Nehomologní spojovací faktor 1 - Non-homologous end-joining factor 1

NHEJ1
Protein NHEJ1 PDB 2QM4.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyNHEJ1, XLF, nehomologní spojovací faktor 1
Externí IDOMIM: 611290 MGI: 1922820 HomoloGene: 11714 Genové karty: NHEJ1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomické umístění pro NHEJ1
Genomické umístění pro NHEJ1
Kapela2q35Start219,075,317 bp[1]
Konec219,160,865 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

79840

75570

Ensembl

ENSG00000187736

ENSMUSG00000026162

UniProt

Q9H9Q4

Q3KNJ2

RefSeq (mRNA)

NM_024782

NM_029342

RefSeq (protein)

NP_079058
NP_001364427
NP_001364428

NP_083618

Místo (UCSC)Chr 2: 219,08 - 219,16 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Nehomologní spojovací faktor 1 (NHEJ1), také známý jako Cernunnos nebo Faktor podobný XRCC4 (XLF), je protein že u lidí je kódován NHEJ1 gen.[4] XLF byl původně objeven jako protein mutovaný u pěti pacientů s retardací růstu, mikrocefalií a imunodeficiencí.[5] Protein je vyžadován pro nehomologní spojování konců (NHEJ) cesta Oprava DNA. Pacienti s mutacemi XLF mají také imunodeficienci kvůli defektu V (D) J rekombinace, který používá NHEJ k generování diverzity v protilátkovém repertoáru imunitního systému. XLF interaguje s DNA ligáza IV a XRCC4 a předpokládá se, že je zapojen do kroků koncového přemostění nebo ligace NHEJ. Kvasinky (Saccharomyces cerevisiae ) homolog XLF je Nej1.[6]

Fenotypy

Na rozdíl od fenotypu hluboké imunodeficience delece XLF u lidí má delece samotného XLF mírný fenotyp u myší.[7] Kombinace odstranění XLF s odstraněním bankomat kináza způsobuje syntetický defekt v NHEJ, což naznačuje částečnou redundanci ve funkci těchto dvou proteinů u myší.[8]

Struktura

XLF je strukturálně podobný XRCC4, existující jako konstitutivní dimer s N-koncovou globulární doménou hlavy, alfa-šroubovicovou stopkou a nestrukturovanou C-terminální oblastí (CTR).[9]

Interakce

Bylo prokázáno, že XLF komunikovat s XRCC4,[10] a s Ku protein,[11] a může také slabě interagovat s DNA.[12][13] Kokrystalové struktury XLF a XRCC4 naznačují, že tyto dva proteiny mohou tvořit hetero-oligomery prostřednictvím vzájemné interakce střídajících se podjednotek XLF a XRCC4.[14][15][16] Tato vlákna XRCC4-XLF byla navržena k přemostění DNA před koncovou ligací během NHEJ. Tvorba oligomerů XRCC4-XLF může být narušena interakcí C-koncové domény XRCC4 s doménou BRCT DNA ligázy IV.[14]

