Faktor VIII - Factor VIII
Faktor VIII (FVIII) je zásadní srážení krve protein, také známý jako antihemofilní faktor (AHF). U lidí je faktor VIII kódován F8 gen.[5][6] Vady tohoto genu vedou k hemofilie A, a recesivní Porucha koagulace vázaná na X.[7] Faktor VIII je produkován v jaterních sinusoidních buňkách a endoteliálních buňkách mimo játra v celém těle. Tento protein cirkuluje v krevním řečišti v neaktivní formě navázané na jinou molekulu zvanou von Willebrandův faktor, dokud nedojde ke zranění, které poškodí krevní cévy.[8] V reakci na poranění je koagulační faktor VIII aktivován a odděluje se od von Willebrandova faktoru. Aktivní protein (někdy psaný jako koagulační faktor VIIIa) interaguje s dalším koagulačním faktorem nazývaným faktor IX. Tato interakce nastartuje řetězec dalších chemických reakcí, které tvoří krevní sraženinu.[8]
Faktor VIII se účastní srážení krve; je to kofaktor pro faktor IXa, který v přítomnosti Ca2+ a fosfolipidy, tvoří komplex, který převádí faktor X do aktivovaného formuláře Xa. Gen faktoru VIII produkuje dva alternativně sestřižené transkripty. Varianta přepisu 1 kóduje velký glykoprotein, izoforma a, která cirkuluje v plazmě a asociuje s von Willebrandovým faktorem v nekovalentním komplexu. Tento protein podléhá několika událostem štěpení. Varianta transkriptu 2 kóduje domnělý malý protein, izoformu b, který se skládá převážně z domény vázající fosfolipidy faktoru VIIIc. Tato vazebná doména je nezbytná pro koagulační aktivitu.[9]
Lidé s vysokou hladinou faktoru VIII jsou vystaveni zvýšenému riziku hluboká žilní trombóza a plicní embolie.[10] Měď je nezbytným kofaktorem pro faktor VIII a je známo, že nedostatek mědi zvyšuje aktivitu faktoru VIII.[11]
Tady je formulace jako lék to je na WHO Model List of Essential Medicines, nejdůležitější léky potřebné v základním zdravotní systém.[12]
Genetika
Faktor VIII byl poprvé charakterizován v roce 1984 vědci z Genentech.[13] Gen pro faktor VIII se nachází na X chromozom (Xq28). Gen pro faktor VIII má zajímavou primární strukturu, protože do jedné z nich je vložen další gen introny.[14]
Struktura
Protein faktoru VIII se skládá ze šesti domén: A1-A2-B-A3-C1-C2 a je homologní na faktor V.
Domény A jsou homologní k doménám A proteinu vázajícího měď ceruloplazmin.[15] Domény C patří do domény fosfolipid -vazba doména discoidinu rodina a doména C2 zprostředkovávají vazbu na membránu.[16]
Aktivace faktoru VIII na faktor VIIIa se provádí štěpením a uvolněním domény B. Protein je nyní rozdělen na těžký řetězec, který se skládá z domén A1-A2, a lehký řetězec, který se skládá z domén A3-C1-C2. Oba tvoří nekovalentně komplex způsobem závislým na vápníku. Tento komplex je prokoagulačním faktorem VIIIa.[17]
Fyziologie
FVIII je a glykoprotein prokofaktor. Ačkoli primární místo uvolňování u lidí je nejednoznačné, je syntetizováno a uvolňováno do krevního oběhu vaskulárním, glomerulárním a tubulárním endotel a sinusové buňky z játra.[18] Hemofilie A byl opraven játry transplantace.[19] Přesazování hepatocyty byl neúčinný, ale jaterní endoteliální buňky byly účinné.[19]
V krvi cirkuluje hlavně ve stáji nekovalentní komplex s von Willebrandův faktor. Po aktivaci trombin (faktor IIa), disociuje se z komplexu, s nímž interaguje faktor IXa v koagulační kaskáda. Je to kofaktor faktor IXa při aktivaci faktor X, který zase s jeho kofaktorem faktor Va, aktivuje více trombinu. Trombin se štěpí fibrinogen do fibrin který polymerizuje a křížové odkazy (pomocí faktor XIII ) do krevní sraženiny.
Aktivovaný FVIII již není chráněn vWF proteolyticky inaktivován v procesu (nejvýrazněji aktivován protein C. a faktor IXa ) a rychle se zbavil krevního oběhu.
Faktor VIII není ovlivněn onemocněním jater. Ve skutečnosti jsou hladiny v takových případech obvykle zvýšené.[20][21]
Lékařské použití
FVIII koncentrovaný z darované krevní plazmy nebo alternativně rekombinantní FVIIa lze dát hemofilici obnovit hemostáza.
