Sortilin 1 - Sortilin 1 - Wikipedia

SORT1
Protein SORT1 PDB 3F6K.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasySORT1, Gp95, LDLCQ6, NT3, NTR3, Sortilin 1
Externí IDOMIM: 602458 MGI: 1338015 HomoloGene: 136097 Genové karty: SORT1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for SORT1
Genomic location for SORT1
Kapela1p13.3 | 1p21.3-p13.1Start109,309,568 bp[1]
Konec109,397,918 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SORT1 212797 at fs.png

PBB GE SORT1 212807 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6272

20661

Ensembl

ENSG00000134243

ENSMUSG00000068747

UniProt

Q99523

Q6PHU5

RefSeq (mRNA)

NM_001205228
NM_002959

NM_001271599
NM_019972

RefSeq (protein)

NP_001192157
NP_002950

NP_001258528
NP_064356

Místo (UCSC)Chr 1: 109,31 - 109,4 MbChr 3: 108,28 - 108,36 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Sortilin (SORT1) je protein že u lidí je kódován SORT1 gen na chromozom 1.[5] Tento protein je membrána typu I. glykoprotein v vakuolární třídění proteinů Rodina třídění proteinových (Vps10p) receptorů. I když je všudypřítomně exprimován v mnoha tkáních,[6] sortilin je nejhojnější v centrální nervový systém.[7] Na buněčné úrovni funguje sortilin v transportu bílkovin mezi Golgiho aparát, endozom, lysozom, a plazmatická membrána, což vede k jeho zapojení do několika biologických procesů, jako je glukóza a metabolismus lipidů stejně jako neurální rozvoj a buněčná smrt.[8][9][10][11][12] Kromě toho se funkce a role sortilinu nyní objevují u několika hlavních lidských onemocnění, jako je ateroskleróza a ischemická choroba srdeční, Alzheimerova choroba, a rakovina.[13][14][15] The SORT1 gen také obsahuje jeden z 27 loci spojené se zvýšeným rizikem ischemické choroby srdeční.[16]

Struktura

Gen

The SORT1 Gen leží na chromozomu 1 v pásmu 1p13.3 a zahrnuje 23 exony.[5] Tento gen kóduje 2 izoformy přes alternativní sestřih.[17]

Protein

Sortilin je členem rodiny třídicích receptorů Vps10p.[7] Krystalizace Studie proteinu ukazují, že při komplexaci s ligand neurotensin, Vps10 ektodoména sortilinu tvoří desetilistou beta-vrtulovou strukturu s vnitřním tunelem, který obsahuje více ligandů vazebná místa.[18] Aby se zabránilo předčasnému vázání ligandu během jeho syntéza, prekurzorový protein sortilinu obsahuje 44-aminokyselina pro-peptid který slouží jako garde pro doménu Vps10p.[19] Navíc dva hydrofobní smyčky byly detekovány v této doméně a působí na ukotvení proteinu v buněčné membráně.[20] Bylo také prokázáno, že sortilin prochází konformační změnou a tvoří a dimer bílkovin v kyselých podmínkách podobných podmínkám nalezeným v endozom, což naznačuje dvojitý mechanismus pro uvolňování ligandu indukovaného nízkým pH a možná signalizaci směrem k recyklaci receptoru. [21]

Funkce

U lidí je sortilin exprimován v široké škále typů buněk a tkání, jako je mozek, mícha, nadledvina, Štítná žláza, B-lymfocyty, adipocyty, kosterní sval, a srdce.[22] Jako třídící receptor na povrch buňky a na endoplazmatické retikulum -Golgiho aparát v buňce, sortilin je zapojen do doprava široké škály intracelulárních proteinů mezi trans-Golgiho sítí, endozomem, lysozomem a sekreční granule, stejně jako plazmatická membrána.[8] Tato molekulární funkce umožňuje sortilinu účastnit se různých biologických procesů, včetně transportu GLUT4 na plazmatickou membránu Tlustý a buňky kosterního svalstva v reakci na inzulín.[9] Rovněž zprostředkovává interakci mezi proNGF a p75NTR: sortilin komplex tím, že jedná jako ko-receptor signalizovat smrt buněk.[12][19] Pokutová regulace neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) pomocí sortilinu je vyžadován jak pro neurony, tak pro nádorová buňka přežití.[23] Kromě toho byl sortilin zapleten do LDL -cholesterol metabolismus, VLDL sekrece a PCSK9 sekrece, a hraje tak roli ve vývoji aterosklerózy léze.[10][11] Mezi další procesy zahrnující sortilin patří endocytóza,[8] negativní regulace lipoprotein lipáza aktivita,[24] myotube diferenciace,[25] zkostnatění,[26] a regulace genová exprese.[25]

