Cyklin A - Cyclin A - Wikipedia

cyklin A1
Identifikátory
SymbolCCNA1
Gen NCBI8900
HGNC1577
OMIM604036
RefSeqNM_003914
UniProtP78396
Další údaje
MístoChr. 13 q12.3 - q13
cyklin A2
Identifikátory
SymbolCCNA2
Alt. symbolyCCNA, CCN1
Gen NCBI890
HGNC1578
OMIM123835
RefSeqNM_001237
UniProtP20248
Další údaje
MístoChr. 4 q27

Cyklin A je členem cyklin rodina, skupina bílkoviny tato funkce při regulaci postupu prostřednictvím buněčný cyklus.[1] Fáze, kterými buňka prochází a které kulminují jejím rozdělením a replikací, jsou souhrnně označovány jako buněčný cyklus[2] Vzhledem k tomu, že úspěšné dělení a replikace buňky je nezbytné pro její přežití, je buněčný cyklus přísně regulován několika složkami, aby byl zajištěn efektivní a bezchybný průběh buněčného cyklu. Jednou takovou regulační složkou je cyklin A, který hraje roli v regulaci dvou různých stádií buněčného cyklu.[1][3]

Typy

Cyklin A byl poprvé identifikován v roce 1983 v embryích mořského ježka.[4] Od prvního objevu homology cyklinu A byly identifikovány v mnoha eukaryotech včetně Drosophila,[5] Xenopus, myši a u lidí, ale nebyl nalezen u nižších eukaryot, jako jsou kvasinky.[6][7] Protein existuje v obou embryonální formulář a somatický formulář. V Drosophile byl identifikován jeden gen cyklinu A, zatímco Xenopus, myši a lidé obsahují dva odlišné typy cyklinu A: A1 embryonálně specifická forma a A2, somatická forma. Cyklin A1 je převážně exprimován během meiózy a brzy v embryogenezi. Cyklin A2 je exprimován v dělení somatických buněk.[7]

Role v progresi buněčného cyklu

Exprese lidských cyklinů prostřednictvím buněčného cyklu

Cyklin A spolu s dalšími členy rodiny cyklinů reguluje progrese buněčného cyklu prostřednictvím fyzické interakce s cyklin-dependentní kinázy (CDK),[8][9] který tím aktivuje enzymatickou aktivitu svého CDK partnera.[1][2][8]

Sdružení partnerů CDK

Interakce mezi cyklin box, oblast konzervovaná napříč cykliny a oblast CDK, nazývaná PSTAIRE, uděluje základ komplexu cyklin-CDK.[10] Cyklin A je jediný cyklin, který reguluje více kroků buněčného cyklu.[7] Cyklin A může regulovat více kroků buněčného cyklu, protože se asociuje a tím aktivuje dva odlišné CDK - CDK2 a CDK1.[1] V závislosti na tom, na který partner CDK se váže cyklin A, bude buňka pokračovat skrz S fáze nebo to bude přechod z G2 do M fáze.[1][3][10] Asociace cyklinu A s CDK2 je nutná pro průchod do S fáze, zatímco asociace s CDK1 je nutná pro vstup do M fáze.[10]

S fáze

Cyklin A sídlí v jádru během S fáze pokud se podílí na zahájení a dokončení replikace DNA.[1][6][9] Když buňka prochází G1 do S fáze se cyklin A asociuje s CDK2 a nahradí cyklin E. Cyklin E je odpovědný za zahájení montáže předreplikační komplex. Tento komplex dělá chromatin schopný replikace. Když množství komplexu cyklin A / CDK2 dosáhne prahové úrovně, ukončí to sestavení předreplikačního komplexu vytvořeného cyklinem E / CDK2. Jak se zvyšuje množství komplexu Cyklin A / CDK2, komplex iniciuje replikaci DNA.[11]

Cyklin A má druhou funkci v S fázi. Kromě zahájení syntézy DNA, cyklin A zajišťuje, že DNA se replikuje jednou za buněčný cyklus tím, že brání hromadění dalších replikačních komplexů.[7][11][12] Předpokládá se, že k tomu dochází prostřednictvím fosforylace konkrétních komponent strojů pro replikaci DNA, jako jsou CDC6 komplexem cyklin A / CDK2.[1][7] Jelikož působení cyklinu A / CDK2 inhibuje působení cyklinu E / CDK2, je důležitá a přísně regulovaná v S fázi postupná aktivace cyklinu E následovaná aktivací cyklinu A.[7][11]

