SorCS2 - SorCS2

SORCS2
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySORCS2, receptor 2 obsahující doménu VPS10 související s sortilinem
Externí IDOMIM: 606284 MGI: 1932289 HomoloGene: 56899 Genové karty: SORCS2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomické umístění pro SORCS2
Genomické umístění pro SORCS2
Kapela4p16.1Start7,192,538 bp[1]
Konec7,742,836 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

57537

81840

Ensembl

ENSG00000184985

ENSMUSG00000029093

UniProt

Q96PQ0

Q9EPR5

RefSeq (mRNA)

NM_020777

NM_030889

RefSeq (protein)

NP_065828

NP_112151

Místo (UCSC)Chr 4: 7,19 - 7,74 MbChr 5: 36,02 - 36,4 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The SorCS2 (sortilin -příbuzný Doména Vps10p obsahující receptor 2) gen se nachází na chromozom 4 (4p16.1) a skládá se z 28 exony. The N-terminál exony, které kódují doménu Vps10p, jsou rozmístěny po velkých introny. Funkční receptor protein je z velké části přítomen v mozku. Je to 1109 aminokyseliny dlouhý, převážně neutrální a má jeden transmembránový složit...[5].

SorCS2 je členem savčí rodiny domén Vps10p (vakuolární protein třídění 10 proteinů) sestávající z pěti transmembránových proteinů se strukturálními podobnostmi: SorCS1, SorCS2, SorCS3, SorLA (třídění receptoru souvisejícího s proteinem s opakováním typu A) a sortilin[6]. SorCS2 má konkrétně kritické role v životaschopnosti a funkci neuronů. Jednonukleotidové polymorfismy (SNP) v proteinu byla spojena s řadou nemocí včetně porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD)[7], bipolární poruchy[8], a schizofrenie[9]a také byla spojena rodina receptorů Alzheimerova choroba[10] a cukrovka typu 2[11].

Objev

Rodina receptorů domény Vps10p byla založena na objevu SorLA v roce 1996[12] a sortilin v roce 1997[13], a od té doby byla rozšířena o podrodinu SorCS, přičemž SorCS2 byl popsán v roce 2001[14][15]

SorCS2 byl poprvé nalezen z izolovaných cDNA v myší podlahovou desku vzorky centrální nervový systém (CNS) stejně jako v oblastech mozku. CDNA obsahovala charakteristickou doménu Vps10p umožňující její klasifikaci jako protein SorCS[14]. Nedlouho poté byla v lidských vzorcích nalezena odpovídající parciální cDNA a bylo možné určit chybějící N-terminál pomocí homologie k myšímu SorCS2[15].

Struktura

SorCS2 se skládá z malé intracelulární oblasti, která umožňuje jediný průchod do extracelulárního prostředí, kde velká doména Vps10p tvoří beta-vrtule konstrukce sestávající z 10 listů vrtule beta list regionech. Doména Vps10p obsahuje alespoň 2 nespecifické ligand vazebná místa.[6]. Doména také obsahuje a furin místo štěpení[16]. Extracelulární oblast proteinů SorCS také zahrnuje LR (doména bohatá na leucin ) obsahující nedokonalé opakování LR (LRR), o nichž je známo, že slouží jako interakční a adhezní domény[15]

Mezi modifikace receptorů typu Vps10p patří glykosylace.[17] a také obsahují a propeptid který je proteolyticky odštěpení, aby byly aktivní[6]

V jiném než neuronálním glia Buňky se SorCS2 štěpí a vazba tvoří dvouřetězcový produkt odlišný od produktu v neurony což je jeden zřetězený. Zpracování v buňkách glia bylo spojeno s proapoptotický vlastnosti nebyly nalezeny v neuronálním SorCS2.[18]. Toto diferenciální zpracování je považováno za běžné u proteinů domény Vps10p, kde reguluje funkčnost receptoru[6]

