Sacharid sulfotransferáza - Carbohydrate sulfotransferase

Skupina sacharidů sulfotransferáz 2
1T8U.jpg
Příklad sacharidové sulfotransferázy s PAPS kosubstrátem a sacharidovým substrátem: Krystalová struktura lidské 3-O-sulfotransferázy-3 s navázaným PAPS a tetrasacharidovým substrátem. Enzymový řetězec A (modrý), enzymový řetězec B (zelený), PAPS (červený), tetrasacharidový substrát (bílý), iont sodný (fialová koule).[1]
Identifikátory
SymbolSulfotransfer_2
PfamPF03567
InterProIPR005331
Membranome495
Rodina sacharosulfotransferáz 1
Identifikátory
SymbolSulfotransfer_1
InterProIPR016469
Membranome493

Sacharidy sulfotransferázy jsou sulfotransferáza enzymy ten převod síran na uhlohydrát skupiny v glykoproteiny a glykolipidy. Sacharidy jsou buňkami využívány pro širokou škálu funkcí od strukturálních účelů po extracelulární komunikaci. Sacharidy jsou vhodné pro tak širokou škálu funkcí díky rozmanitosti struktury generované z monosacharid složení, polohy glykosidových vazeb, větvení řetězce a kovalentní modifikace.[2] Možné kovalentní úpravy zahrnují acetylace, methylace, fosforylace, a sulfatace.[3] Sulfatace, prováděná sacharidovými sulfotransferázami, generuje estery sacharidových sulfátů. Tyto sulfátové estery se nacházejí pouze extracelulárně, ať už vylučováním do extracelulární matrix (ECM) nebo prezentací na povrchu buňky.[4] Jako extracelulární sloučeniny jsou sulfátované sacharidy mediátory mezibuněčné komunikace, buněčné adheze a údržby ECM.

Enzymový mechanismus

Sulfotransferázy katalyzují přenos a sulfonyl skupina z aktivovaného donoru síranu na a hydroxyl skupina (nebo amino skupina, i když je to méně časté) akceptorové molekuly.[4] v eukaryotický buněk je aktivovaným donorem síranu 3'-fosfoadenosin-5'-fosfosulfát (PAPS) (Obrázek 1).[5]

Obrázek 1: Obecná reakce sacharid sulfotransferázy. PAPS je zobrazen jako donor aktivovaného síranu; PAPS je donorem síranu v eukaryotických buňkách.

PAPS je syntetizován v cytosol z ATP a síran prostřednictvím postupné akce ATP sulfuryláza a APS kináza.[6] Nejprve se vytvoří ATP sulfuryláza adenosin-5'-fosfosulfát (APS) a poté APS kináza přenáší fosfát z ATP na APS a vytváří PAPS. Důležitost PAPS a sulfatace byla zjištěna v předchozích studiích pomocí chlorát, analog síranu, jako kompetitivní inhibitor ATP sulfurylázy.[7] PAPS je kosubstrát a zdroj aktivovaného síranu jak pro cytosolické sulfotransferázy, tak pro sacharidové sulfotransferázy, které se nacházejí v Golgi. PAPS se pohybuje mezi cytosolem a Golgi lumen přes PAPS / PAP (3'-fosfoadenosin-5'-fosfát ) translocase, transmembrána antiporter.[8]

Přesný mechanismus používaný sulfotransferázami je stále objasněn, ale studie ukázaly, že sulfotransferázy používají mechanismus in-line přenosu sulfonylů, který je analogický fosforyl mechanismus přenosu používaný mnoha kinázy, což je logické vzhledem k velké úrovni strukturálních a funkčních podobností mezi kinázami a sulfotransferázami (obrázek 2).[9] U sacharidových sulfotransferáz konzervované lysin byl identifikován v aktivním vazebném místě PAPS, které je analogické konzervovanému lysinu v aktivním vazebném místě ATP kináz.[10][11] Studie srovnávání proteinových sekvencí naznačují, že tento lysin je konzervován také v cytosolických sulfotransferázách.[4]

