ACO2 - ACO2

ACO2
Identifikátory
AliasyACO2, ACONM, ICRD, OCA8, HEL-S-284, OPA9, akonitáza 2
Externí IDOMIM: 100850 MGI: 87880 HomoloGene: 856 Genové karty: ACO2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 22 (lidský)
Chr.Chromozom 22 (lidský)[1]
Chromozom 22 (lidský)
Genomická poloha pro ACO2
Genomická poloha pro ACO2
Kapela22q13.2Start41,469,117 bp[1]
Konec41,528,989 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

50

11429

Ensembl

ENSG00000100412

ENSMUSG00000022477

UniProt

Q99798

Q99KI0

RefSeq (mRNA)

NM_001098

NM_080633

RefSeq (protein)

NP_001089

NP_542364

Místo (UCSC)Chr 22: 41,47 - 41,53 MbChr 15: 81,87 - 81,92 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Akonitáza 2, mitochondriální je protein že u lidí je kódován ACO2 gen.[5]

Struktura

Sekundární struktura ACO2 se skládá z mnoha střídavých alfa šroubovic a beta listů (klasifikace SCOP: střídavé α / β). Terciární struktura odhaluje, že aktivní místo je pohřbeno uprostřed enzymu, a protože existuje pouze jedna podjednotka, neexistuje žádná kvartérní struktura. Akonitáza se skládá ze čtyř domén: tři z domén jsou těsně kompaktní a čtvrtá doména je flexibilnější, což umožňuje konformační změny.[6] Protein ACO2 obsahuje klastr železa a síry 4Fe-4S. Tento shluk železa a síry nemá typickou funkci účastnit se oxidačně-redukčních reakcí, ale spíše usnadňuje eliminaci citrátové hydroxylové skupiny tím, že drží skupinu v určité konformaci a orientaci.[7] Na tomto místě 4Fe-4S se citrát nebo isocitrát váže, aby zahájil katalýzu. Zbytek aktivního místa tvoří následující zbytky: Gln72, Asp100, His101, Asp165, Ser166, His167, His147, Glu262, Asn258, Cys358, Cys421, Cys424, Cys358, Cys421, Asn446, Arg447, Arg452, Asp568, Ser642, Ser643, Arg644, Arg580. Jejich funkce musí být ještě objasněna.[8]

Funkce

Protein kódovaný tímto genem patří do akonitáza / Rodina izomeráz IPM. Je to enzym, který katalyzuje interkonverzi citrát na isocitrát prostřednictvím cis-akonitátu ve druhém kroku TCA cyklus. Tento protein je kódován v jádru a funguje v mitochondrie. Bylo zjištěno, že je to jeden z proteinů mitochondriální matrix, které jsou přednostně degradovány serinovou proteázou 15 (PRSS15 ), také známý jako Lon proteáza, po oxidační modifikaci.

Mechanismus

Zatímco obě formy akonitáz mají podobné funkce, většina studií se zaměřuje na ACO2. Kofaktor železo-síra (4Fe-4S) je udržován na místě atomy síry na Cys385, Cys448 a Cys451, které se vážou na tři ze čtyř dostupných atomů železa. Když je enzym aktivován, je do klastru zahrnut čtvrtý atom železa spolu s molekulou vody. Tento čtvrtý atom železa se váže na jednoho, dva nebo tři partnery; v této reakci jsou vždy zahrnuty atomy kyslíku patřící k vnějším metabolitům.[8] Pokud ACO2 není vázán na substrát, je klastr železo-síra vázán na hydroxylovou skupinu prostřednictvím interakce s jednou z molekul železa. Když se substrát váže, vázaný hydroxyl se stává protonovaným. Mezi His101 a protonovanou hydroxylovou skupinou se tvoří vodíková vazba, která umožňuje hydroxylové skupině vytvořit molekulu vody. Alternativně může být proton darován His167, protože tento histidin je vodíkově vázán k molekule H20. His167 je také vodíkově vázán k vázané H20 v klastru. Jak His101, tak His167 jsou spárovány s karboxyláty Asp100 a Glu262, v daném pořadí, a je pravděpodobné, že budou protonovány. Konformační změna spojená s vázáním substrátu přeorientuje cluster. Zbytek, který odstraňuje proton z citrátu nebo izocitrátu, je Ser642. To způsobí cis-akonitátový meziprodukt, který je přímým důsledkem deprotonace. Poté dochází k rehydrataci dvojné vazby cis-akonitátu za vzniku produktu.[9]