Dimerizace

Na rozdíl od příbuzných proteinů sortilinu a SorLA, a Krystalická struktura pro SorCS2 ještě nebylo stanoveno.[6]. Bylo vyvinuto úsilí k objasnění struktury SorCS2 jinými metodami, což umožnilo stanovení dimerizace SorCS2 a dalších dvou SorCS proteinů s pouze několika monomerní nalezené struktury. Tato dimerizace je podporována deglykosylací alespoň v SorCS1[6]. Strukturálně lze domény Vps10p v proteinech SorCS najít vedle sebe, ale jedinečně pro SorCS2 se převážně nachází v dimeru, kde jsou domény umístěny daleko od sebe a spojeny v dvojitá osa otáčení pro dimer[6]. Různé typy dimerů by mohly vysvětlit odpovídajícím způsobem různé funkce SorCS2 nalezené v různých tkáních. Kromě popsaných homodimerů tvoří SorCS proteiny také heterodimery v této podrodině[6]

Lokalizace

SorCS2 a příbuzné proteiny v rodině domén Vps10p se nacházejí převážně v neuronech v mozku, ale jsou také přítomny v jiných tkáních[19]. Z hlediska lokalizace mozku byl SorCS2 nalezen převážně v thalamus, podlahová deska střední mozek a mícha, komorové zóny z hipokampální a accumbens oblasti, mozkové pleny, a Schwannovy buňky. Lokalizace je odlišná od ostatních Vps10p receptorových sortilinů[20]

SorCS2 byl dále nalezen v tkáních, které nesouvisejí s mozkem, v menších množstvích, např. ve strukturách mezodermální původ jako tuková tkáň, pruhované svalové tkáně a vývoj kostí stejně jako pojivová tkáň tak jako dermis, submukózní a submesoteliální tkáně ve střevě a bronchiální Systém. Ačkoli přítomnost v těchto tkáních je do značné míry nevyšetřena, stále tvoří základ pro další specifické funkce v ne-mozkové tkáni.[19]

Funkce

Všichni členové rodiny proteinů Vps10p jsou multiligandové receptory[21][22]. Mohou se účastnit buněčného obchodování a signalizace prostřednictvím vazby ligandu v reakci na buněčné podmínky[23][24][25]. Příklady ligandů jsou neurotrofické faktory, amyloidový prekurzorový protein (APP), lipoproteiny, a cytokiny[26]. Kromě závislosti na buněčném kontextu lze afinitu ke specifickým ligandům také modulovat poměrem monomer / dimer[6].

BDNF závislá plasticita

Hippocampal N-methyl-D-aspartátový (NMDA) receptor -závislý synaptická plasticita bylo zjištěno, že je deficitní alespoň u SorCS2 mutovaných myší, což silně naznačuje souvislost mezi těmito dvěma. Myši s deficitem SorCS2 také vykazují sníženou dlouhodobou paměť, vyšší tendenci riskovat a mít více stimulů hledajících chování než odpovídající SorCS2 normální myši.[25]

Snížení plasticity je přičítáno skutečnosti, že SorCS2 tvoří komplex s p75NTR, neurotropinový receptor, který interaguje s proBDNF (neurotrofický faktor odvozený z mozku) a TrkB (tyrosinkináza receptoru BDNF) uvnitř neuronů v hipokampální oblasti mozku za účelem modulace deprese synapse a potenciace. SorCS2 by tedy mohl být spojnicí mezi signalizací BDNF / proBDNF a duševními poruchami. Nedostatek této signalizace může ovlivnit posílení a oslabení synapse, tj. neuronální plasticita[25].