Kromě konzervovaného lysinu mají vysoce konzervované sulfotransferázy histidin na aktivním webu.[12] Na základě konzervace těchto zbytků, teoretických modelů a experimentálních měření byl navržen teoretický přechodový stav pro katalyzovanou sulfataci (obrázek 3).[12]

Obrázek 2: Mechanismus, kterým sacharid sulfotransferáza katalyzuje přenos sulfonylové skupiny na sacharidovou skupinu v glykoproteinu nebo glykolipidu, je analogický s mechanismem, kterým kináza katalyzuje fosforylovou skupinu. Oba enzymy používají lysinový zbytek ve svých aktivních místech ke koordinaci se svými kosubstráty; ATP kosubstrát v mechanismu kinázy je analogický s PAPS v mechanismu sacharidové sulfotransferázy (zelená). Červená barva zobrazuje přenášenou skupinu; Všimněte si, že přenos je koordinován kolem lysinu. Černá je substrát. Sia znamená kyselinu sialovou.[6][9]
Obrázek 3: Přechodový stav pro katalyzovanou sulfataci, jak navrhuje Chapman et al. 2004.[12] Všimněte si použití konzervovaných zbytků lysinu a histidinu.

Biologická funkce

Sacharidy sulfotransferázy jsou transmembránové enzymy v Golgi které modifikují sacharidy na glykolipidech nebo glyoproteinech, když se pohybují sekreční cestou.[4] Mají krátkou cytoplazmatickou N-koncovku, jednu transmembránovou doménu a velkou C-koncovou Golgiho luminální doménu.[6] Jsou odlišné od cytosolické sulfotransferázy ve struktuře i funkci. Zatímco cytosolické sulfotransferázy hrají metabolickou roli úpravou substrátů s malými molekulami, jako je např steroidy, flavonoidy, neurotransmitery, a fenoly „Sacharosulfotransferázy mají zásadní roli v extracelulární signalizaci a adhezi generováním jedinečných ligandů prostřednictvím modifikace sacharidových skeletů.[4][13] Protože substráty sacharidových sulfotransferáz jsou větší, mají větší aktivní místa než cytosolické sulfotransferázy.

Existují dvě hlavní rodiny sacharidových sulfotransferáz: heparan sulfotransferázy a galaktóza / N-acetylgalaktosamin / N-acetylglukosamin 6-Ó-sulfotransferázy (GST).[14][15]

Heparan sulfotransferázy

Heparan sulfát je a glykosaminoglykan (GAG), na který odkazuje xylóza na serin zbytky proteinů jako např perlecan, syndekan nebo glypican.[16] Sulfatace heparan sulfátových GAG pomáhá dát rozmanitost proteinům buněčného povrchu a poskytuje jim jedinečný sulfatační vzorec, který jim umožňuje specificky interagovat s jinými proteiny.[12] Například v žírné buňky pentasacharid vázající se na AT-III je syntetizován základními kroky sulfatace heparan sulfátem. Vazba heparansulfátu v tomto pentasacharidu na AT-III inaktivuje faktory srážení krve trombin a Faktor Xa.[17] Je také známo, že s heparansulfáty interagují růstové faktory, cytokiny, chemokiny, lipidové a membránové vazebné proteiny a adhezní molekuly.[12]

GST

GST katalyzují sulfataci na 6-hydroxylové skupině galaktóza, N-acetylgalaktosamin nebo N-acetylglukosamin.[15] Stejně jako heparan sulfotransferázy jsou GST odpovědné za posttranslační sulfataci proteinů, která pomáhá při buněčné signalizaci. GST jsou také zodpovědné za sulfataci extracelulární matrix (ECM) proteiny, které pomáhají udržovat strukturu mezi buňkami[4][18] Například GST katalyzují sulfataci glykoproteinů zobrazením epitopu vázajícího L-selektin 6-sulfo sialyl Lewis x, který rekrutuje leukocyty do oblastí chronického zánětu.[18] GST jsou také zodpovědné za správnou funkci ECM v rohovce; nesprávná sulfatace GST může vést k neprůhledným rohovkám.[18]

