Srdeční glykosid - Cardiac glycoside

Srdeční glykosid
Třída drog
Identifikátory třídy
PoužitíMěstnavé srdeční selhání
ATC kódC01A
Biologický cílNa+
/ K.+
-ATPase
externí odkazy
PletivoD002301
Na Wikidata

Srdeční glykosidy jsou třídou organických sloučenin, které zvyšují výstupní sílu srdce a snižují jeho rychlost kontrakcí působením na buňku sodno-draselné čerpadlo ATPázy.[1] Jejich prospěšné lékařské použití je jako léčba městnavé srdeční selhání a srdeční arytmie; jejich relativní toxicita jim však brání v širokém používání.[2] Nejčastěji se vyskytuje jako sekundární metabolity v několika rostlinách, jako je rostliny náprstníku, tyto sloučeniny přesto mají různou škálu biochemických účinků na funkci srdečních buněk a byly také navrženy pro použití při léčbě rakoviny.[3]

Klasifikace

Obecná struktura

Tento obrázek představuje obecnou strukturu molekuly srdečního glykosidu.

Obecnou strukturu srdečního glykosidu tvoří a steroid molekula navázaná na cukr (glykosid ) a skupina R.[4] Steroidní jádro se skládá ze čtyř kondenzovaných kruhů, ke kterým jsou připojeny další funkční skupiny, jako např methyl, hydroxyl, a aldehyd mohou být připojeny skupiny ovlivňující celkovou biologickou aktivitu molekuly.[4] Srdeční glykosidy se také liší ve skupinách připojených na obou koncích steroidu. Specificky různé skupiny cukru připojené na konci cukru steroidu mohou změnit rozpustnost a kinetiku molekuly; nicméně lakton skupina na konci skupiny R slouží pouze strukturální funkci.[5]

Zejména struktura kruhu připojeného na R konci molekuly umožňuje, aby byl klasifikován buď jako kardenolid nebo bufadienolid. Cardenolides se liší od bufadienolides kvůli přítomnosti „enolidu“, pětičlenného kruhu s jednoduchou dvojnou vazbou, na laktonovém konci. Bufadienolidy, na druhé straně, obsahují „dienolid“, šestičlenný kruh se dvěma dvojnými vazbami, na laktonovém konci.[5] Zatímco sloučeniny obou skupin lze použít k ovlivnění srdečního výdeje srdce, kardenolidy se běžněji používají v lékařství, především kvůli široké dostupnosti rostlin, z nichž jsou odvozeny.

Klasifikace

Srdeční glykosidy lze konkrétněji kategorizovat na základě rostliny, ze které jsou odvozeny, jako v následujícím seznamu. Například cardenolidy byly primárně odvozeny z náprstníkových rostlin Digitalis purpurea a Digitalis lanata, zatímco bufadienolidy byly odvozeny z jedu třtinové ropuchy Bufo marinus, od kterého dostanou část svého jména „bufo“.[6] Níže je uveden seznam organismů, ze kterých lze odvodit srdeční glykosidy.

Příklad chemické struktury oleandrin, silný toxický srdeční glykosid extrahovaný z Oleandr keř.

Rostliny, ze kterých lze odvodit cardenolidy

Organismy, ze kterých lze odvodit kardenolidy

  • některé druhy Chrysolina brouci, počítaje v to Chrysolina coerulans, mají srdeční glykosidy (včetně Xylóza ) v jejich obranných žlázách.[9]

Organismy, ze kterých lze odvodit bufadienolidy

Mechanismus účinku

Srdeční glykosidy ovlivňují sodno-draselné čerpadlo ATPázy v buňky srdečního svalu změnit jejich funkci.[1] Normálně tato sodíkovo-draselná čerpadla pumpují ionty draslíku dovnitř a ionty sodíku ven. Srdeční glykosidy však inhibují tuto pumpu stabilizací v přechodném stavu E2-P, takže sodík nelze extrudovat: intracelulární koncentrace sodíku se proto zvyšuje. Pokud jde o pohyb iontů draslíku, protože jak srdeční glykosidy, tak draslík soutěží o vazbu na pumpu ATPázy, mohou změny v extracelulární koncentraci draslíku potenciálně vést ke změně účinnosti léčiva.[11] Pečlivou kontrolou dávkování se však těmto nežádoucím účinkům lze vyhnout. Pokračování v mechanismu zvyšuje zvýšené intracelulární hladiny sodíku funkci druhého membránového iontoměniče, NCX, který je zodpovědný za čerpání iontů vápníku z buňky a iontů sodíku v poměru 3Na+
/Ca.2+
. Ionty vápníku tedy také nejsou extrudovány a začnou se hromadit také uvnitř buňky.[12][13]