Klinický význam

Vzhledem k jeho funkci při usnadňování lysozomální degradace nebo recyklace ligandů v metabolismu lipidů[11][13][27][28][29] a neurální systém,[30] sortilin pravděpodobně hraje důležitou roli v základních mechanismech a patofyziologie aterogeneze a ischemické choroby srdeční, stejně jako v neurologické poruchy. Například sortilin byl identifikován jako důležitý receptor pro mozek apolipoprotein E. (APOE) metabolismus, který se podílí na základních mechanismech Alzheimerovy choroby.[30][31][32][33] Významná role sortilinu byla nedávno také hlášena v oblasti onkologie, protože to bylo zjištěno u několika rakovinové buněčné linie. Zejména lidský rakovinový epitelové buňky vykazovaly zvýšené hladiny sortilinu ve srovnání s normálními epiteliálními tkáněmi. Dále se zdá, že sortilin se podílí na progresi rakovina prsu a přispívá k nádoru buněčná adheze a invaze.[14][15]

Klinický marker

V roce 2007 byl chromozom 1p13.3 identifikován jako slibný lokus prostřednictvím a v celém genomu přístup u pacientů s ischemickou chorobou srdeční.[34] Shromažďování důkazů následně naznačuje, že SORT1 Gen na lokusu 1p13 je důležitým rizikovým faktorem pro onemocnění koronárních tepen, kterému se připisuje poruchy metabolismu lipidů.[34][35][36] Jelikož byla stanovena role sortilinu v metabolismu lipidů a rozvoji aterosklerózy, nedávná studie dále uvádí, že zvýšené uvolňování rozpustného sortilinu z krevních destiček, měřeno jako cirkulující sortilin, může být spojeno s aktivací destiček in vivo.[37] Toto pozorování také naznačuje, že sortilin má potenciální uplatnění jako klinický biomarker pro diagnostiku a prognózu.[10][37] Studie genetického rizika multi-lokusu navíc založená na kombinaci 27 lokusů včetně SORT1 gen, identifikovali jednotlivce se zvýšeným rizikem jak příhodných, tak opakovaných příhod ischemické choroby srdeční, stejně jako zvýšený klinický přínos z statin terapie. Studie byla založena na komunitě kohorta studie (Malmova dieta a studie o rakovině) a další čtyři randomizované kontrolované studie kohort primární prevence (JUPITER a ASCOT) a kohort sekundární prevence (PÉČE a PROVE IT-TIMI 22).[16]

Interakce

Sortilin byl prokázán komunikovat s GGA1[38] a GGA2.[8][38]