Relevance nemoci

Sacharidy sulfotransferázy jsou velmi zajímavé jako lékové cíle kvůli jejich zásadním rolím v signalizaci buněk, adhezi a údržbě ECM. Jejich role v koagulaci krve, chronickém zánětu a udržování rohovky zmíněné v části Biologické funkce výše jsou všechny zajímavé pro potenciální terapeutické účely. Kromě těchto rolí jsou farmakologicky zajímavé sacharidové sulfotransferázy z důvodu jejich role při virové infekci, včetně viru herpes simplex 1 (HSV-1) a viru lidské imunodeficience 1 (HIV-1).[12] Ukázalo se, že místa heparansulfátu jsou nezbytná pro vazbu HSV-1, která vede k vstupu viru do buňky.[19] Naproti tomu bylo prokázáno, že komplexy heparan sulfátu se váží na HIV-1 a brání mu ve vstupu do buňky prostřednictvím zamýšleného cíle, CD4 receptor.[12]

Mutace v sacharidových sulfotransferázách 6 (CHST6 ) je spojena s makulární rohovkovou dystrofií (MCD) Dědičnost: autozomálně recesivní. Genetický Locus: 16q22 Online Mendelian Inheritance in man (OMIM) Vstup OMIM # 217800

Lidské proteiny z této rodiny

  • Sacharidy sulfotransferázy 6 (CHST6 ) Sulfotransferáza, která využívá 3'-fosfo-5'-adenylylsulfát (PAPS) jako donora sulfonátu ke katalyzování přenosu sulfátu do polohy 6 neredukujících zbytků N-acetylglukosaminu (GlcNAc) keratanu. Zprostředkovává sulfataci keratanu v rohovce. Keratan sulfát hraje ústřední roli při udržování průhlednosti rohovky.
  • Sacharidy sulfotransferázy 8 (CHST8 ) a 9 (CHST9 ), které přenášejí síran do polohy 4 neredukujících zbytků N-acetylgalaktosaminu (GalNAc) v N-glykanech i O-glykanech.[20] Fungují v biosyntéze glykoproteinových hormonů lutropinu a thyrotropinu zprostředkováním sulfatace jejich sacharidových struktur.
  • Sacharid sulfotransferáza 10 (CHST10 ), který přenáší síran do polohy 3 terminální kyseliny glukuronové v oligosacharidech vázaných na protein i lipid.[21] Řídí biosyntézu sacharidové struktury HNK-1, sulfátovaného glukuronyl-laktosaminylového zbytku neseného mnoha neurálními rozpoznávacími molekulami, která se účastní buněčných interakcí během ontogenetického vývoje a synaptické plasticity u dospělých.
  • Sacharidy sulfotransferázy 11 - 13 (CHST11, CHST12, CHST13 ), které katalyzují přenos síranu do polohy 4 GalNAc zbytku chondroitinu.[22] Chondroitin sulfát představuje převládající proteoglykan přítomný v chrupavce a je distribuován na povrchu mnoha buněk a extracelulárních matric. Některé z těchto enzymů, i když ne všechny, také přenášejí síran na dermatan.
  • Sacharid sulfotransferáza D4ST1 (D4ST1 ), který přenáší síran do polohy 4 GalNAc zbytku dermatansulfátu.[23]