G2 / M fáze

V pozdní fázi S se cyklin A může také asociovat s CDK1.[1][2][7] Cyklin A zůstává spojován s CDK1 od pozdního S do pozdního G2 fáze když je nahrazen cyklin B. Předpokládá se, že cyklin A / CDK1 se účastní aktivace a stabilizace komplexu cyklin B / CDK1.[7][8] Jakmile je cyklin B aktivován, cyklin A již není potřebný a je následně degradován ubikvitin cesta.[3][7] Degradace cyklinu A / CDK1 indukuje mitotický výstup.[7]

Předpokládalo se, že komplex cyklin A / CDK2 je omezen na jádro a je tedy výhradně zapojen do progrese S fáze. Nový výzkum od té doby vyvrátil tento předpoklad a osvětlil migraci cyklin A / CDK2 na centrosomy na konci G2.[1][8] Cyklin A se váže na póly mitotického vřetena v centrosomu, avšak mechanismus, kterým je komplex dopravován do centrosomu, není dobře znám. Předpokládá se, že přítomnost cyklinu A / CDK2 v centrosomech může poskytnout prostředek k regulaci pohybu cyklinu B / CDK1 do centrozomu, a tím k načasování mitotických událostí.[1][6][8]

Studie v roce 2008[8] poskytl další důkazy o roli komplexu cyklin A / CDK2 v mitóza. Buňky byly modifikovány tak, že jejich CDK2 byl inhibován a jejich gen pro cyklin A2 byl vyřazen. Tito mutanti vstoupili do mitózy pozdě kvůli zpožděné aktivaci komplexu cyklin B / CDK1. Spojení mikrotubulová nukleace v centrosomu s mitotickými událostmi v jádru byl ztracen v mutovaných buňkách inhibovaných knockoutem cyklinu A / CDK2.

Bylo prokázáno, že cyklin A hraje v G zásadní roli2/ M přechod dovnitř Drosophila a Xenopus embrya.[3][6]

Nařízení

Transkripce cyklinu A je přísně regulován a synchronizován s progresí buněčného cyklu.[2][3] Zahájení transkripce cyklinu A je koordinováno s průchodem Bod R.,[2] kritický bod přechodu, který je vyžadován pro postup z G1 do fáze S. Transkripce vrcholí a náhorní plošiny v polovině S fáze a na konci G náhle klesá2.[7][12]

E2F a pRb

Transkripce cyklinu A je převážně regulována transkripční faktor E2F v smyčka negativní zpětné vazby. E2F je zodpovědný za iniciaci transkripce mnoha kritických genů fáze S.[1][3][6] Během většiny G je transkripce cyklinu A vypnutá1 a začíná krátce po bodu R.[3][7]

The retinoblastomový protein (pRb) se podílí na regulaci cyklinu A prostřednictvím jeho interakce s E2F. Existuje ve dvou stavech: hypofosforylovaný pRb a hyperfosforylovaný pRb.[2] Hypofosforylovaný pRb váže E2F, což brání transkripci cyklinu A. Absence cyklinu A před bodem R je způsobena inhibicí E2F hypofosforylovaným pRb. Poté, co buňka projde bodem R, cyklin D / E- komplexy fosforylují pRb. Hyperfosforylovaný pRb již nemůže vázat E2F, uvolňuje se E2F a přepisují se geny cyklinu A a další klíčové geny pro S fázi.[2][9][12]

E2F iniciuje transkripci cyklinu A pomocí de-represivní promotér.[7][12] Pořadatel je vázán a represor molekula zvaná prvek reagující na buněčný cyklus (CCRE). E2F se váže na vazebné místo E2F na CCRE, uvolňuje represor z promotoru a umožňuje transkripci cyklinu A.[5][7] Cyklin A / CDK2 nakonec fosforyluje E2F, když cyklin A dosáhne určité úrovně, čímž dokončí smyčku negativní zpětné vazby. Fosforylace E2F vypíná transkripční faktor a poskytuje další úroveň řízení transkripce cyklinu A.[7]

p53 a p21

Přepis cyklinu A je nepřímo regulován tumor supresorový protein p53. P53 je aktivován Poškození DNA a zapíná několik následných cest, včetně zastavení buněčného cyklu. Zastavení buněčného cyklu se provádí cestou p53-pRb.[13] Aktivovaný p53 zapne geny pro p21. P21 je a Inhibitor CDK který se váže na několik komplexů cyklin / CDK, včetně cyklinu A-CDK2 / 1 a cyklinu D /CDK4, a blokuje kinázovou aktivitu CDK.[9][13] Aktivovaný p21 může vázat cyklin D / CDK4 a způsobit jeho neschopnost fosforylovat pRb. PRb zůstává hypofosforylovaný a váže E2F. E2F není schopen aktivovat transkripci cyklinů zapojených do progrese buněčného cyklu, jako je cyklin A, a buněčný cyklus je zastaven v G1.[6][13] Zastavení buněčného cyklu umožňuje buňce opravit poškození DNA dříve, než se buňka rozdělí a předá poškozenou DNA dceřiným buňkám.