Klinický význam

Vážné onemocnění spojené s akonitázou je známé jako nedostatek akonitázy.[10] Je to způsobeno mutací genu pro protein lešení clusteru železo-síra (ISCU ), který pomáhá budovat klastr Fe-S, na kterém závisí aktivita akonitázy.[10] Hlavní příznaky jsou myopatie a nesnášenlivost cvičení; fyzická zátěž je pro některé pacienty smrtelná, protože může vést k oběhový šok.[10][11] Nejsou známy žádné léčby nedostatku akonitázy.[10]

Dalším onemocněním spojeným s akonitázou je Friedreichova ataxie (FRDA), který je způsoben, když proteiny Fe-S v akonitáze a sukcinát dehydrogenáza mají sníženou aktivitu.[12] Navrhovaným mechanismem pro toto spojení je, že snížená aktivita Fe-S v akonitáze a sukcinátdehydrogenáze koreluje s nadměrnou koncentrací železa v mitochondriích a nedostatkem železa v cytoplazmě, což narušuje homeostáza železa.[12] Tato odchylka od homeostázy způsobuje, že FRDA, a neurodegenerativní onemocnění u nichž nebyla nalezena žádná účinná léčba.[12]

Nakonec se předpokládá, že je spojena s akonitázou cukrovka.[13][14] Přestože se stále určuje přesné spojení, existuje několik teorií.[13][14] Ve studii orgánů myší s aloxanovým diabetem (experimentálně indukovaný diabetes[15]) a genetický diabetes, bylo zjištěno, že nižší aktivita akonitázy snižuje rychlosti metabolických reakcí zahrnujících citrát, pyruvát a malát.[13] Kromě toho byla pozorována neobvykle vysoká koncentrace citrátu.[13] Protože tyto abnormální údaje byly nalezeny u diabetických myší, studie dospěla k závěru, že nízká aktivita akonitázy pravděpodobně koreluje s genetickým a alloxanovým diabetem.[13] Další teorie spočívá v tom, že v diabetických srdcích zrychlená fosforylace srdeční akonitázy proteinovou kinázou C způsobí, že akonitáza urychlí poslední krok její reverzní reakce ve srovnání s její dopřednou reakcí.[14] To znamená, že převádí isocitrát zpět na cis-akonitovat rychleji než obvykle, ale dopředná reakce probíhá obvyklou rychlostí.[14] Tato nerovnováha může přispět k narušení metabolismu u diabetiků.[14]

