Konvallatoxin - Convallatoxin

Konvallatoxin
Convallatoxin.svg
Jména
Název IUPAC
(3S,5S,8R,9S,10S,13R,14S,17R) -5,14-dihydroxy-13-methyl-17- (5-oxo-2H-furan-3-yl) -3 - [(2R,3R,4R,5R,6S) -3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl] oxy-2,3,4,6,7,8,9,11,12,15,16,17-dodekahydro-1H-cyklopenta [A] fenanthren-10-karbaldehyd
Ostatní jména
Strophanthin 3alfa-1-ramnosid; Strophanthidin alfa-l-ramnopyranosid; Strophanthidin a-l-ramnopyranosid; Corglykon; 20 (22), 5beta-cardenolid-19-al-3beta, 5beta, 14beta-triol-3beta-d- [a-l-ramnopyranosid]; 5Beta, 20 [22] -kardenolid-19-on-3-beta, 5alfa, 14-triol-3- [6-deoxy-alfa-l-mannopyranosyl]; 3Beta, 5alfa, 14-trihydroxy-19-oxo-5beta, 20 [22] -kardenolid-3- [6-deoxy-alfa-l-mannopyranosyl]
Identifikátory
3D model (JSmol )
ChEBI
ChEMBL
ChemSpider
Informační karta ECHA100.007.352 Upravte to na Wikidata
Číslo ES
  • 208-086-3
UNII
Vlastnosti
C29H42Ó10
Molární hmotnost550.645 g · mol−1
Pokud není uvedeno jinak, jsou uvedeny údaje o materiálech v nich standardní stav (při 25 ° C [77 ° F], 100 kPa).
☒N ověřit (co je šekY☒N ?)
Reference Infoboxu

Konvallatoxin je glykosid extrahováno z Convallaria majalis.

Dějiny

Convallatoxin je přírodní srdeční glykosid, který se mimo jiné nachází v rostlině Konvalinka (Convallaria majalis). Legenda říká, že Apollo dal tuto rostlinu řeckému bohu uzdravení Asclepiovi.[1] Konvalinka byla skutečně používána jako lék k léčbě nemoci,[2] vše se vrací do středověku. Convallatoxin má podobný terapeutický cíl a účinek jako digitální, takže ji používali středověcí bylinkáři jako náhradu za náprstník při léčbě.[3][4] Většinou se podává, protože posiluje srdeční rytmus a zároveň zpomaluje a reguluje srdeční frekvenci.[3] V roce 2011 byla Konvalinka použita v americké televizní show Perníkový táta. To způsobilo, že rostlina a její sloučenina konvallatoxin byly pro širokou veřejnost docela dobře známé jako fatální.[5]

Struktura a reaktivita

The systematické jméno organické sloučeniny convallatoxin je následující: (3S, 5S, 8R, 9S, 10S, 13R, 14S, 17R) -5,14-dihydroxy-13-methyl-17- (5-oxo-2H-furan-3- yl) -3 - [(2R, 3R, 4R, 5R, 6S) -3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl] oxy-2,3,4,6,7,8,9, 11,12,15,16,17-dodekahydro-lH-cyklopenta [a] fenanthren-10-karbaldehyd. Kratší verze, na kterou se také poukazuje jako na Název IUPAC is (3b-5b) -3 - [(6-deoxy-a-L-mannopyranosyl) oxy] -5,14-dihydroxy-19-oxocard-20 (22) -enolid.[6] Struktura konvallatoxinu se skládá z strophanthidin a má 6-deoxy-a-L-mannopyranosylovou skupinu připojenou v poloze 3.[7]

Convallatoxin může darovat a vodíková vazba na pěti místech a může přijmout vodíkovou vazbu na deseti účtech.[7] Své bod tání leží mezi 235 a 242 stupni Celsia a sloučenina je rozpustná v alkoholu, acetonu a mírně v chloroformu, ethylacetátu a vodě.[8]