Interaktivní mapa cest

Sortilin se účastní interakcí v rámci pučící vezikuly trans-Golgiho sítě a Signální dráhy BDNF.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000134243 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000068747 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: SORT1 sortilin 1“.
  6. ^ „BioGPS - váš systém genového portálu“. biogps.org. Citováno 2016-08-16.
  7. ^ A b Andersen JL, Schrøder TJ, Christensen S, Strandbygård D, Pallesen LT, García-Alai MM, Lindberg S, Langgård M, Eskildsen JC, David L, Tagmose L, Simonsen KB, Maltas PJ, Rønn LC, de Jong IE, Malik IJ , Egebjerg J, Karlsson JJ, Uppalanchi S, Sakumudi DR, Eradi P, Watson SP, Thirup S (únor 2014). "Identifikace prvního malomolekulárního ligandu neuronového receptoru sortilinu a stanovení struktury komplexu receptor-ligand". Acta Crystallographica oddíl D. 70 (Pt 2): 451–60. doi:10.1107 / S1399004713030149. PMC  3940197. PMID  24531479.
  8. ^ A b C d Nielsen MS, Madsen P, Christensen EI, Nykjaer A, Gliemann J, Kasper D, Pohlmann R, Petersen CM (květen 2001). „Sortilinový cytoplazmatický ocas zprostředkuje transport Golgiho endosomu a váže doménu VHS třídicího proteinu GGA2“. Časopis EMBO. 20 (9): 2180–90. doi:10.1093 / emboj / 20.9.2180. PMC  125444. PMID  11331584.
  9. ^ A b Huang G, Buckler-Pena D, Nauta T, Singh M, Asmar A, Shi J, Kim JY, Kandror KV (říjen 2013). „Citlivost inzulínu na transportér glukózy 4 v buňkách 3T3-L1 závisí na přítomnosti sortilinu.“. Molekulární biologie buňky. 24 (19): 3115–22. doi:10,1091 / mbc.E12-10-0765. PMC  3784384. PMID  23966466.
  10. ^ A b C Patel KM, Strong A, Tohyama J, Jin X, Morales CR, Billheimer J, Millar J, Kruth H, Rader DJ (únor 2015). „Makrofágový sortilin podporuje absorpci LDL, tvorbu pěnových buněk a aterosklerózu“. Výzkum oběhu. 116 (5): 789–96. doi:10.1161 / CIRCRESAHA.116.305811. PMC  4602371. PMID  25593281.
  11. ^ A b C Kjolby M, Nielsen MS, Petersen CM (duben 2015). „Sortilin kódovaný kardiovaskulárním rizikovým genem SORT1 a jeho navrhované funkce při kardiovaskulárních onemocněních“. Aktuální zprávy o ateroskleróze. 17 (4): 496. doi:10.1007 / s11883-015-0496-7. PMID  25702058.
  12. ^ A b Nykjaer A, Lee R, Teng KK, Jansen P, Madsen P, Nielsen MS, Jacobsen C, Kliemannel M, Schwarz E, Willnow TE, Hempstead BL, Petersen CM (únor 2004). „Sortilin je nezbytný pro smrt neuronových buněk indukovanou proNGF“. Příroda. 427 (6977): 843–8. doi:10.1038 / nature02319. PMID  14985763.
  13. ^ A b Goettsch C, Hutcheson JD, Aikawa M, Iwata H, Pham T, Nykjaer A, Kjolby M, Rogers M, Michel T, Shibasaki M, Hagita S, Kramann R, Rader DJ, Libby P, Singh SA, Aikawa E (duben 2016 ). "Sortilin zprostředkovává vaskulární kalcifikaci prostřednictvím jeho náboru do extracelulárních vezikul". The Journal of Clinical Investigation. 126 (4): 1323–36. doi:10.1172 / JCI80851. PMC  4811143. PMID  26950419.
  14. ^ A b Roselli S, Pundavela J, Demont Y, Faulkner S, Keene S, Attia J, Jiang CC, Zhang XD, Walker MM, Hondermarck H (duben 2015). „Sortilin je spojován s agresivitou rakoviny prsu a přispívá k adhezi a invazi nádorových buněk“. Cílový cíl. 6 (12): 10473–86. doi:10,18632 / oncotarget.3401. PMC  4496368. PMID  25871389.
  15. ^ A b Wilson CM, Naves T, Al Akhrass H, Vincent F, Melloni B, Bonnaud F, Lalloué F, Jauberteau MO (2016-02-01). „Nová role v sortilinově pásu u rakoviny“. Komunikativní a integrativní biologie. 9 (1): e1130192. doi:10.1080/19420889.2015.1130192. PMC  4802778. PMID  27066187.
