ATOX1 - ATOX1
ATOX1 je měď metallochaperone protein který je kódován ATOX1 gen u lidí.[5][6] v savci „ATOX1 hraje klíčovou roli v mědi homeostáza protože dodává měď z cytosol přepravcům ATP7A a ATP7B.[7][8][9] Homologní proteiny se nacházejí v široké škále eukaryoty, počítaje v to Saccharomyces cerevisiae jako ATX1 a všechny obsahují a konzervovaný doména vázající kov.[7][10]
Funkce
ATOX1 je zkratka celého názvu Antioxidant Protein 1. The nomenklatura vychází z počáteční charakterizace, která ukázala, že ATOX1 chránil buňky před reaktivními druhy kyslíku. Od té doby byla primární role ATOX1 stanovena jako protein metallochaperonu mědi nacházející se v cytoplazma eukaryot.[7] Metallochaperone je důležitý protein, který má role v obchodování s kovy a v sekvestraci. Jako protein sekvestrace kovů je ATOX1 schopen vázat volné kovy in vivo, za účelem ochrany buněk před generací reaktivní formy kyslíku a mismetallation of metaloproteiny. Jako protein pro obchodování s kovy je ATOX1 zodpovědný za dopravu mědi z cytosol na transportéry ATPázy ATP7A a ATP7B, které přesouvají měď do trans-Golgiho síť nebo sekreční váčky.[7][8][9] v Saccharomyces cerevisiae, Atx1 dodává Cu (I) do homologního transportéru, Ccc2. Dodávka mědi do transportérů ATPázy je zásadní pro následné vložení mědi do ceruloplazmin, ferroxidáza potřebná pro metabolismus železa v Golgiho aparátu.[7]Kromě funkce metallochaperone nedávné zprávy charakterizovaly ATOX1 jako a cyklin D1 transkripční faktor.[8]
Struktura a koordinace kovů
ATOX1 má ferrodoxin - jako βαββαβ přehyb a souřadnice k Cu (I) prostřednictvím vazby MXCXXC motiv nachází se mezi prvním β-listem a α-šroubovicí.[7][9] Motiv kovové vazby je z velké části vystaven rozpouštědlu Apo -ATOX1 a a konformační změna je vyvolána při koordinaci s Cu (I).[9][10] Cu (I) je koordinován ve zkreslené lineární geometrii na síry cystin vytvořit a úhel vazby 120 °.[9] Celkový -1 náboj primární koordinační sféra je stabilizován prostřednictvím sekundární koordinační sféra který obsahuje proximální kladně nabitý lysin.[9][10] ATOX1 také váže Hg (II), Cd (II), Ag (I) a cisplatina prostřednictvím tohoto motivu, ale fyziologická role, pokud existuje, není dosud známa.[9]
Přenos kovů
ATOX1 přenáší Cu (I) na transportéry ATP7A a ATP7B.[7][8][9] K přenosu dochází prostřednictvím a výměna ligandu mechanismus, kde Cu (I) přechodně přijímá 3 souřadnicovou geometrii s cysteinovými ligandy z ATOX1 a souvisejícího transportéru.[9] Mechanismus výměny ligandu umožňuje rychlejší výměnu než a difúze mechanismus a dodává specifičnost jak pro kov, tak pro transportér.[11] Protože výměna ligandu tento přenos urychluje a reakce má mělký termodynamický gradient, říká se, že je pod kinetický spíše než termodynamické řízení.[9][11]
Klinický význam
Ačkoli v současné době nejsou známy nemoci přímo spojené s poruchou ATOX1, v současné době probíhá aktivní výzkum v několika oblastech:
- Existuje souvislost mezi hladinami ATOX1 a citlivostí buněk na léky na bázi Pt, jako je cisplatina.[9]
- Mechanismus tetrathiomolybdenan amonný [NH4]2MoS4 léčba Wilsonovy choroby je předmětem přezkumu. Protože ATOX1 tvoří stabilní komplexní tetrathiomolybdenan, je studován jako potenciální terapeutický cíl.[12][13]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000177556 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000018585 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Klomp LW, Lin SJ, Yuan DS, Klausner RD, Culotta VC, Gitlin JD (květen 1997). „Identifikace a funkční exprese HAH1, nového lidského genu zapojeného do homeostázy mědi“. J Biol Chem. 272 (14): 9221–6. doi:10.1074 / jbc.272.14.9221. PMID 9083055.