Reference

  1. ^ Moon, AF .; Edavettal, SC .; Krahn, JM .; Munoz, EM .; Negishi, M .; Linhardt, RJ .; Liu, J .; Pedersen, LC. (Říjen 2004). „Strukturní analýza sulfotransferázy (izoforma 3-o-sulfotransferázy 3) podílející se na biosyntéze vstupního receptoru pro virus herpes simplex 1“. J Biol Chem. 279 (43): 45185–93. doi:10,1074 / jbc.M405013200. PMC  4114238. PMID  15304505.
  2. ^ Nelson, RM; Venot, A; Bevilacqua, MP; Linhardt, RJ; Stamenkovic, I (1995). "Interakce sacharidů a proteinů ve vaskulární biologii". Roční přehled buněčné a vývojové biologie. 11 (1): 601–631. doi:10.1146 / annurev.cb.11.110195.003125. ISSN  1081-0706. PMID  8689570.
  3. ^ Hooper, L.V .; Baenziger, J.U. (1993). „Analýzy sulfotransferázy a glykosyltransferázy pomocí 96-jamkové filtrační destičky“. Analytická biochemie. 212 (1): 128–133. doi:10.1006 / abio.1993.1301. ISSN  0003-2697. PMID  8368484.
  4. ^ A b C d E F Bowman, K; Bertozzi, C (1999). "Sacharidy sulfotransferázy: mediátory extracelulární komunikace". Chemie a biologie. 6 (1): R9 – R22. doi:10.1016 / S1074-5521 (99) 80014-3. ISSN  1074-5521. PMID  9889154.
  5. ^ Klaassen, CD .; Boles, JW. (Květen 1997). „Sulfatace a sulfotransferázy 5: význam 3'-fosfoadenosin 5'-fosfosulfátu (PAPS) při regulaci sulfatace“. FASEB J. 11 (6): 404–18. doi:10.1096 / fasebj.11.6.9194521. PMID  9194521.
  6. ^ A b C Hemmerich, Stefan (2001). "Sacharidy sulfotransferázy: nové terapeutické cíle pro zánět, virové infekce a rakovinu". Objev drog dnes. 6 (1): 27–35. doi:10.1016 / S1359-6446 (00) 01581-6. ISSN  1359-6446. PMID  11165170.
  7. ^ Baeuerle, PA .; Huttner, WB. (Prosinec 1986). "Chlorát - silný inhibitor sulfatace proteinů v intaktních buňkách". Biochem Biophys Res Commun. 141 (2): 870–7. doi:10.1016 / s0006-291x (86) 80253-4. PMID  3026396.
  8. ^ Ozeran, JD .; Westley, J .; Schwartz, NB. (Březen 1996). Msgstr "Identifikace a částečné čištění translokázy PAPS". Biochemie. 35 (12): 3695–703. doi:10,1021 / bi951303m. PMID  8619989.
  9. ^ A b Kakuta, Y .; Petrotchenko, EV .; Pedersen, LC .; Negishi, M. (říjen 1998). "Mechanismus přenosu sulfurylu. Krystalová struktura komplexu vanadičnanu estrogen sulfotransferázy a mutační analýza". J Biol Chem. 273 (42): 27325–30. doi:10.1074 / jbc.273.42.27325. PMID  9765259.
  10. ^ Kamio, K .; Honke, K .; Makita, A. (prosinec 1995). „Pyridoxal 5'-fosfát se váže na lysinový zbytek v rozpoznávacím místě adenosin 3'-fosfátu 5'-fosfosulfátu glykolipid sulfotransferázy z lidských buněk rakoviny ledvin“. Glycoconj J.. 12 (6): 762–6. doi:10.1007 / bf00731236. PMID  8748152. S2CID  23756686.
  11. ^ Sueyoshi, Tatsuya; Kakuta, Yoshimitsu; Pedersen, Lars C .; Wall, Frances E .; Pedersen, Lee G .; Negishi, Masahiko (1998). "Role Lys614 v sulfotransferázové aktivitě lidského heparan sulfát N-deacetylázy / N-sulfotransferázy". FEBS Dopisy. 433 (3): 211–214. doi:10.1016 / S0014-5793 (98) 00913-2. ISSN  0014-5793. PMID  9744796. S2CID  9055616.