Klinický význam

Výběr alkoholu

Při pokusu o zastavení nadměrné konzumace alkoholu odběr alkoholu (AW) jsou fyziologické reakce, které v některých případech mohou způsobit život ohrožující záchvaty. SorCS2 je spojován se závažností AW v analýze genomu evropských amerických testovaných subjektů, ačkoli u afroamerických vzorků nebylo možné takové spojení provést[27]

Specifické riziko SorCS2 haplotyp narušuje a transkripční faktor (TF) vazebné místo ve stresu hormon -modulované regulační zesilovač prvek s aktivitou v lidském hipokampu. Tato oblast mozku je již známá pro svou asociaci s AW. Tím se zvyšuje závažnost AW u pacientů trpících alkoholismus. Vystaveni ethanol a glukokortikoidy Bylo zjištěno, že působí jako up-regulátory SorCS2, což způsobuje zhoršení problémů, pokud existuje riziková varianta SorCS2.[27]

Viz také

SorCS1

SorCS3

Sortilin

SorLA

Doména Vps10p

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000184985 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029093 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "SORCS2 s sortilinem související doména VPS10 obsahující receptor 2 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov. Citováno 2018-11-07.
  6. ^ A b C d E F G h i Januliene, Dovile; Manavalan, Arulmani; Ovesen, Peter Lund; Pedersen, Karen-Marie; Thirup, Søren; Nykjær, Anders; Moeller, Arne (září 2017). "Skrytá dvojčata: Neuroreceptory SorCS tvoří stabilní dimery". Journal of Molecular Biology. 429 (19): 2907–2917. doi:10.1016 / j.jmb.2017.08.006. ISSN  0022-2836. PMID  28827148.
  7. ^ Alemany, Silvia; Ribasés, Marta; Vilor-Tejedor, Natàlia; Bustamante, Mariona; Sánchez-Mora, Cristina; Bosch, Rosa; Richarte, Vanesa; Cormand, Bru; Casas, Miguel (2015-07-14). „Nové sugestivní genetické lokusy a biologické cesty pro funkci pozornosti u poruchy pozornosti / hyperaktivity u dospělých“. American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics. 168 (6): 459–470. doi:10,1002 / ajmg.b.32341. ISSN  1552-4841. PMID  26174813. S2CID  38488226.
  8. ^ Baum, AE; Akula, N; Cabanero, M; Cardona, já; Corona, W; Klemens, B; Schulze, TG; Cichon, S; Rietschel, M (08.05.2007). „Celá asociační studie zahrnující genom implikuje diacylglycerolkinázu eta (DGKH) a několik dalších genů do etiologie bipolární poruchy.“. Molekulární psychiatrie. 13 (2): 197–207. doi:10.1038 / sj.mp.4002012. ISSN  1359-4184. PMC  2527618. PMID  17486107.
  9. ^ Christoforou, A; McGhee, Ka; Morris, S W; Thomson, PA; Anderson, S; McLean, A; Torrance, HS; Le Hellard, S; Pickard, B S (2010-03-30). „Konvergence vazeb, asociací a nálezů GWAS pro kandidátskou oblast pro bipolární poruchu a schizofrenii na chromozomu 4p“. Molekulární psychiatrie. 16 (3): 240–242. doi:10.1038 / mp.2010.25. ISSN  1359-4184. PMID  20351716.
  10. ^ Reitz, Christiane; Tokuhiro, Shinya; Clark, Lorraine N .; Conrad, Christopher; Vonsattel, Jean-Paul; Hazrati, Lili-Naz; Palotás, András; Lantigua, Raphael; Medrano, Martin (leden 2011). „SORCS1 mění zpracování prekurzorového proteinu amyloidu a varianty mohou zvyšovat riziko Alzheimerovy choroby“. Annals of Neurology. 69 (1): 47–64. doi:10.1002 / ana.22308. ISSN  0364-5134. PMC  3086759. PMID  21280075.