  16. ^ A b Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (Červen 2015). „Genetické riziko, příhody ischemické choroby srdeční a klinický přínos léčby statiny: analýza studií primární a sekundární prevence“. Lanceta. 385 (9984): 2264–71. doi:10.1016 / S0140-6736 (14) 61730-X. PMC  4608367. PMID  25748612.
  17. ^ „SORT1 - prekurzor sortilinu - Homo sapiens (člověk) - gen a protein SORT1“. www.uniprot.org. Citováno 2016-08-16.
  18. ^ Quistgaard EM, Madsen P, Grøftehauge MK, Nissen P, Petersen CM, Thirup SS (leden 2009). "Ligandy se vážou na Sortilin v tunelu domény s deseti lopatkami beta-vrtule". Přírodní strukturní a molekulární biologie. 16 (1): 96–8. doi:10.1038 / nsmb.1543. PMID  19122660.
  19. ^ A b Nykjaer A, Willnow TE (duben 2012). "Sortilin: receptor pro regulaci životaschopnosti a funkce neuronů". Trendy v neurovědách. 35 (4): 261–70. doi:10.1016 / j.tins.2012.01.003. PMID  22341525.
  20. ^ Quistgaard EM, Grøftehauge MK, Madsen P, Pallesen LT, Christensen B, Sørensen ES, Nissen P, Petersen CM, Thirup SS (září 2014). „Přehodnocení struktury domény Vps10 lidského sortilinu a jeho interakce s neurotensinem“. Věda o bílkovinách. 23 (9): 1291–300. doi:10.1002 / pro.2512. PMC  4243999. PMID  24985322.
  21. ^ Leloup N, Loessl P, Meijer DH, Brennich M, Heck AJ, Thies-Weesie DM, Janssen BJ (listopad 2017). „Konformační změna vyvolaná nízkým pH a dimerizace sortilinu spouští uvolňování endocytózovaného ligandu“. Příroda komunikace. 8 (1708). doi:10.1038 / s41467-017-01485-5. PMC  5700061. PMID  29167428.
  22. ^ Schmidt V, Willnow TE (únor 2016). „Třídění proteinů se pokazilo - receptory domény VPS10P u kardiovaskulárních a metabolických onemocnění“ (PDF). Ateroskleróza. 245: 194–9. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2015.11.027. PMID  26724530.
  23. ^ Akil H, Perraud A, Mélin C, Jauberteau MO, Mathonnet M (01.01.2011). „Dolaďovací role endogenního neurotrofního faktoru odvozeného od mozku, TrkB a sortilinu v přežití buněk kolorektálního karcinomu“. PLOS ONE. 6 (9): e25097. doi:10.1371 / journal.pone.0025097. PMC  3180371. PMID  21966426.
  24. ^ Nielsen MS, Jacobsen C, Olivecrona G, Gliemann J, Petersen CM (březen 1999). „Sortilinový / neurotensinový receptor-3 váže a zprostředkovává degradaci lipoproteinové lipázy“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (13): 8832–6. doi:10.1074 / jbc.274.13.8832. PMID  10085125.
  25. ^ A b Ariga M, Nedachi T, Katagiri H, Kanzaki M (duben 2008). „Funkční role sortilinu v myogenezi a vývoji transportního systému glukózy reagujícího na inzulín v myocytech C2C12“. The Journal of Biological Chemistry. 283 (15): 10208–20. doi:10,1074 / jbc.M710604200. PMID  18258592.
  26. ^ Maeda S, Nobukuni T, Shimo-Onoda K, Hayashi K, Yone K, Komiya S, Inoue I (říjen 2002). „Sortilin je nadměrně regulován během osteoblastické diferenciace mezenchymálních kmenových buněk a podporuje mineralizaci extracelulární matrix“. Journal of Cellular Physiology. 193 (1): 73–9. doi:10.1002 / jcp.10151. PMID  12209882.
  27. ^ Strong A, Rader DJ (červen 2012). „Sortilin jako regulátor metabolismu lipoproteinů“. Aktuální zprávy o ateroskleróze. 14 (3): 211–8. doi:10.1007 / s11883-012-0248-x. PMC  7089359. PMID  22538429.
  28. ^ Zhong LY, Cayabyab FS, Tang CK, Zheng XL, Peng TH, Lv YC (září 2016). "Sortilin: Nový regulátor v metabolismu lipidů a aterogenezi". Clinica Chimica Acta. 460: 11–7. doi:10.1016 / j.cca.2016.06.013. PMID  27312323.
