Hemojuvelin - Hemojuvelin

HJV
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyHJV, HFE2A, JH, RGMC, hemochromatóza typu 2 (juvenilní), hemojuvelinový BMP ko-receptor, HFE2
Externí IDOMIM: 608374 MGI: 1916835 HomoloGene: 17060 Genové karty: HJV
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomické umístění pro HJV
Genomické umístění pro HJV
Kapela1q21.1Start146,017,468 bp[1]
Konec146,036,746 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

148738

69585

Ensembl

ENSG00000168509

ENSMUSG00000038403

UniProt

Q6ZVN8

Q7TQ32

RefSeq (mRNA)

NM_027126

RefSeq (protein)

NP_081402

Místo (UCSC)Chr 1: 146,02 - 146,04 MbChr 3: 96,53 - 96,53 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Hemojuvelin (HJV), také známý jako odpudivá naváděcí molekula C. (RGMc) nebo bílkovina hemochromatózy typu 2 (HFE2), je na membránu vázaný a rozpustný protein u savců, který je zodpovědný za stav přetížení železem známý jako juvenilní hemochromatóza u lidí, těžká forma hemochromatózy. U lidí je hemojuvelinový protein kódován HFE2 gen.[5][6] Hemojuvelin je členem odpudivá naváděcí molekula rodina proteinů.[7][8] Oba RGMa a RGMb nacházejí se v nervovém systému,[9][10] zatímco hemojuvelin se nachází v kosterní sval a játra.[10][11]

Funkce

Viz také: Lidský metabolismus železa

Po mnoho let nebyly známy signální transdukční cesty, které regulují systémovou homeostázu železa. Bylo však prokázáno, že hemojuvelin interaguje s kostní morfogenetický protein (BMP), případně jako ko-receptor, a může signalizovat prostřednictvím Cesta SMAD regulovat hepcidin výraz.[12] Sdružení s BMP2 a BMP4 byly popsány.[13]

Myš HJV knokaut modely potvrdily, že HJV je gen zodpovědný za juvenilní hemochromatózu. U těchto knockoutovaných zvířat jsou hladiny hepcidinu v játrech dramaticky sníženy.[14][15]

Rozpustnou formou HJV může být molekula, která potlačuje expresi hepcidinu.[16]

RGM mohou hrát inhibiční roli u rakoviny prostaty potlačováním buněčného růstu, adheze, migrace a invaze. RGM mohou koordinovat Smad-dependentní a Smad-nezávislou signalizaci BMP v buňkách rakoviny prostaty a rakoviny prsu.[17][18] Dále byla u rakoviny prsu indikována aberantní exprese RGM. Narušená exprese byla spojena s progresí onemocnění a špatnou prognózou.[19]

Související problémy s geny

Genová struktura a transkripce

RGMc / HJV je 4-exon gen u savců, který podstoupí alternativní sestřih RNA k získání 3 mRNA s různými 5 'nepřekládanými oblastmi (5’UTR ).[11] Genová transkripce je indukována během myoblast diferenciace, produkující všechny 3 mRNA. Existují tři kritické promotorové prvky odpovědné za transkripční aktivaci v kosterním svalu (tkáň, která má nejvyšší úroveň exprese RGMc na hmotnost), zahrnující spárované E-boxy, domnělý Stat a / nebo Ets prvek a MEF2 místo a svalové transkripční faktory myogenin a MEF2C stimulují funkci promotoru RGMc v nesvalových buňkách. Jelikož jsou tyto prvky konzervovány v genech RGMc z různých druhů, tyto výsledky naznačují, že RGMc byl během své evoluční historie genem obohaceným o svaly.[11]

RGMc / HJV, je transkripčně regulován během svalové diferenciace.[11]

Izoformy

Dvě třídy GPI - ukotven a glykosylovaný Molekuly HJV jsou zaměřeny na membránu a procházejí zřetelnými osudy.[20]