Protože konvallatoxin je strukturálně podobný digoxin, byl proveden výzkum, aby se zjistilo, zda lze pomocí testu LOCI digoxinu detekovat konvallatoxin v séru.[4] To ukázalo, že sloučenina má významné zkřížená reaktivita s použitým protilátka a že způsobuje obousměrné interference v testu digoxinu. Convallatoxin lze tedy skutečně detekovat testem digoxinu LOCI. Je také možné, že konvallatoxin zkříženě reaguje s antidigoxinovou protilátkou používanou v jiných komerčně dostupných digoxinových testech, ale toto by mělo být dále zkoumáno. Dále antigen Digibind váže také konvallatoxin in vitro. To by mohlo být použito při léčbě otravy konvallatoxiny.[4]

Syntéza

Přestože se convallatoxin vyskytuje v přírodě, je syntetizován také výrobci. To lze provést pomocí Koenigs-Knorr metoda,[9] ve kterém strophanthidin je glykosylován 2,3,4-tri-O-acetyl-a-L-ramnopyranosylbromidem.[10][11] Tyto dvě sloučeniny jsou prekurzory konvallatoxinu. Po alkalická hydrolýza extrakcí ze zbytků strophanthidinu a krystalizací isopropanolu se uvolní reakční produkt. Tímto reakčním produktem je konvallatoxin. Při použití 10 gramů strophanthidinu lze vyprodukovat 13,6 gramů konvallatoxinu.[10]

Mechanismus akce a účinnost

Convallatoxin je a digitální jako sloučenina (DLC), která se používá hlavně jako a srdeční glykosid protože to může bránit Na+, K.+-ATPase ucpaný srdeční selhání nebo arytmie,[12][13][14][15][16] který způsobuje inotropní účinek,[15][17] stejně jako mnoho jiných sloučenin podobných digitalisu. The Na+, K.+-ATPase vytváří iontový gradient mezi intra- a extracelulárními doménami buňky. Dělá to tak, že transportuje tři ionty sodíku ven a dva ionty draslíku do buňky.[18] Pokud Na+, K.+-ATPase je potlačen, draslík se hromadí v buňce, což povede k hyperkalémie a neuromuskulární dysfunkce v srdci. Akumulace draslíku bude inhibovat vápník z opuštění buňky, což také způsobí akumulaci vápníku. Pokud se vápník hromadí dovnitř srdeční myocyty, příjem vápníku do sarkoplazmatické retikulum (SR) se zvyšuje. Když tedy dojde ke stimulaci srdečního svalu, SR uvolní vyšší hladiny vápníku, což zvýší kontraktilitu myocyty.[18] Zvýšené uvolňování vápníku také zvyšuje refrakterní období atrioventrikulárního (AV) uzlu regulujícího cyklus srdečního rytmu [19] u pacientů s arytmií.

v plíce, dvojtečka a rakovina prsu buňky, convallatoxin vykazuje skvělé účinky při nano dávkách.[16][20][21][22] Bylo prokázáno, že inhibuje buněčnou proliferaci, invazi a migraci rakovinných buněk. Základní mechanismy toho nejsou zcela známy. Bylo však prokázáno, že konvallatoxin indukuje apoptóza a autofagie v dávce 10 nM za 3 dny.[14] Bylo také prokázáno, že inhibuje angiogeneze autofagií a apoptózou v koncentracích 2-4 nM.[14] Autofagie je indukována v buňkách lidského karcinomu děložního hrdla nebo buňkách HeLa konvallatoxinem blokujícím signální dráhu mTOR. Tato signální dráha obvykle inhibuje autofagii v buňkách. Convallatoxin indukuje apoptózu zvyšováním kaspáza-3 a PARP výstřih. Tyto proteiny indukují programovanou buněčnou smrt, když jsou aktivovány štěpením.[14] Není zcela jasné, zda indukce apoptózy a autofagie souvisí s inhibičními účinky konvallatoxinu na Na+, K.+-ATPase čerpadlo. Dávka 10 nM konvallatoxinu však může snížit A549 nemalobuněčné buňky rakoviny plic inhibicí Na+, K.+-ATPase.[16][21] Počty se u každého experimentu liší. U rakoviny tlustého střeva je ukázána LD50 50 nM.[20] V buňkách karcinomu prsu odvozených od MCF-7 vykazuje dávka IC50 10 nM po dlouhou dobu (expozice 24 h) 27,65 ± 8,5 nebo po ještě delší dobu (expozice 72 h), je pozorováno 5,32 ± 0,15.[22]