  29. ^ Kjolby M, Andersen OM, Breiderhoff T, Fjorback AW, Pedersen KM, Madsen P, Jansen P, Heeren J, Willnow TE, Nykjaer A (září 2010). „Sort1, kódovaný lokusem kardiovaskulárního rizika 1p13.3, je regulátorem exportu jaterních lipoproteinů“. Buněčný metabolismus. 12 (3): 213–23. doi:10.1016 / j.cmet.2010.08.006. PMID  20816088.
  30. ^ A b Carlo AS (01.10.2013). „Sortilin, nový receptor APOE zapojený do Alzheimerovy choroby“. Prion. 7 (5): 378–82. doi:10,4161 / pri.26746. PMC  4134342. PMID  24121631.
  31. ^ Jin C, Liu X, Zhang F, Wu Y, Yuan J, Zhu J, Zhang F, Wang G, Cheng Z (01.01.2013). „Aktualizovaná metaanalýza vztahu mezi variantami SORL1 a rizikem sporadické Alzheimerovy choroby“. Journal of Alzheimer's Disease. 37 (2): 429–37. doi:10,3233 / JAD-130533. PMID  23948893.
  32. ^ Piscopo P, Tosto G, Belli C, Talarico G, Galimberti D, Gasparini M, Canevelli M, Poleggi A, Crestini A, Albani D, Forloni G, Lucca U, Quadri P, Tettamanti M, Fenoglio C, Scarpini E, Bruno G , Vanacore N, Confaloni A (01.01.2015). „Gen SORL1 je spojován s přechodem z mírného kognitivního poškození na Alzheimerovu chorobu“. Journal of Alzheimer's Disease. 46 (3): 771–6. doi:10,3233 / JAD-141551. PMID  25881907.
  33. ^ Andersson CH, Hansson O, Minthon L, Andreasen N, Blennow K, Zetterberg H, Skoog I, Wallin A, Nilsson S, Kettunen P (červenec 2016). „Genetická varianta genu Sortilin 1 je spojena se sníženým rizikem Alzheimerovy choroby“. Journal of Alzheimer's Disease. 53: 1353–63. doi:10,3233 / JAD-160319. PMC  5147507. PMID  27392867.
  34. ^ A b Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, Hengstenberg C, Mangino M, Mayer B, Dixon RJ, Meitinger T, Braund P, Wichmann HE, Barrett JH, König IR, Stevens SE, Szymczak S, Tregouet DA, Iles MM, Pahlke F , Pollard H, Lieb W, Cambien F, Fischer M, Ouwehand W, Blankenberg S, Balmforth AJ, Baessler A, Ball SG, Strom TM, Braenne I, Gieger C, Deloukas P, Tobin MD, Ziegler A, Thompson JR, Schunkert H (srpen 2007). „Genomewide asociační analýza ischemické choroby srdeční“. The New England Journal of Medicine. 357 (5): 443–53. doi:10.1056 / NEJMoa072366. PMC  2719290. PMID  17634449.
  35. ^ Nikpay M, Goel A, Won HH, Hall LM, Willenborg C, Kanoni S a kol. (Říjen 2015). „Komplexní metaanalýza ischemické choroby srdeční založené na genomu založené na 1 000 genomech“. Genetika přírody. 47 (10): 1121–30. doi:10,1038 / ng.3396. PMC  4589895. PMID  26343387.
  36. ^ Zeller T, Blankenberg S, Diemert P (leden 2012). „Celosvětové asociační studie kardiovaskulárních onemocnění - aktualizace z roku 2011“. Klinická chemie. 58 (1): 92–103. doi:10.1373 / clinchem.2011.170431. PMID  22125304.
  37. ^ A b Ogawa K, Ueno T, Iwasaki T, Kujiraoka T, Ishihara M, Kunimoto S, Takayama T, Kanai T, Hirayama A, Hattori H (červen 2016). „Rozpustný sortilin je uvolňován aktivovanými krevními destičkami a jeho cirkulující hladiny jsou spojeny s kardiovaskulárními rizikovými faktory“. Ateroskleróza. 249: 110–5. doi:10.1016 / j.atheroskleróza.2016.03.041. PMID  27085161.
  38. ^ A b Jacobsen L, Madsen P, Nielsen MS, Geraerts WP, Gliemann J, Smit AB, Petersen CM (leden 2002). "Cytoplazmatická doména sorLA interaguje s GGA1 a -2 a definuje minimální požadavky na vazbu GGA". FEBS Dopisy. 511 (1–3): 155–8. doi:10.1016 / S0014-5793 (01) 03299-9. PMID  11821067.

Další čtení


externí odkazy