  • HJV v plné délce se uvolňuje z buněčného povrchu a hromadí se v extracelulární tekutině, kde jeho poločas přesahuje 24 hodin. Zdá se, že existují dvě potenciální rozpustné izoformy a dvě izoformy spojené s membránou.[20]
  • Převládající izoforma spojená s membránou, disulfidem vázaná dvouřetězcová forma složená z N- a C-koncových fragmentů, se nenachází v extracelulární tekutině a je krátkodobá, protože mizí z buněčného povrchu napůl životnost <3 hodiny po přerušení syntézy bílkovin.[20]

Zdá se, že RGMc prochází komplexním zpracováním, které generuje 2 rozpustné jednořetězcové formy a dvě formy vázané na membránu, které se nacházejí jako (i) jednořetězcový a (ii) dvouřetězcový druh, který se zdá být štěpen v místě uvnitř částečný von Willebrandův faktor doména.[20]

Použitím kombinace biochemických a buněčných přístupů prokázalo, že BMP-2 by mohl interagovat v biochemických testech s jednořetězcovými druhy HJV a také by se mohl vázat na HJV asociovaný s buňkami. Dva myší HJV aminokyselinové substituční mutanty, D165E a G313V (odpovídající lidským D172E a G320V), by také mohly vázat BMP-2, ale méně efektivně než HJV divokého typu, zatímco G92V (lidský G99V) nemohl. Naproti tomu membránový protein, neogenin, receptor pro související molekulu, RGMa, přednostně navázal na membránu asociovaný heterodimerní RGMc a byl schopen interagovat na buňkách pouze s divokým typem RGMc a G92V. Tyto výsledky ukazují, že různé izoformy RGMc / HJV mohou hrát jedinečné fyziologické role prostřednictvím definovaných interakcí s odlišnými signálními proteiny a ukazují, že u některých mutantů HJV spojených s onemocněním jsou tyto interakce vadné.[21]

Struktura

V roce 2009 Rosetta Pro vytvoření trojrozměrného modelu rodiny proteinů RGM byl použit software pro predikci struktury proteinů ab initio.,[8] V roce 2011 byla dokončena krystalová struktura fragmentu hemojuvelinu vázajícího se na neogenin [22]ukazující podobné struktury jako model ab initio a dále informující o pohledu na rodinu proteinů RGM.

Mechanismus účinku

Furin -jako proproteinové konvertázy (PPC) jsou zodpovědné za konverzi 50 kDa HJV na 40 kDa protein se zkráceným COOH-koncem na konzervovaném polybázickém RNRR místě. To naznačuje potenciální mechanismus pro generování rozpustných forem HJV / hemojuvelinu (s-hemojuvelin) nacházejících se v krvi hlodavců a lidí.[23][24]

