotidů a nukleosidů v lysozomech.[9] Protože osteoklasty exprimují gen SLC29A3, vede mutace ke schopnosti neschopného diferencovaného osteoklastu v demineralizace povrchy krystalů fosforečnanu vápenatého, narušená diferenciace osteoklastů a snížený počet osteoklastů.[17] Snížená diferenciace a aktivita osteoklastů vede ke snížené demineralizaci a reabsorpci kostních struktur.

Radiografické prvky

Zatímco některé příznaky DSS lze vizuálně identifikovat, mnoho klíčových příznaků DSS jako takové nelze identifikovat. K dosažení správné diagnózy DSS jsou proto nutné rentgenové techniky.

Abnormální vlastnosti axiálního skeletu

Lebka

V lebce je skleróza převážně pozorována v lebeční klenbě a základně lebky.[10] Mezi další příznaky zobrazené v lebce patří zubní anomálie, například abnormální chrup, hypodoncie a zhoršená kalcifikace zubů;[9] intrakraniální kalcifikace, což je kalcifikace mozku parenchyma; úzký optický kanál a další lebeční foramina.[18]

Abnormální rysy slepého skeletu

Čelní rentgenový snímek ukazující metafýzové rozšíření obou femorálních kostí[19]

Hruď

Žebra jsou sklerotická, zkrácená, rozšířená a bezvýrazná. Skleróza je také přítomna v hrudní kost, klíční kosti a lopatky. Pectus carinatum, deformace hrudníku, je také charakteristická pro toto onemocnění.[18]

Dlouhé kosti

Skleróza epifýzy, diafýzy a metafýzy se zvýšenou radiolucencí jsou klíčovými charakteristikami onemocnění.[18] Kromě toho je u pacientů také přítomna skvrnitá metafýza a rozšiřování.[4][9] Lze také identifikovat vývoj nepravidelné skvrnité skvrny na kosti,[9] stejně jako metafýzové rozšiřování se vyvíjejí směrem k deformaci Erlenmeyerovy baňky s nerovnoměrnými skvrnami sklerózy, které převládají zejména u starších pacientů.[10]

Metadiafýzy, a portmanteau metafýzy a diafýzy,[20] jsou baňaté a rozšířené úklonou a relativní radiolucencí. Expandované oblasti jsou také sklerotické a poskytují charakteristický vzhled kosti v kosti.[4]

Páteř

Platyspondyly je vývoj zploštělých těl obratlů, což je jeden z nejpozoruhodnějších příznaků, protože odlišuje DSS od jiných podobných onemocnění, jako je osteoskleróza. Bylo zjištěno, že je nejvýznamnější v hrudní oblasti se zvýšenými meziobratlovými prostory.[4] Vývoj platyspondyly začíná generalizovanou osteosklerózou, poté se v tělech obratlů s normální hustotou kostí vyvinou následné prolínácí se sklerotické pruhy, které ukazují radiolucenci.[18]

Diagnóza

Lékařská diagnostika DSS zahrnuje různá vyšetření a hodnocení. To obvykle zahrnuje fyzikální vyšetření, vyhodnocení anamnézy, hodnocení známek a příznaků, laboratorní testy a studie obrazu. V případě potřeby může být vyžadována také biopsie.[1][17]

Známky a příznaky DSS vykazují podobnost s rozmanitými poruchami a chorobami, jako je osteoskleróza, H syndrom a Pyleova choroba.[1][17] Je tedy pravděpodobné, že DSS je následně nesprávně označen jako osteopertróza.[4] Proto mohou být provedeny další testy, aby se dospělo k definitivní diagnóze.[1][17]

Prognóza a řízení

Celkově má ​​nemoc špatnou prognózu, přičemž léčba se zaměřuje hlavně na zmírnění a komfortní péče.[2]

Protože mechanismus a klinický průběh DSS zůstává nejasný, není u pacientů k dispozici definitivní léčba. Transplantace kostní dřeně může zlepšit abnormality skeletu, je však nepravděpodobné, že transplantace zmírní nevysvětlitelná neurologická poškození.[4] Navíc nemusí být operace vhodná pro všechny pacienty, protože základní genetická příčina onemocnění se u pacientů liší. Pro zajištění cirkulujících hladin mohou lékaři doporučit doporučení týkající se kontroly a snížení nadměrného příjmu vápníku parathormony jsou normální k vyvolání a udržení kostní resorpce.[5]