Existuje mnoho dalších potenciálních terapeutických použití pro konvallatoxin, například proti cystická fibróza a neurodegenerativní onemocnění.[23] Bylo také prokázáno, že inhibuje virovou infekci a replikaci.[24] Například convallatoxin může být použit jako léčba pro Lidský cytomegalovirus. Zabrání to Na+-K+-ATPase čerpadlo což snižuje sodík koncentrace mimo buňku, a tím omezit kotransport methionin a sodík do buňky, což znemožňuje syntézu proteinů.[25] Dávka 0,01 μM již má velkou účinnost proti cytomegaloviru, ale při dávce 50 nM nebo méně je také prokázána velká účinnost, která může trvat až 4 hodiny.[25]

Convallatoxin je tedy docela účinný lék, který vykazuje účinky při malých dávkách při léčbě mnoha nemocí. Vylučuje se P-glykoprotein a afinitu 1,07 ± 0,24 mM a Vmax5,2 ± 0,4 mmol mg / protein / min. Vylučování konvallatoxinu je hlavně ledviny (ucpání přibližně -0,7).[26][27]

Metabolismus

Konvallatoxin je hlavně metabolizováno v játrech přeměnou konvallatoxinu na konvallatoxol.[28] Za tímto účelem se aldehydová skupina (-CHO) připojená k C-10 redukuje na alkoholovou skupinu (-CH2OH) cytochrom P450 reduktáza (CYP450).[29] Tohle je metabolismus fáze I. reakce. Další úpravy prostřednictvím a reakce fáze II konvallatoxinu nebyl nalezen.[30] Redukce konvallatoxinu zvyšuje jeho polaritu, což umožňuje snadnější vylučování sloučeniny. Tuto formu metabolismu konvallatoxinů najdete v krysy, nicméně není v morčata a pouze stopy konvallatoxolu lze najít v kočky.[31]

Toxicita

Convallatoxin má velmi malý terapeutický index (40-50 nM). Dávka proto může být rychle příliš vysoká toxicita příznaky. Ještě pořád cytotoxicita konvallatoxinu závisí hlavně na čase.

Při zvýšené plazmatické hladině zahrnují příznaky toxicity DLC (včetně konvallatoxinů) závrať, únava, nevolnost ztráta chuti k jídlu, poruchy vidění, zvracení, hypertenze, arytmie, srdeční zástava, kóma, bolest břicha a křeče, srdeční selhání nebo smrt.[12][13][26]

Účinky na zvířata

Na některá zvířata má convallatoxin docela zajímavé účinky. Životnost C. elegans hlístice lze rozšířit pomocí konvallatoxinu.[32] Asi 20 μM konvallatoxinu ukazuje ne toxicita a může prodloužit životnost červa o 16,3% v důsledku určitých mechanismů, včetně zlepšení čerpání hltanu, lokomoce, snížení lipofuscin akumulace a ROS.[32]

Pokud má konvallatoxin docela pozitivní účinky na hlístice, je pro něj mimořádně jedovatý kočky.[33] To způsobuje nefrotoxicita a akutní selhání ledvin, ale v jaké dávce přesně není známo. Příznaky jsou slinění zvracení, anorexie a Deprese. Může být ošetřeno dialýza při zahájení diurézy před akutním selháním ledvin.[33]