Klinický význam

Mutace v HJV jsou zodpovědné za velkou většinu pacientů s juvenilní hemochromatózou. Malý počet pacientů má mutace v hepcidinu (ŠAMPON ) gen. Gen byl pozičně klonován.[6] Hemojuvelin je vysoce exprimován v kosterním svalu a srdci a v menší míře v játrech. Jedním z poznatků o patogenezi juvenilní hemochromatózy je, že pacienti mají nízkou až nezjistitelnou moč hepcidin hladiny, což naznačuje, že hemojuvelin je pozitivní regulátor centrálního hepcidinu žehlička regulační hormon. Ve výsledku by nízké hladiny hepcidinu vedly ke zvýšené absorpci železa ve střevě. Zdá se tedy, že HJV / RGMc hraje v metabolismus železa.[Citace je zapotřebí ]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000168509 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000038403 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Roetto A, Totaro A, Cazzola M, Cicilano M, Bosio S, D'Ascola G, Carella M, Zelante L, Kelly AL, Cox TM, Gasparini P, Camaschella C (květen 1999). „Lokus juvenilní hemochromatózy se mapuje na chromozom 1q“. Dopoledne. J. Hum. Genet. 64 (5): 1388–93. doi:10.1086/302379. PMC  1377875. PMID  10205270.
  6. ^ A b Papanikolaou G, Samuels ME, Ludwig EH, MacDonald ML, Franchini PL, Dubé MP, Andres L, MacFarlane J, Sakellaropoulos N, Politou M, Nemeth E, Thompson J, Risler JK, Zaborowska C, Babakaiff R, Radomski CC, Pape TD , Davidas O, Christakis J, Brissot P, Lockitch G, Ganz T, Hayden MR, Goldberg YP (leden 2004). „Mutace v HFE2 způsobují přetížení železa u juvenilní hemochromatózy spojené s chromozomem 1q“. Nat. Genet. 36 (1): 77–82. doi:10.1038 / ng1274. PMID  14647275.
  7. ^ Corradini, Elena; Babitt, Jodie L .; Lin, Herbert Y. (říjen 2009). „Rodina RGM / DRAGON ko-receptorů BMP“. Hodnocení cytokinů a růstových faktorů. 20 (5–6): 389–398. doi:10.1016 / j.cytogfr.2009.10.008. PMC  3715994. PMID  19897400.
  8. ^ A b Severyn CJ, Shinde U, Rotwein P (září 2009). "Molekulární biologie, genetika a biochemie rodiny odporných naváděcích molekul". Biochem. J. 422 (3): 393–403. doi:10.1042 / BJ20090978. PMC  4242795. PMID  19698085.
  9. ^ Samad TA, Srinivasan A, Karchewski LA, Jeong SJ, Campagna JA, Ji RR, Fabrizio DA, Zhang Y, Lin HY, Bell E, Woolf CJ (únor 2004). „DRAGON: člen rodiny odporově naváděcích molekul membránových proteinů vyjádřených neurony a svaly je regulován DRG11 a má neuronální adhezivní vlastnosti“. J. Neurosci. 24 (8): 2027–36. doi:10.1523 / JNEUROSCI.4115-03.2004. PMC  6730385. PMID  14985445.
  10. ^ A b Schmidtmer J, Engelkamp D (leden 2004). "Izolační a expresní vzorec tří myších homologů kuřat Rgm". Gene Expr. Vzory. 4 (1): 105–10. doi:10.1016 / S1567-133X (03) 00144-3. PMID  14678836.
  11. ^ A b C d Severyn CJ, Rotwein P (prosinec 2010). "Konzervované prvky proximálního promotoru řídí transkripci genu repulzivní naváděcí molekuly c / hemojuvelinu (Hfe2) v kosterním svalu". Genomika. 96 (6): 342–51. doi:10.1016 / j.ygeno.2010.09.001. PMC  2988867. PMID  20858542.
  12. ^ Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, Xia Y, Sidis Y, Samad TA, Campagna JA, Chung RT, Schneyer AL, Woolf CJ, Andrews NC, Lin HY (květen 2006). "Kostní morfogenetický protein signalizující hemojuvelinem reguluje expresi hepcidinu". Nat. Genet. 38 (5): 531–9. doi:10.1038 / ng1777. PMID  16604073.