- ^ "Entrez Gene: ATOX1 ATX1 antioxidační protein 1 homolog (kvasnice)".
- ^ A b C d E F G Bertini I, Gray HB, Steifel EI, Valentine JS (2006). Biologická anorganická chemie, struktura a reaktivita. University Science Books. ISBN 978-1891389436.
- ^ A b C d Banci L (2013). Metallomika a buňka. Dordrecht: Springer. ISBN 978-94-007-5561-1.
- ^ A b C d E F G h i j k Maret W, Wedd A (2014). Vazba, transport a skladování kovových iontů v biologických buňkách. [S.l.]: Royal Soc Of Chemistry. ISBN 978-1-84973-599-5.
- ^ A b C Boal AK, Rosenzweig AC (říjen 2009). „Strukturní biologie obchodování s mědí“. Chemické recenze. 109 (10): 4760–4779. doi:10.1021 / cr900104z. PMC 2768115. PMID 19824702.
- ^ A b Robinson NJ, Winge DR (7. června 2010). "Měděné metallochaperony". Roční přehled biochemie. 79 (1): 537–562. doi:10,1146 / annurev-biochem-030409-143539. PMC 3986808. PMID 20205585.
- ^ Alvarez HM, Xue Y, Robinson CD, Canalizo-Hernández MA, Marvin RG, Kelly RA, Mondragón A, Penner-Hahn JE, O'Halloran TV (leden 2010). „Tetrathiomolybdenan inhibuje proteiny přenášející měď tvorbou kovových shluků“. Věda. 327 (5963): 331–334. Bibcode:2010Sci ... 327..331A. doi:10.1126 / science.1179907. PMC 3658115. PMID 19965379.
- ^ Mjos KD, Orvig C (duben 2014). "Metallodrugs in medical anorganic chemistry". Chemické recenze. 114 (8): 4540–4563. doi:10.1021 / cr400460s. PMID 24456146.
externí odkazy
- Člověk ATOX1 umístění genomu a ATOX1 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Další čtení
- Hung IH, Casareno RL, Labesse G, Mathews FS, Gitlin JD (1998). „HAH1 je protein vázající měď se zřetelnými aminokyselinovými zbytky zprostředkující homeostázu mědi a antioxidační obranu“. J. Biol. Chem. 273 (3): 1749–54. doi:10.1074 / jbc.273.3.1749. PMID 9430722.
- Larin D, Mekios C, Das K, Ross B, Yang AS, Gilliam TC (1999). „Charakterizace interakce mezi proteiny Wilsonovy a Menkesovy choroby a cytoplazmatickým měděným chaperonem, HAH1p“. J. Biol. Chem. 274 (40): 28497–504. doi:10.1074 / jbc.274.40.28497. PMID 10497213.
- Hamza I, Schaefer M, Klomp LW, Gitlin JD (1999). „Interakce měděného chaperonu HAH1 s proteinem Wilsonovy choroby je nezbytná pro homeostázu mědi“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96 (23): 13363–8. Bibcode:1999PNAS ... 9613363H. doi:10.1073 / pnas.96.23.13363. PMC 23953. PMID 10557326.
- Wernimont AK, Huffman DL, Lamb AL, O'Halloran TV, Rosenzweig AC (2000). "Strukturální základ pro přenos mědi metallochaperonem pro proteiny Menkes / Wilsonovy choroby". Nat. Struct. Biol. 7 (9): 766–71. doi:10.1038/78999. PMID 10966647. S2CID 30817425.
- Boultwood J, Strickson AJ, Jabs EW, Cheng JF, Fidler C, Wainscoat JS (2000). „Fyzické mapování lidského homologu ATX1 (HAH1) do kritické oblasti 5q- syndromu v rámci 5q32 a bezprostředně sousedící s genem SPARC“. Hučení. Genet. 106 (1): 127–9. doi:10,1007 / s004390051020. PMID 10982193.