Narušená homeostáza vápníku a zvýšené koncentrace vápníku v cytoplazmě způsobují zvýšenou absorpci vápníku do sarkoplazmatické retikulum (SR) prostřednictvím transportéru SERCA2. Zvýšené zásoby vápníku v SR umožňují větší uvolňování vápníku při stimulaci, takže myocyt může dosáhnout rychlejší a silnější kontrakce cyklickým křížením.[1] Žáruvzdorné období AV uzel je zvýšena, takže srdeční glykosidy také působí na snížení srdeční frekvence. Například požití digoxinu vede ke zvýšení srdečního výdeje a snížení srdeční frekvence bez významných změn krevního tlaku; tato kvalita umožňuje jeho široké využití v léčbě srdečních arytmií.[1]

Klinický význam

Srdeční glykosidy již dlouho slouží jako hlavní léčba městnavé srdeční selhání a srdeční arytmie, kvůli jejich účinkům na zvýšení síly svalové kontrakce při současném snížení srdeční frekvence. Srdeční selhání je charakterizováno neschopností pumpovat dostatek krve na podporu těla, pravděpodobně v důsledku snížení objemu krve nebo její kontraktilní síly.[14] Léčba stavu se tedy zaměřuje na snižování krevní tlak, takže srdce nemusí vyvíjet tolik síly, aby pumpovalo krev, nebo přímo zvyšovalo kontrakční sílu srdce, aby srdce mohlo překonat vyšší krevní tlak. Srdeční glykosidy, jako je běžně používaný digoxin a digitoxin, se s nimi potýkají kvůli jejich pozitivům inotropní aktivita. Na druhou stranu jsou srdeční arytmie změnami srdeční frekvence, ať už rychlejší (tachykardie ) nebo pomalejší (bradykardie ). Léčivá léčba tohoto stavu působí primárně proti tachykardie nebo fibrilace síní zpomalením srdeční frekvence, jak je tomu u srdečních glykosidů.[11]

Nicméně kvůli problémům s toxicitou a dávkováním byly srdeční glykosidy nahrazeny syntetickými léky, jako je ACE inhibitory a beta-blokátory a již se nepoužívají jako primární léčba těchto stavů. V závislosti na závažnosti stavu však mohou být stále používány ve spojení s jinými způsoby léčby.[11]

Toxicita

Odpradávna lidé používali rostliny obsahující srdeční glykosidy a jejich surové extrakty jako šípové povlaky, vražedné nebo sebevražedné pomůcky, jedy na krysy, srdeční tonika, diuretika a zvracení, zejména kvůli toxické povaze těchto sloučenin.[6] Ačkoli se tedy pro svou léčivou funkci používají srdeční glykosidy, je třeba také uznat jejich toxicitu. Například v roce 2008 americké toxikologické střediska hlásily 2 632 případů toxicity digoxinu a 17 případů úmrtí souvisejících s digoxinem.[15] Protože srdeční glykosidy ovlivňují kardiovaskulární, neurologické a gastrointestinální systémy, lze ke stanovení účinků toxicity použít tyto tři systémy. Účinek těchto sloučenin na kardiovaskulární systém představuje důvod k obavám, protože mohou přímo ovlivňovat funkci srdce prostřednictvím svých inotropních a chronotropních účinků. Pokud jde o inotropní aktivitu, nadměrné dávkování srdečních glykosidů má za následek srdeční kontrakce s větší silou, protože se ze SR buněk srdečního svalu uvolňuje další vápník. Toxicita také vede ke změnám srdeční chronotropní aktivity, což vede k několika druhům arytmie a potenciálně smrtelným komorová tachykardie. Tyto dysrytmie jsou účinkem přílivu sodíku a snížení prahové hodnoty klidového membránového potenciálu v buňkách srdečního svalu. Pokud se tyto sloučeniny dostanou nad úzké rozmezí dávek specifické pro každý konkrétní srdeční glykosid, mohou se rychle stát nebezpečnými. Stručně řečeno, zasahují do základních procesů, které regulují membránový potenciál. Jsou toxické pro srdce, mozek a střeva v dávkách, které není obtížné dosáhnout. V srdci je nejčastější negativní účinek Předčasná ventrikulární kontrakce.[6][16]