  13. ^ Zhang AS, Yang F, Meyer K, Hernandez C, Chapman-Arvedson T, Bjorkman PJ, Enns CA (červen 2008). „Neogeninem zprostředkované vylučování hemojuvelinu nastává po přenosu hemojuvelinu na plazmatickou membránu“. J. Biol. Chem. 283 (25): 17494–502. doi:10,1074 / jbc.M710527200. PMC  2427329. PMID  18445598.
  14. ^ Huang FW, Pinkus JL, Pinkus GS, Fleming MD, Andrews NC (srpen 2005). „Myší model juvenilní hemochromatózy“. J. Clin. Investovat. 115 (8): 2187–91. doi:10,1172 / JCI25049. PMC  1180543. PMID  16075059.
  15. ^ Niederkofler V, Salie R, Arber S (srpen 2005). „Hemojuvelin je nezbytný pro snímání železa v potravě a jeho mutace vede k silnému přetížení železem“. J. Clin. Investovat. 115 (8): 2180–6. doi:10,1172 / JCI25683. PMC  1180556. PMID  16075058.
  16. ^ Lin L, Goldberg YP, Ganz T (říjen 2005). „Kompetitivní regulace hepcidinové mRNA rozpustným a s buňkami spojeným hemojuvelinem“. Krev. 106 (8): 2884–9. doi:10.1182 / krev-2005-05-1845. PMID  15998830.
  17. ^ Li J, Ye L, Sanders AJ, Jiang WG (březen 2012). „Repulzivní naváděcí molekula B (RGMB) hraje negativní roli v rakovině prsu tím, že koordinuje signalizaci BMP“. J Cell Biochem. 113 (7): 2523–31. doi:10.1002 / jcb.24128. PMID  22415859.
  18. ^ Li J, Ye L, Kynaston HG, Jiang WG (únor 2012). „Repulzivní naváděcí molekuly, nové kostní morfogenetické proteinové receptory, jsou klíčovými regulátory růstu a agresivity buněk rakoviny prostaty.“. Int. J. Oncol. 40 (2): 544–50. doi:10.3892 / ijo.2011.1251. PMID  22076499.
  19. ^ Li J, Ye L, Mansel RE, Jiang WG (květen 2011). "Potenciální prognostická hodnota odpudivých naváděcích molekul u rakoviny prsu". Anticancer Res. 31 (5): 1703–11. PMID  21617229.
  20. ^ A b C d Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Kuzmickas R, Rotwein P (srpen 2006). "Složitá biosyntéza regulátoru železa obohaceného o svaly RGMc". J. Cell Sci. 119 (Pt 16): 3273–83. doi:10.1242 / jcs.03074. PMID  16868025.
  21. ^ Kuns-Hashimoto R, Kuninger D, Nili M, Rotwein P (duben 2008). „Selektivní vazba RGMc / hemojuvelinu, klíčového proteinu v systémovém metabolismu železa, na BMP-2 a neogenin“. Dopoledne. J. Physiol., Cell Physiol. 294 (4): C994 – C1003. doi:10.1152 / ajpcell.00563.2007. PMID  18287331.
  22. ^ Yang, Fan; West, Anthony P .; Bjorkman, Pamela J. (2011). „Krystalová struktura fragmentu neogeninu vázajícího hemojuvelin v 1,8 Á“. Journal of Structural Biology. 174 (1): 239–244. doi:10.1016 / j.jsb.2010.10.005. ISSN  1047-8477. PMC  3074981. PMID  20971194.
  23. ^ Lin L, Nemeth E, Goodnough JB, Thapa DR, Gabayan V, Ganz T (2008). „Rozpustný hemojuvelin je uvolňován štěpením zprostředkovaným proprotein-konvertázou v konzervovaném polybazickém RNRR místě“. Blood Cells Mol. Dis. 40 (1): 122–31. doi:10.1016 / j.bcmd.2007.06.023. PMC  2211380. PMID  17869549.
  24. ^ Kuninger D, Kuns-Hashimoto R, Nili M, Rotwein P (2008). „Pro-proteinové konvertázy řídí zrání a zpracování proteinu regulujícího železo, RGMc / hemojuvelin“. BMC Biochem. 9: 9. doi:10.1186/1471-2091-9-9. PMC  2323002. PMID  18384687.

Další čtení

  • Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, Wallace SE, Amemiya A, Bean LJH, Bird TD, Fong CT, Mefford HC, Smith RJH, Stephens K, Goldberg YP. „Juvenilní dědičná hemochromatóza“. GeneReviews. PMID  20301349.

externí odkazy