- Walker JM, Tsivkovskii R, Lutsenko S (2002). „Metallochaperone Atox1 přenáší měď na koncovou doménu NH2 proteinu Wilsonovy choroby a reguluje její katalytickou aktivitu“. J. Biol. Chem. 277 (31): 27953–9. doi:10,1074 / jbc.M203845200. PMID 12029094.
- Moore SD, Helmle KE, Prat LM, Cox DW (2003). "Tkáňová lokalizace měděného chaperonu ATOX1 a jeho potenciální role v nemoci". Mamm. Genom. 13 (10): 563–8. doi:10.1007 / s00335-002-2172-9. PMID 12420134. S2CID 19978302.
- Liu PC, Koeller DM, Kaler SG (2004). „Genomická organizace ATOX1, lidského měděného chaperonu“. BMC Genet. 4: 4. doi:10.1186/1471-2156-4-4. PMC 150598. PMID 12594858.
- Strausak D, Howie MK, Firth SD, Schlicksupp A, Pipkorn R, Multhaup G, Mercer JF (2003). „Kinetická analýza interakce chaperonu mědi Atox1 s kovovými vazebnými místy proteinu Menkes“. J. Biol. Chem. 278 (23): 20821–7. doi:10,1074 / jbc.M212437200. PMID 12679332.
- Ralle M, Lutsenko S, Blackburn NJ (2003). „Rentgenová absorpční spektroskopie měděného chaperonu HAH1 odhaluje lineární dvouřadé centrum Cu (I) schopné tvorby aduktu s exogenními thioly a fosfiny“. J. Biol. Chem. 278 (25): 23163–70. doi:10,1074 / jbc.M303474200. PMID 12686548.
- Lutsenko S, Tsivkovskii R, Walker JM (2003). "Funkční vlastnosti lidské mědi transportující ATPázy ATP7B (protein Wilsonovy choroby) a regulace pomocí metallochaperonu Atox1". Ann. N. Y. Acad. Sci. 986 (1): 204–11. Bibcode:2003NYASA.986..204L. doi:10.1111 / j.1749-6632.2003.tb07161.x. PMID 12763797. S2CID 39325916.
- Wernimont AK, Yatsunyk LA, Rosenzweig AC (2004). „Vazba mědi (I) na protein Wilsonovy choroby a její chaperon mědi“. J. Biol. Chem. 279 (13): 12269–76. doi:10,1074 / jbc.M311213200. PMID 14709553.
- Brandenberger R, Wei H, Zhang S, Lei S, Murage J, Fisk GJ, Li Y, Xu C, Fang R, Guegler K, Rao MS, Mandalam R, Lebkowski J, Stanton LW (2005). „Charakterizace transkriptomu objasňuje signalizační sítě, které řídí růst a diferenciaci lidských ES buněk“. Nat. Biotechnol. 22 (6): 707–16. doi:10.1038 / nbt971. PMID 15146197. S2CID 27764390.
- Anastassopoulou I, Banci L, Bertini I, Cantini F, Katsari E, Rosato A (2004). "Struktura řešení lidského metallochaperonu HAH1 s obsahem apo a mědi (I)". Biochemie. 43 (41): 13046–53. doi:10.1021 / bi0487591. PMID 15476398.
- Banci L, Bertini I, Ciofi-Baffoni S, Chasapis CT, Hadjiliadis N, Rosato A (2005). „NMR studie interakce mezi chaperonem lidské mědi (I) a druhou a pátou doménou vázající kov Menkesova proteinu“. FEBS J. 272 (3): 865–71. doi:10.1111 / j.1742-4658.2004.04526.x. PMID 15670166. S2CID 1130281.
- Jeney V, Itoh S, Wendt M, Gradek Q, Ushio-Fukai M, Harrison DG, Fukai T (2005). „Role antioxidantu-1 ve funkci a expresi extracelulární superoxiddismutázy“. Circ. Res. 96 (7): 723–9. doi:10.1161 / 01.RES.0000162001.57896.66. PMID 15761197.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