  12. ^ A b C d E F G Chapman, Eli; Nejlepší, Michael D .; Hanson, Sarah R .; Wong, Chi-Huey (2004). "Sulfotransferázy: struktura, mechanismus, biologická aktivita, inhibice a syntetické využití". Angewandte Chemie International Edition. 43 (27): 3526–3548. doi:10.1002 / anie.200300631. ISSN  1433-7851. PMID  15293241.
  13. ^ Falany, CN. (Březen 1997). "Enzymologie lidských cytosolických sulfotransferáz". FASEB J. 11 (4): 206–16. doi:10.1096 / fasebj.11.4.9068609. PMID  9068609.
  14. ^ Shworak, NW .; Liu, J .; Petros, LM .; Zhang, L .; Kobayashi, M .; Copeland, NG .; Jenkins, NA .; Rosenberg, RD. (Únor 1999). „Několik izoforem heparan sulfátu D-glukosaminyl 3-O-sulfotransferázy. Izolace, charakterizace a exprese lidských cdn a identifikace odlišných genomových lokusů“. J Biol Chem. 274 (8): 5170–84. doi:10.1074 / jbc.274.8.5170. PMID  9988767.
  15. ^ A b Hemmerich, S .; Rosen, SD. (Září 2000). „Sacharidy sulfotransferázy v navádění lymfocytů“. Glykobiologie. 10 (9): 849–56. doi:10.1093 / glycob / 10.9.849. PMID  10988246.
  16. ^ Rosenberg, RD .; Shworak, NW .; Liu, J .; Schwartz, JJ .; Zhang, L. (květen 1997). „Heparan sulfátové proteoglykany kardiovaskulárního systému. Objevují se specifické struktury, ale jak je regulována syntéza?“. J Clin Invest. 99 (9): 2062–70. doi:10,1172 / JCI119377. PMC  508034. PMID  9151776.
  17. ^ Liu, J .; Shworak, NW .; Fritze, LM .; Edelberg, JM .; Rosenberg, RD. (Říjen 1996). "Čištění heparansulfátu D-glukosaminyl 3-O-sulfotransferázy". J Biol Chem. 271 (43): 27072–82. doi:10.1074 / jbc.271.43.27072. PMID  8900198.
  18. ^ A b C Grunwell, Jocelyn R .; Rath, Virginia L .; Rasmussen, Jytte; Cabrilo, Zeljka; Bertozzi, Carolyn R. (2002). "Charakterizace a mutageneze Gal / GlcNAc-6-0-sulfotransferáz †". Biochemie. 41 (52): 15590–15600. doi:10.1021 / bi0269557. ISSN  0006-2960. PMID  12501187.
  19. ^ Shukla, D .; Liu, J .; Blaiklock, P .; Shworak, NW .; Bai, X .; Esko, JD .; Cohen, GH .; Eisenberg, RJ .; et al. (Říjen 1999). "Nová role pro 3-O-sulfátovaný heparan sulfát ve viru herpes simplex 1 vstup". Buňka. 99 (1): 13–22. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80058-6. PMID  10520990. S2CID  14139940.
  20. ^ Fukuda M, Hiraoka N, Hindsgaul O, Misra A, Belot F (2001). „R v N- i O-glykanu“. Glykobiologie. 11 (6): 495–504. doi:10.1093 / glycob / 11.6.495. PMID  11445554.
  21. ^ Ong E, Fukuda M, Yeh JC, Ding Y, Hindsgaul O (1998). „Expresní klonování lidské sulfotransferázy, které řídí syntézu HNK-1 glykanu na molekulu adheze nervových buněk a glykolipidy“. J. Biol. Chem. 273 (9): 5190–5. doi:10.1074 / jbc.273.9.5190. PMID  9478973.
  22. ^ Ong E, Fukuda M, Fukuda MN, Nakagawa H, Hiraoka N, Akama TO (2000). „Molekulární klonování a exprese dvou odlišných lidských chondroitin-4-O-sulfotransferáz, které patří do rodiny genů HNK-1 sulfotransferáz“. J. Biol. Chem. 275 (26): 20188–96. doi:10,1074 / jbc.M002443200. PMID  10781601.
  23. ^ Baenziger JU, Xia G, Evers MR, Kang HG, Schachner M (2001). "Molekulární klonování a charakterizace dermatan-specifické N-acetylgalaktosamin 4-O-sulfotransferázy". J. Biol. Chem. 276 (39): 36344–53. doi:10,1074 / jbc.M105848200. PMID  11470797.

externí odkazy

Tento článek včlení text od public domain Pfam a InterPro: IPR005331