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k Bendris N, Lemmers B, Blanchard JM, Arsic N (2011). „Analýza mutageneze cyklinu A2: nový pohled na aktivaci CDK a požadavky na lokalizaci buněk“. PLOS ONE. 6 (7): e22879. Bibcode:2011PLoSO ... 622879B. doi:10.1371 / journal.pone.0022879. PMC  3145769. PMID  21829545.
  2. ^ A b C d E F G Weinberg RE (2007). Biologie rakoviny. New York: Garland Science. ISBN  978-0-8153-4076-8.
  3. ^ A b C d E F G Henglein B, Chenivesse X, Wang J, Eick D, Bréchot C (červen 1994). "Struktura a buněčný cyklus regulovaná transkripce lidského genu pro cyklin A". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91 (12): 5490–4. Bibcode:1994PNAS ... 91.5490H. doi:10.1073 / pnas.91.12.5490. PMC  44021. PMID  8202514.
  4. ^ Evans T, Rosenthal ET, Youngblom J, Distel D, Hunt T (červen 1983). „Cyklin: protein specifikovaný mateřskou mRNA ve vejcích mořského ježka, který je zničen při každém štěpení“. Buňka. 33 (2): 389–96. doi:10.1016/0092-8674(83)90420-8. PMID  6134587.
  5. ^ A b Huet X, Rech J, Plet A, Vié A, Blanchard JM (červenec 1996). „Exprese cyklinu A je během buněčného cyklu pod negativní transkripční kontrolou“. Mol. Buňka. Biol. 16 (7): 3789–98. doi:10,1128 / mcb.16.7.3789. PMC  231375. PMID  8668196.
  6. ^ A b C d E F Pagano M, Pepperkok R, Verde F, Ansorge W, Draetta G (březen 1992). „Cyklin A je vyžadován ve dvou bodech lidského buněčného cyklu“. EMBO J.. 11 (3): 961–71. doi:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05135.x. PMC  556537. PMID  1312467.
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Yam CH, Fung TK, Poon RY (srpen 2002). "Cyklin A v kontrole buněčného cyklu a rakovině". Buňka. Mol. Life Sci. 59 (8): 1317–26. doi:10.1007 / s00018-002-8510-r. PMID  12363035. S2CID  97398.
  8. ^ A b C d E F De Boer L, Oakes V, Beamish H, Giles N, Stevens F, Somodevilla-Torres M, Desouza C, Gabrielli B (červenec 2008). „Cyklin A / cdk2 koordinuje centrosomální a nukleární mitotické události“. Onkogen. 27 (31): 4261–8. doi:10.1038 / dne 2008.74. PMID  18372919.
  9. ^ A b C d Soucek T, Pusch O, Hengstschläger-Ottnad E, Adams PD, Hengstschläger M (květen 1997). „Deregulovaná exprese E2F-1 indukuje aktivity kinázy spojené s cyklinem A a E nezávisle na poloze buněčného cyklu“. Onkogen. 14 (19): 2251–7. doi:10.1038 / sj.onc.1201061. PMID  9178900.
  10. ^ A b C Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (červenec 1995). "Mechanismus aktivace CDK odhalený strukturou komplexu cyklinA-CDK2". Příroda. 376 (6538): 313–20. Bibcode:1995 Natur.376..313J. doi:10.1038 / 376313a0. PMID  7630397. S2CID  4361179.
  11. ^ A b C Coverley D, Laman H, Laskey RA (červenec 2002). "Zřetelné role cyklinů E a A během sestavování a aktivace komplexu replikace DNA". Nat. Cell Biol. 4 (7): 523–8. doi:10.1038 / ncb813. PMID  12080347. S2CID  4667087.
  12. ^ A b C d Woo RA, Poon RY (2003). "Cyklin-dependentní kinázy a kontrola S fáze v buňkách savců". Buněčný cyklus. 2 (4): 316–24. doi:10,4161 / cc. 2.4.468. PMID  12851482.
  13. ^ A b C Levine AJ (únor 1997). „p53, mobilní strážce růstu a dělení“. Buňka. 88 (3): 323–31. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81871-1. PMID  9039259. S2CID  17192968.

externí odkazy