  11. ^ Goodarzi, Mark O .; Lehman, Donna M .; Taylor, Kent D .; Guo, Xiuqing; Cui, Jinrui; Quiñones, Manuel J .; Clee, Susanne M .; Yandell, Brian S .; Blangero, John (01.07.2007). "SORCS1: Román humánního genu pro citlivost na cukrovku typu 2 navržený myší". Cukrovka. 56 (7): 1922–1929. doi:10 2337 / db06-1677. ISSN  0012-1797. PMID  17426289.
  12. ^ Jacobsen, L .; Madsen, P .; Moestrup, S.K .; Lund, A. H .; Tommerup, N .; Nykjaer, A .; Sottrup-Jensen, L .; Gliemann, J .; Petersen, C. M. (06.12.1996). „Molekulární charakterizace nového lidského receptoru hybridního typu, který se váže na protein asociovaný s alfa2-makroglobulinovým receptorem“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (49): 31379–31383. doi:10.1074 / jbc.271.49.31379. ISSN  0021-9258. PMID  8940146.
  13. ^ Petersen, C. M .; Nielsen, M. S .; Nykjaer, A .; Jacobsen, L .; Tommerup, N .; Rasmussen, H. H .; Roigaard, H .; Gliemann, J .; Madsen, P. (07.02.1997). „Molekulární identifikace nového kandidátního třídícího receptoru purifikovaného z lidského mozku proteinovou afinitní chromatografií spojenou s receptorem“. The Journal of Biological Chemistry. 272 (6): 3599–3605. doi:10.1074 / jbc.272.6.3599. ISSN  0021-9258. PMID  9013611.
  14. ^ A b Rezgaoui, M .; Hermey, G .; Riedel, I. B .; Hampe, W .; Schaller, H. C .; Hermans-Borgmeyer, I. (únor 2001). „Identifikace SorCS2, nového člena rodiny receptorů obsahujících doménu VPS10, prominentně exprimovaného ve vyvíjejícím se myším mozku“. Mechanismy rozvoje. 100 (2): 335–338. doi:10.1016 / S0925-4773 (00) 00523-2. ISSN  0925-4773. PMID  11165493. S2CID  18829884.
  15. ^ A b C Hampe, W .; Rezgaoui, M .; Hermans-Borgmeyer, I .; Schaller, H. C. (červen 2001). „Geny pro lidské receptory obsahující doménu VPS10 jsou velké a obsahují mnoho malých exonů.“ Genetika člověka. 108 (6): 529–536. doi:10,1007 / s004390100504. ISSN  0340-6717. PMID  11499680. S2CID  23375354.
  16. ^ Hosaka, M .; Nagahama, M .; Kim, W. S .; Watanabe, T .; Hatsuzawa, K .; Ikemizu, J .; Murakami, K .; Nakayama, K. (05.07.1991). „Motiv Arg-X-Lys / Arg-Arg jako signál pro štěpení prekurzoru katalyzovaný furinem v konstitutivní sekreční cestě“. The Journal of Biological Chemistry. 266 (19): 12127–12130. ISSN  0021-9258. PMID  1905715.
  17. ^ Hermey, Guido; Riedel, I.Björn; Hampe, Wolfgang; Schaller, H.Chica; Hermans-Borgmeyer, Irm (1999-12-20). „Identifikace a charakterizace SorCS, třetího člena nové rodiny receptorů“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 266 (2): 347–351. doi:10.1006 / bbrc.1999.1822. ISSN  0006-291X. PMID  10600506.
  18. ^ Glerup, Simon; Olsen, Ditte; Vaegter, Christian B .; Gustafsen, Camilla; Sjoegaard, Susanne S .; Hermey, Guido; Kjolby, Mads; Molgaard, Simon; Ulrichsen, Maj (červen 2014). „SorCS2 reguluje dopaminergní rozvody a je zpracováván na apoptotický dvouřetězcový receptor v periferním Glia“. Neuron. 82 (5): 1074–1087. doi:10.1016 / j.neuron.2014.04.022. ISSN  0896-6273. PMID  24908487.