Reference

  1. ^ Hill, K. „Průvodce zahradou léčivých rostlin“ (PDF). Muzeum lékařské historie v Indianě.
  2. ^ van der Bijl Jr., P; van der Bijl st., P (2012). "Kardiovaskulární toxicita rostlinných produktů: přehled vybraných sloučenin". Toxikologie rostlinných produktů. Cham, Švýcarsko: Springer Nature. str. 363–383.
  3. ^ A b Breverton, T (2012). Breverton's Complete Herbal: Kniha pozoruhodných rostlin a jejich použití. London: Lyons Press.
  4. ^ A b C Velština, KJ; Huang, RSP; Herec, JK; Dasgupta, A (2019-03-05). „Rychlá detekce aktivního srdečního glykosidu konvallatoxinu z Konvalinky pomocí testu LOCI Gigoxin“. American Journal of Clinical Pathology. 142 (3): 307–312. doi:10.1309 / AJCPCOXF0O5XXTKD. PMID  25125619.
  5. ^ Schönsee, C (2016-04-16). „Convallatoxin - toxin smrtelného doppelgängera divokého česneku“. Kodaňská univerzita. Citováno 2019-03-04.
  6. ^ "Convallatoxin | C29H42O10 | ChemSpider". www.chemspider.com. Citováno 2019-03-23.
  7. ^ A b PubChem. "Convallatoxin". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2019-03-23.
  8. ^ Windholz, M (1976). Merck Index: encyklopedie chemikálií a drog. Rahway, USA: Merck & Co. s. 323.
  9. ^ Koenigs, W; Knorr, E (1901). „Ueber einige Derivate des Traubenzuckers un der Galactose“ (PDF). Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 34 (1): 957–981. doi:10,1002 / cber.190103401162.
  10. ^ A b Makarevič, IF; Terno, IS (1988). "Syntéza convallosidu". Chemie přírodních sloučenin. 24 (3): 323–325. doi:10.1007 / BF00598579.
  11. ^ Reyle, K; Meyer, K; Reichstein, T (1950). "Částečně syntetický von Convallatoxin". Helvetica Chimica Acta. 33 (6): 1541–1546. doi:10,1002 / hlca.19500330621.
  12. ^ A b Alexandre, J; Foucault, A; Coutance, G; Scanu, P; Milliez, P (2012). „Intoxikace digitalisem vyvolaná akutní náhodnou otravou konvalinkou“. Oběh. 125 (8): 1053–1055. doi:10.1161 / oběhaha.111.044628.
  13. ^ A b Wink, M (2010). "Způsob účinku a toxikologie rostlinných toxinů a jedovatých rostlin". Julius-Kühn-Archiv. 421: 93.
  14. ^ A b C d Yang, SY; Kim, NH; Cho, YS; Lee, H; Kwon, HJ (2014). „Convallatoxin, duální induktor autofagie a apoptózy, inhibuje angiogenezi in vitro a in vivo“. PLOS ONE. 9 (3): e91094. Bibcode:2014PLoSO ... 991094Y. doi:10.1371 / journal.pone.0091094. PMC  3963847. PMID  24663328.
  15. ^ A b Cheng, CJ; Lin, CS; Chang, LW; Lin, SH (2006). „Zmatená hyperkalémie“. Transplantace nefrologické dialýzy. 21 (11): 3320–3323. doi:10.1093 / ndt / gfl389. PMID  16968727.
  16. ^ A b C Schneider, NFZ; Silva, IT; Perish, L; de Carvalho, A; Rocha, SC; Marostica, L; Ramos, ACP; Taranto, AG; Pádua, RM (2017). "Cytotoxické účinky kardenolidu konvallatoxinu a jeho regulace Na, K-ATPázy". Molekulární a buněčná biochemie. 428 (1–2): 23–29. doi:10.1007 / s11010-016-2914-8. PMID  28176244.
  17. ^ Everett, JM; Konjima, YA; Davis, B; Wahed, A; Dasgupta, A (2015). „Test iDigoxin je citlivější než test digoxinu LOCI pro rychlou detekci konvallatoxinu, aktivního srdečního glykosidu konvalinky“. Annals of Clinical & Laboratory Science. 45 (3): 323–326.
  18. ^ A b Suhail, M (2010). „Na, K-ATPáza: všudypřítomný multifunkční transmembránový protein a jeho význam pro různé patofyziologické podmínky“. Journal of Clinical Medicine Research. 2 (1): 1–17. doi:10.4021 / jocmr2010.02.263w. PMC  3299169. PMID  22457695.
  19. ^ Patel, S (2016). „Srdeční glykosidy odvozené z rostlin: Role při srdečních onemocněních a zvládání rakoviny“. Biomedicína a farmakoterapie. 84: 1036–1041. doi:10.1016 / j.biopha.2016.10.030. PMID  27780131.