Mitochondriální forma akonitázy, ACO2, koreluje s mnoha chorobami, protože se přímo podílí na přeměně glukóza do ATP, nebo centrální metabolická cesta. Snížená exprese ACO2 v buňkách rakoviny žaludku byla spojena se špatnou prognózou;[16] tento účinek byl také pozorován u buněk rakoviny prostaty.[17][18] Bylo identifikováno několik ošetření in vitro k indukci větší exprese ACO2, včetně vystavení buněk hypoxii a prvku mangan.[19][20]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000100412 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000022477 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: Aconitase 2, mitochondrial“.
  6. ^ Frishman D, Hentze MW (červenec 1996). "Zachování zbytků akonitázy odhalené analýzou více sekvencí. Důsledky pro vztahy struktura / funkce". European Journal of Biochemistry / FEBS. 239 (1): 197–200. doi:10.1111 / j.1432-1033.1996.0197u.x. PMID  8706708.
  7. ^ Dupuy J, Volbeda A, Carpentier P, Darnault C, Moulis JM, Fontecilla-Camps JC (leden 2006). „Krystalová struktura lidského regulačního proteinu železa 1 jako cytosolické akonitázy“. Struktura. 14 (1): 129–39. doi:10.1016 / j.str.2005.09.009. PMID  16407072.
  8. ^ A b Lauble H, Kennedy MC, Beinert H, Stout CD (duben 1994). "Krystalové struktury akonitázy s navázaným trans-akonitátem a nitrocitrátem". Journal of Molecular Biology. 237 (4): 437–51. doi:10.1006 / jmbi.1994.1246. PMID  8151704.
  9. ^ Beinert H, Kennedy MC (prosinec 1993). "Aconitase, protein se dvěma tvářemi: enzym a regulační faktor železa". FASEB Journal. 7 (15): 1442–9. PMID  8262329.
  10. ^ A b C d Orphanet, „Nedostatek akonitázy“, duben 2008, http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=EN&Expert=43115
  11. ^ Hall RE, Henriksson KG, Lewis SF, Haller RG, Kennaway NG (prosinec 1993). "Mitochondriální myopatie s nedostatkem sukcinát dehydrogenázy a akonitázy. Abnormality několika proteinů železo-síra". The Journal of Clinical Investigation. 92 (6): 2660–6. doi:10,1172 / JCI116882. PMC  288463. PMID  8254022.
  12. ^ A b C Ye H, Rouault TA (červen 2010). „Sestava shluku lidského železa a síry, homeostáza buněčného železa a nemoc“. Biochemie. 49 (24): 4945–56. doi:10.1021 / bi1004798. PMC  2885827. PMID  20481466.
  13. ^ A b C d E Boquist L, Ericsson I, Lorentzon R, Nelson L (duben 1985). „Změny aktivity a dýchání mitochondriální akonitázy a koncentrace citrátu v některých orgánech myší s experimentálním nebo genetickým diabetem“. FEBS Dopisy. 183 (1): 173–6. doi:10.1016/0014-5793(85)80979-0. PMID  3884379.
  14. ^ A b C d E Lin G, Brownsey RW, MacLeod KM (březen 2009). "Regulace mitochondriální akonitázy fosforylací v srdci diabetické krysy". Buněčné a molekulární biologické vědy. 66 (5): 919–32. doi:10.1007 / s00018-009-8696-3. PMID  19153662.
  15. ^ „Alloxan Diabetes - Medical Definition,“ Stedman's Medical Dictionary, 2006 Lippincott Williams & Wilkins, http://www.medilexicon.com/medicaldictionary.php?t=24313 Archivováno 2013-12-24 na Wayback Machine
  16. ^ Wang P, Mai C, Wei YL, Zhao JJ, Hu YM, Zeng ZL, Yang J, Lu WH, Xu RH, Huang P (červen 2013). „Snížená exprese mitochondriálního metabolického enzymu akonitázy (ACO2) je spojena se špatnou prognózou u rakoviny žaludku“. Lékařská onkologie. 30 (2): 552. doi:10.1007 / s12032-013-0552-5. PMID  23550275.
  17. ^ Juang HH (březen 2004). „Modulace mitochondriální akonitázy na bioenergii buněk lidského karcinomu prostaty“. Molekulární genetika a metabolismus. 81 (3): 244–52. doi:10.1016 / j.ymgme.2003.12.009. PMID  14972331.
  18. ^ Tsui KH, Feng TH, Lin YF, Chang PL, Juang HH (leden 2011). „p53 downreguluje genovou expresi mitochondriální akonitázy v buňkách lidského karcinomu prostaty“. Prostata. 71 (1): 62–70. doi:10.1002 / pros.21222. PMID  20607720.
  19. ^ Tsui KH, Chung LC, Wang SW, Feng TH, Chang PL, Juang HH (2013). „Hypoxie zvyšuje regulaci genové exprese mitochondriální akonitázy v buňkách karcinomu prostaty“. Journal of Molecular Endocrinology. 51 (1): 131–41. doi:10.1530 / JME-13-0090. PMID  23709747.
  20. ^ Tsui KH, Chang PL, Juang HH (květen 2006). „Mangan antagonizuje železo blokující expresi mitochondriální akonitázy v buňkách lidského karcinomu prostaty“. Asijský deník andrologie. 8 (3): 307–15. doi:10.1111 / j.1745-7262.2006.00139.x. PMID  16625280.

externí odkazy

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.