  19. ^ A b Boggild, Simon; Molgaard, Simon; Glerup, Simon; Nyengaard, Jens Randel (10.03.2016). „Spatiotemporální vzorce lokalizace sortilinu a SorCS2 během vývoje orgánu“. Buněčná biologie BMC. 17 (1): 8. doi:10.1186 / s12860-016-0085-9. ISSN  1471-2121. PMC  4785631. PMID  26964886.
  20. ^ Boggild, Simon; Molgaard, Simon; Glerup, Simon; Nyengaard, Jens Randel (2018-02-20). "Vysoce segregovaná lokalizace funkčně souvisejících receptorů vps10p sortilinu a SorCS2 během neurového vývoje". Journal of Comparative Neurology. 526 (8): 1267–1286. doi:10,1002 / cne.24403. ISSN  0021-9967. PMID  29405286. S2CID  46869016.
  21. ^ Willnow, Thomas E .; Petersen, Claus M .; Nykjaer, Anders (11. 11. 2008). "Receptory domény VPS10P - regulátory životaschopnosti a funkce neuronů". Recenze přírody Neurovědy. 9 (12): 899–909. doi:10.1038 / nrn2516. ISSN  1471-003X. PMID  19002190. S2CID  25776764.
  22. ^ Willnow, Thomas E; Kjølby, Mads; Nykjaer, Anders (duben 2011). "Sortiliny: noví hráči v metabolismu lipoproteinů". Aktuální názor na lipidologii. 22 (2): 79–85. doi:10,1097 / mol.0b013e3283416f2b. ISSN  0957-9672. PMID  21124217. S2CID  205829395.
  23. ^ Nykjaer, Anders; Lee, Ramee; Teng, Kenneth K .; Jansen, Pernille; Madsen, Peder; Nielsen, Morten S .; Jacobsen, Christian; Kliemannel, Marco; Schwarz, Elisabeth (2004-02-26). „Sortilin je nezbytný pro smrt neuronových buněk indukovanou proNGF“. Příroda. 427 (6977): 843–848. Bibcode:2004Natur.427..843N. doi:10.1038 / nature02319. ISSN  0028-0836. PMID  14985763. S2CID  4343450.
  24. ^ Larsen, Jakob Vejby; Hansen, Maria; Møller, Bjarne; Madsen, Peder; Scheller, Jürgen; Nielsen, Morten; Petersen, Claus Munck (01.09.2010). "Sortilin usnadňuje signalizaci ciliárního neurotrofního faktoru a souvisejících helikálních cytokinů typu 1 zaměřených na receptor gp130 / leukemický inhibiční faktor β Heterodimer". Molekulární a buněčná biologie. 30 (17): 4175–4187. doi:10.1128 / MCB.00274-10. ISSN  0270-7306. PMC  2937557. PMID  20584990.
  25. ^ A b C Glerup, S; Bolcho, U; Mllgaard, S; Bøggild, S; Vaegter, CB; Smith, AH; Nieto-Gonzalez, JL; Ovesen, PL; Pedersen, L F (2016-07-26). "SorCS2 je vyžadován pro BDNF závislou plasticitu v hipokampu". Molekulární psychiatrie. 21 (12): 1740–1751. doi:10.1038 / mp.2016.108. ISSN  1359-4184. PMID  27457814. S2CID  21763820.
  26. ^ Glerup, S .; Nykjaer, A .; Vaegter, C. B. (2014), „Sortiliny v signalizaci neurotrofních faktorů“, Neurotrofické faktorySpringer Berlin Heidelberg, 220, str. 165–189, doi:10.1007/978-3-642-45106-5_7, ISBN  9783642451058, PMID  24668473
  27. ^ A b Smith, Andrew H .; Ovesen, Peter L .; Skeldal, Sune; Yeo, Seungeun; Jensen, Kevin P .; Olsen, Ditte; Diazgranados, Nancy; Zhao, Hongyu; Farrer, Lindsay A. (2018-10-25). „Identifikace rizikového zaměření souvisí s abstinenčními příznaky alkoholu k SORCS2“. Alkoholismus: Klinický a experimentální výzkum. 42 (12): 2337–2348. doi:10,1111 / acer.13890. ISSN  0145-6008. PMC  6317871. PMID  30252935.