  20. ^ A b Anderson, SE; Barton, CE (2017). „Srdeční glykosid konvallatoxin inhibuje růst buněk kolorektálního karcinomu způsobem nezávislým na p53“. Zprávy o molekulární genetice a metabolismu. 13: 42–45. doi:10.1016 / j.ymgmr.2017.07.011. PMC  5548364. PMID  28819586.
  21. ^ A b Schneider, NF; Geller, FC; Persich, L; Marostica, LL; Pádua, RM; Kreis, W; Braga, FC; Simões, CM (2016). „Inhibice buněčné proliferace, invaze a migrace cardenolides digitoxigenin monodigitoxosidem a konvallatoxinem v buněčné linii lidské rakoviny plic“. Výzkum přírodních produktů. 30 (11): 1327–1331. doi:10.1080/14786419.2015.1055265. PMID  26252521.
  22. ^ A b Kaushik, V; Azad, N; Yakisich, JS; Iyer, AKV (2017). „Protinádorové účinky přirozeně se vyskytujících srdečních glykosidů, konvallatoxinu a peruvosidu na lidské ER + a trojnásobně negativní rakoviny prsu“. Objev buněčné smrti. 3: 17009. doi:10.1038 / cddiscovery.2017.9. PMC  5327615. PMID  28250972.
  23. ^ Prassas, I; Diamandis, EP (2008). "Nové terapeutické aplikace srdečních glykosidů". Recenze přírody Objev drog. 7 (11): 926–35. doi:10.1038 / nrd2682. PMID  18948999.
  24. ^ Amarelle, L; Lecuona, E (2018). „Antivirové účinky inhibice Na, K-ATPázy: Minireview“. International Journal of Molecular Sciences. 19 (8): 2154. doi:10,3390 / ijms19082154. PMC  6121263. PMID  30042322.
  25. ^ A b Cohen, CJ; Williams, JD; Opperman, TJ; Sanchez, R; Lurain, NS; Tortorella, D (2016). „Snížení dovozu methioninu vyvolané konvallatoxiny účinně inhibuje infekci a replikaci lidského cytomegaloviru“. Journal of Virology. 90 (23): 10715–10727. doi:10.1128 / JVI.01050-16. PMC  5110156. PMID  27654292.
  26. ^ A b Gozalpour, E; Greupink, R; Bilos, A; Verweij, V; van den Heuvel, JJ; Masereeuw, R; Russel, FG; Koenderink, JB (2014). "Convallatoxin: nový substrát P-glykoproteinu". European Journal of Pharmacology. 744: 18–27. doi:10.1016 / j.ejphar.2014.09.031.
  27. ^ Gozalpour, E; Wilmer, MJ; Bilos, A; Masereeuw, R; Russel, FG; Koenderink, JB (2016). "Heterogenní transport sloučenin podobných digitalisu P-glykoproteinem ve vezikulárních a buněčných testech". Toxikologie in vitro. 32: 138–145. doi:10.1016 / j.tiv.2015.12.009. PMID  26708294.
  28. ^ Levrier, C; Kiremire, B; Guéritte, F; Litaudon, M (2012). „Toxicarioside M, nový cytotoxický 10β-hydroxy-19-nor-cardenolid z Antiaris toxicaria“. Fitoterapia. 83 (4): 660–664. doi:10.1016 / j.fitote.2012.02.001. PMID  22348979.
  29. ^ Angarskaya, MA; Topchii, LY (1973). "Experimentální výsledky týkající se metabolismu srdečních glykosidů". Chemie přírodních sloučenin. 9 (5): 621–624. doi:10.1007 / BF00564387.
  30. ^ Anderson, KE; Bergdahl, B; Bodem, G; Dengler, H; Dutta, S; Foerster, J; Greeff, K; Grosse-Brockhoff, F; Kriegelstein, J (2017). Srdeční glykosidy: Část II: Farmakokinetika a klinická farmakologie. Springer Science & Business Media. str. 73–74.
  31. ^ Scheline, RR (1991). Příručka metabolismu rostlin u savců. CRC Press.
  32. ^ A b Xu, J; Guo, Y; Oblek; Wang, Q; Zhang, Y; Zhang, R; Wang, M; Guan, S; Wang, L (2017). „Molekulární mechanismy antioxidačních a anti-stárnoucích účinků vyvolaných konvallatoxinem u Caenorhabditis elegans“. Volný radikální výzkum. 51 (5): 529–544. doi:10.1080/10715762.2017.1331037.
  33. ^ A b Fitzgerald, KT (2010). "Lily toxicita u kočky". Témata v medicíně společenských zvířat. 25 (4): 213–217. doi:10.1053 / j.tcam.2010.09.006. PMID  21147474.