Reference

  1. ^ A b C d Patel, Seema (2016-12-01). „Srdeční glykosidy odvozené z rostlin: Role při srdečních onemocněních a zvládání rakoviny“. Biomedicína a farmakoterapie. 84: 1036–1041. doi:10.1016 / j.biopha.2016.10.030. ISSN  1950-6007. PMID  27780131.
  2. ^ Ambrosy, Andrew P .; Butler, Javed; Ahmed, Ali; Vaduganathan, Muthiah; van Veldhuisen, Dirk J .; Colucci, Wilson S .; Gheorghiade, Mihai (2014-05-13). „Užívání digoxinu u pacientů se zhoršujícím se chronickým srdečním selháním: přehodnocení starého léku ke snížení hospitalizace“. Journal of the American College of Cardiology. 63 (18): 1823–1832. doi:10.1016 / j.jacc.2014.01.051. ISSN  1558-3597. PMID  24613328.
  3. ^ Riganti, C .; Campia, I .; Kopecka, J .; Gazzano, E .; Doublier, S .; Aldieri, E .; Bosia, A .; Ghigo, D. (01.01.2011). "Pleiotropní účinky kardioaktivních glykosidů". Současná léčivá chemie. 18 (6): 872–885. doi:10.2174/092986711794927685. ISSN  1875-533X. PMID  21182478.
  4. ^ A b "Srdeční glykosidy". www.people.vcu.edu. Citováno 2017-05-25.
  5. ^ A b Cheeke, Peter R. (1989-07-31). Toxické látky rostlinného původu: Glykosidy. CRC Press. ISBN  9780849369919.
  6. ^ A b C „Srdeční otrava glykosidem: Základy praxe, patofyziologie, etiologie“. 2017-05-05. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  7. ^ A b "Pharmacognosy 2 | Knihovna digitálních učebnic". www.tankonyvtar.hu. Citováno 2017-06-08.
  8. ^ Züst, Tobias; Strickler, Susan R .; Powell, Adrian F .; Mabry, Makenzie E .; An, Hong; Mirzaei, Mahdieh; York, Thomas; Holland, Cynthia K .; Kumar, Pavan; Erb, Matthias; Petschenka, Georg (08.09.2019). „Rychlý a nezávislý vývoj rodové a nové obrany v rodu toxických rostlin (Erysimum, Brassicaceae)“. bioRxiv: 761569. doi:10.1101/761569.
  9. ^ E. David Morgan Biosyntéza u hmyzu (2004), str. 112, at Knihy Google
  10. ^ Watanabe, Kazuki; Mimaki, Yoshihiro; Sakagami, Hiroši; Sashida, Yutaka (02.02.2003). „Bufadienolid a spirostanolglykosidy z oddenků Helleborus orientalis“. Journal of Natural Products. 66 (2): 236–241. doi:10.1021 / np0203638. ISSN  0163-3864. PMID  12608856.
  11. ^ A b C Bullock, Shane; Manias, Elizabeth (2013-10-15). Základy farmakologie. Pearson Higher Education AU. ISBN  9781442564411.
  12. ^ Babula, Petr; Masarik, Michal; Adam, Vojtech; Provaznik, Ivo; Kizek, Rene (01.09.2013). „Od Na + / K + -ATPázy a srdečních glykosidů po cytotoxicitu a léčbu rakoviny“. Protirakovinové látky v léčivé chemii. 13 (7): 1069–1087. doi:10.2174/18715206113139990304. PMID  23537048. S2CID  1537056.
  13. ^ "CV farmakologie | Srdeční glykosidy (sloučeniny Digitalis)". cvpharmacology.com. Citováno 2017-06-08.
  14. ^ „Jak se léčí srdeční selhání? - NHLBI, NIH“. www.nhlbi.nih.gov. Citováno 2017-06-08.
  15. ^ Bronstein, Alvin C .; Spyker, Daniel OiA .; Cantilena, Louis R .; Green, Jody L .; Rumack, Barry H .; Giffin, Sandra L. (01.12.2009). „Výroční zpráva Národního systému údajů o jedech (NPDS) Americké asociace toxikologických středisek za rok 2008: 26. výroční zpráva“. Klinická toxikologie. 47 (10): 911–1084. doi:10.3109/15563650903438566. ISSN  1556-9519. PMID  20028214.
  16. ^ Kanji, Salmaan; MacLean, Robert D. (01.10.2012). "Srdeční toxicita glykosidů: více než 200 let a stále se počítá". Kliniky kritické péče. 28 (4): 527–535. doi:10.1016 / j.ccc.2012.07.005. PMID  22998989.

externí odkazy