Stárnutí hematopoetických kmenových buněk

Deficit NHEJ1 u myší vede k předčasnému stárnutí hematopoetických kmenových buněk, jak naznačuje několik linií důkazů, včetně důkazů, že dlouhodobá repopulace je defektní a časem se zhoršuje.[17] Použitím modelu indukované lidskou pluripotentní kmenovou buňkou nedostatku NHEJ1 se ukázalo, že NHEJ1 má důležitou roli při podpoře přežití primitivních hematopoetických progenitorů.[18] Tyto buňky s nedostatkem NHEJ1 mají slabou schopnost opravy zprostředkovanou NHEJ1, která je zjevně neschopná vyrovnat se s poškozením DNA vyvolaným fyziologickým stresem, normálním metabolismem a ionizujícím zářením.[18]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000187736 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Entrez Gene: NHEJ1 nehomologický koncový spojovací faktor 1“.
  5. ^ Buck D, Malivert L, de Chasseval R, Barraud A, Fondanèche MC, Sanal O, Plebani A, Stéphan JL, Hufnagel M, le Deist F, Fischer A, Durandy A, de Villartay JP, Revy P (leden 2006). „Cernunnos, nový nehomologní faktor spojující konec, je mutován v lidské imunodeficienci pomocí mikrocefalie“. Buňka. 124 (2): 287–99. doi:10.1016 / j.cell.2005.12.030. PMID  16439204. S2CID  13075378.
  6. ^ Callebaut I, Malivert L, Fischer A, Mornon JP, Revy P, de Villartay JP (květen 2006). „Cernunnos interaguje s komplexem XRCC4 x DNA-ligáza IV a je homologní s kvasinkovým nehomologním faktorem spojujícím konec Nej1“. The Journal of Biological Chemistry. 281 (20): 13857–60. doi:10.1074 / jbc.C500473200. PMID  16571728.
  7. ^ Li G, Alt FW, Cheng HL, Brush JW, Goff PH, Murphy MM, Franco S, Zhang Y, Zha S (září 2008). „Kompenzace specifická pro lymfocyty pro funkce koncového spojení XLF / cernunnos při rekombinaci V (D) J“. Molekulární buňka. 31 (5): 631–40. doi:10.1016 / j.molcel.2008.07.017. PMC  2630261. PMID  18775323.
  8. ^ Zha S, Guo C, Boboila C, Oksenych V, Cheng HL, Zhang Y, Wesemann DR, Yuen G, Patel H, Goff PH, Dubois RL, Alt FW (leden 2011). „Reakce na poškození ATM a opravný faktor XLF jsou funkčně nadbytečné při spojování zlomů DNA“. Příroda. 469 (7329): 250–4. Bibcode:2011 Natur.469..250Z. doi:10.1038 / nature09604. PMC  3058373. PMID  21160472.
  9. ^ Andres SN, Modesti M, Tsai CJ, Chu G, Junop MS (prosinec 2007). „Krystalová struktura lidského XLF: obrat v nehomologním připojení DNA na konci“. Molekulární buňka. 28 (6): 1093–101. doi:10.1016 / j.molcel.2007.10.024. PMID  18158905.
  10. ^ Deshpande RA, Wilson TE (říjen 2007). "Způsoby interakce mezi proteiny Nej1, Lif1 a Dnl4 kvasinek a srovnání s lidskými XLF, XRCC4 a Lig4". Oprava DNA. 6 (10): 1507–16. doi:10.1016 / j.dnarep.2007.04.014. PMC  2064958. PMID  17567543.
  11. ^ Yano K, Morotomi-Yano K, Wang SY, Uematsu N, Lee KJ, Asaithamby A, Weterings E, Chen DJ (leden 2008). „Ku získává dvouvláknové zlomy XLF do DNA“. Zprávy EMBO. 9 (1): 91–6. doi:10.1038 / sj.embor.7401137. PMC  2246615. PMID  18064046.
  12. ^ Tsai CJ, Chu G (červen 2013). „Společné sestavení vlákna protein-DNA pro nehomologní koncové spojení“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (25): 18110–20. doi:10.1074 / jbc.M113.464115. PMC  3689955. PMID  23620595.
  13. ^ Lu H, Pannicke U, Schwarz K, Lieber MR (duben 2007). „Vazba závislá na lidském XLF na DNA a stimulace aktivity XRCC4.DNA ligázy IV závislá na délce“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (15): 11155–62. doi:10,1074 / jbc.M609904200. PMID  17317666.
  14. ^ A b Andres SN, Vergnes A, Ristic D, Wyman C, Modesti M, Junop M (únor 2012). „Lidský komplex XRCC4-XLF přemosťuje DNA“. Výzkum nukleových kyselin. 40 (4): 1868–78. doi:10.1093 / nar / gks022. PMC  3287209. PMID  22287571.
  15. ^ Wu Q, Ochi T, Matak-Vinkovic D, Robinson CV, Chirgadze DY, Blundell TL (říjen 2011). „Nehomologní partneři na konci spojení ve šroubovicovém tanci: strukturální studie interakcí XLF-XRCC4“. Transakce s biochemickou společností. 39 (5): 1387–92, příd. 2 p po roce 1392. doi:10.1042 / BST0391387. PMID  21936820. S2CID  8814152.
  16. ^ Ropars V, Drevet P, Legrand P, Baconnais S, Amram J, Faure G, Márquez JA, Piétrement O, Guerois R, Callebaut I, Le Cam E, Revy P, de Villartay JP, Charbonnier JB (srpen 2011). „Strukturální charakterizace vláken vytvořených lidským komplexem Xrcc4-Cernunnos / XLF zapojeným do nehomologního koncového spojení DNA“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (31): 12663–8. Bibcode:2011PNAS..10812663R. doi:10.1073 / pnas.1100758108. PMC  3150875. PMID  21768349.
  17. ^ Avagyan S, Churchill M, Yamamoto K, Crowe JL, Li C, Lee BJ, Zheng T, Mukherjee S, Zha S (2014). „Dysfunkce hematopoetických kmenových buněk je základem progresivní lymfocytopenie u deficitu XLF / Cernunnos“. Krev. 124 (10): 1622–5. doi:10.1182 / krev-2014-05-574863. PMC  4155271. PMID  25075129.
  18. ^ A b Tilgner K, Neganova I, Singhapol C, Saretzki G, Al-Aama JY, Evans J, Gorbunova V, Gennery A, Przyborski S, Stojkovic M, Armstrong L, Jeggo P, Lako M (2013). „Stručná zpráva: model plunipotentních kmenových buněk indukovaný nedostatkem cernunnosů odhaluje důležitou roli XLF při přežití primitivních hematopoetických předků“. Kmenové buňky. 31 (9): 2015–23. doi:10,1002 / kmen.1456. PMID  23818183. S2CID  3623309.

Další čtení