Reference

  1. ^ A b C d E F "Dysosteoskleróza". Dovbeded.
  2. ^ A b „Orphanet: Dysosteosclerosis“. www.orpha.net.
  3. ^ Penna S, Capo V, Palagano E, Sobacchi C, Villa A (2019-02-19). „Jedna nemoc, mnoho genů: důsledky pro léčbu osteopetróz“. Hranice v endokrinologii. 10: 85. doi:10.3389 / fendo.2019.00085. PMC  6389615. PMID  30837952.
  4. ^ A b C d E F G h i j k Elçioglu NH, Vellodi A, Hall CM (srpen 2002). „Dysosteoskleróza: zpráva o třech nových případech a vývoji radiologických nálezů“. Journal of Medical Genetics. 39 (8): 603–7. doi:10,1136 / jmg. 39.8.603. PMC  1735202. PMID  12161605.
  5. ^ A b Whyte MP, Wenkert D, McAlister WH, Novack DV, Nenninger AR, Zhang X, et al. (Listopad 2010). „Dysosteoskleróza se projevuje jako forma osteopetrózy chudá na osteoklasty: komplexní vyšetření 3leté dívky a přehled literatury“. Journal of Bone and Mineral Research. 25 (11): 2527–39. doi:10,1002 / jbmr.131. PMC  3179286. PMID  20499338.
  6. ^ A b C d E "Dysosteoskleróza". Informační centrum o genetických a vzácných onemocněních. Národní institut zdraví.
  7. ^ A b C d E F Przylepa KA. „DYSOSTEOSCLEROSIS“. omim.org.
  8. ^ Beighton P, Cremin BJ (6. prosince 2012). Sklerotizující kostní dysplázie. Springer London. str. 95–100. ISBN  978-1-4471-1292-1.
  9. ^ A b C d E F G h i j k l Howaldt A, Nampoothiri S, Quell LM, Ozden A, Fischer-Zirnsak B, Collet C a kol. (Březen 2019). "Sklerotizující kostní dysplázie s charakteristickými znaky dysosteosklerózy u čtyř pacientů nesoucích mutace v SLC29A3 a TCIRG1". Kost. 120: 495–503. doi:10.1016 / j.bone.2018.12.002. PMID  30537558.
  10. ^ A b C John E, Kozlowski K, Masel J, Muralinath S, Vijayalakshmi G (srpen 1996). "Dysosteoskleróza". Australasian Radiology. 40 (3): 345–7. doi:10.1111 / j.1440-1673.1996.tb00417.x. PMID  8826749.
  11. ^ „Gen TCIRG1“. Genetická domácí reference. Citováno 2020-04-08.
  12. ^ A b C d Frattini A, Orchard PJ, Sobacchi C, Giliani S, Abinun M, Mattsson JP a kol. (Červenec 2000). „Poruchy v podjednotce TCIRG1 vakuolární protonové pumpy jsou odpovědné za podskupinu lidské autosomálně recesivní osteopetrózy“. Genetika přírody. 25 (3): 343–6. doi:10.1038/77131. PMID  10888887. S2CID  21316081.
  13. ^ A b "Gen TNFRSF11A". Genetická domácí reference. Citováno 2020-04-04.
  14. ^ A b Guo L, Elcioglu NH, Karalar OK, Topkar MO, Wang Z, Sakamoto Y a kol. (Červen 2018). „Dysosteoskleróza je také způsobena mutací TNFRSF11A“. Journal of Human Genetics. 63 (6): 769–774. doi:10.1038 / s10038-018-0447-6. PMID  29568001. S2CID  4133369.
  15. ^ A b Xue JY, Wang Z, Shinagawa S, Ohashi H, Otomo N, Elcioglu NH a kol. (Říjen 2019). „TNFRSF11A-Associated Dysosteosclerosis: a Report of the second case and Characterization of the Phenotypic Spectrum“. Journal of Bone and Mineral Research. 34 (10): 1873–1879. doi:10,1002 / jbmr.3805. PMID  31163101.
  16. ^ A b C "SLC29A3 gen". Genetická domácí reference. Národní institut zdraví.
  17. ^ A b C d E Campeau PM, Lu JT, Sule G, Jiang MM, Bae Y, Madan S a kol. (Listopad 2012). „Sekvenování celého exomu identifikuje mutace v nukleosidovém transportním genu SLC29A3 při dysosteoskleróze, formě osteopetrózy“. Lidská molekulární genetika. 21 (22): 4904–9. doi:10,1093 / hmg / dds326. PMC  3607481. PMID  22875837.
  18. ^ A b C d Castriota Scanderbeg A (26. října 2005). Abnormální skeletální fenotypy: Od jednoduchých příznaků po komplexní diagnózy. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg. str. 690–691. ISBN  9783540679974.
  19. ^ Nasman A. "Deformace Erlenmeyerovy baňky | Radiologický případ | Radiopaedia.org". Radiopaedia. Citováno 2020-04-19.
  20. ^ Hacking C, Bell DJ. "Metadiafýza". Radiopaedia.