Tvorba protilátek proti faktoru VIII může být také velkým problémem u pacientů léčených proti krvácení; výskyt těchto inhibitorů závisí na různých faktorech, včetně samotného produktu faktoru VIII.[22]
Skandál kontaminace
V 80. letech některé farmaceutické společnosti jako Baxter International a Bayer vyvolal polemiku pokračováním prodeje kontaminovaný faktor VIII poté, co byly k dispozici nové tepelně upravené verze.[23] Pod tlakem FDA byl nevytápěný produkt stažen z trhů USA, ale byl prodán do asijských, latinskoamerických a některých evropských zemí. Produkt byl poskvrněn HIV, což je problém, o kterém diskutovali Bayer a USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).[23]
Na počátku 90. let začaly farmaceutické společnosti vyrábět rekombinantní produkty syntetizovaného faktoru, které nyní zabraňují téměř všem formám přenosu nemoci během substituční léčby.
Dějiny
Faktor VIII byl poprvé objeven v roce 1937, ale jeho čištění bylo provedeno až v roce 1979 Edward Tuddenham a spolupracovníci vedli k molekulární identifikaci proteinu.[24]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000185010 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000031196 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Toole JJ, Knopf JL, Wozney JM, Sultzman LA, Buecker JL, Pittman DD, Kaufman RJ, Brown E, Shoemaker C, Orr EC (1984). "Molekulární klonování cDNA kódující lidský antihemofilní faktor". Příroda. 312 (5992): 342–47. Bibcode:1984Natur.312..342T. doi:10.1038 / 312342a0. PMID 6438528.
- ^ Truett MA, Blacher R, Burke RL, Caput D, Chu C, Dina D, Hartog K, Kuo CH, Masiarz FR, Merryweather JP (říjen 1985). "Charakterizace polypeptidového složení lidského faktoru VIII: C a nukleotidové sekvence a exprese cDNA lidské ledviny". DNA. 4 (5): 333–49. doi:10.1089 / dna.1985.4.333. PMID 3935400.
- ^ Antonarakis SE (červenec 1995). "Molekulární genetika genu pro koagulační faktor VIII a hemofilie A". Trombóza a hemostáza. 74 (1): 322–28. doi:10.1055 / s-0038-1642697. PMID 8578479.
- ^ A b „NIH: F8 - koagulační faktor VIII“. Národní institut zdraví.
- ^ "Entrez Gene: F8 koagulační faktor VIII, prokoagulační složka (hemofilie A)".
- ^ Jenkins PV, Rawley O, Smith OP, O'Donnell JS (červen 2012). "Zvýšené hladiny faktoru VIII a riziko žilní trombózy". British Journal of Hematology. 157 (6): 653–63. doi:10.1111 / j.1365-2141.2012.09134.x. PMID 22530883.
- ^ Milne DB, Nielsen FH (březen 1996). „Účinky stravy s nízkým obsahem mědi na ukazatele stavu mědi u žen po menopauze“. American Journal of Clinical Nutrition. 63 (3): 358–64. doi:10.1093 / ajcn / 63.3.358. PMID 8602593.
- ^ "19. model WHO Seznam základních léků" (PDF). SZO. Dubna 2015. Citováno 10. května 2015.
- ^ Gitschier J, Wood WI, Goralka TM, Wion KL, Chen EY, Eaton DH, Vehar GA, Capon DJ, Lawn RM (listopad 1984). "Charakterizace genu lidského faktoru VIII". Příroda. 312 (5992): 326–30. Bibcode:1984 Natur.312..326G. doi:10.1038 / 312326a0. PMID 6438525.
- ^ Levinson B, Kenwrick S, Lakich D, Hammonds G, Gitschier J (květen 1990). "Přepisovaný gen v intronu genu lidského faktoru VIII". Genomika. 7 (1): 1–11. doi:10.1016 / 0888-7543 (90) 90512-S. PMID 2110545.
- ^ Villoutreix BO, Dahlbäck B (červen 1998). "Strukturální výzkum domén A lidského krevního koagulačního faktoru V pomocí molekulárního modelování". Věda o bílkovinách. 7 (6): 1317–25. doi:10.1002 / pro.5560070607. PMC 2144041. PMID 9655335.
- ^ Macedo-Ribeiro S, Bode W, Huber R, Quinn-Allen MA, Kim SW, Ortel TL, Bourenkov GP, Bartunik HD, Stubbs MT, Kane WH, Fuentes-Prior P (listopad 1999). "Krystalové struktury membránově vázající C2 domény lidského koagulačního faktoru V". Příroda. 402 (6760): 434–39. Bibcode:1999 Natur.402..434M. doi:10.1038/46594. PMID 10586886.
- ^ Thorelli E, Kaufman RJ, Dahlbäck B (červen 1998). „C-koncová oblast domény B faktoru V je zásadní pro antikoagulační aktivitu faktoru V“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (26): 16140–45. doi:10.1074 / jbc.273.26.16140. PMID 9632668.
- ^ Kumar V, Abbas A, Aster J (2005). Robbins a Cotran Patologické základy nemoci (9. vydání). Pensylvánie: Elsevier. p. 655. ISBN 978-0-8089-2450-0.
- ^ A b Kaushansky K, Lichtman M, Beutler E, Kipps T, Prchal J, Seligsohn U (2010). Williamsova hematologie (8. vydání). McGraw-Hill. ISBN 978-0-07-162151-9.
- ^ Hollestelle MJ, Geertzen HG, Straatsburg IH, van Gulik TM, van Mourik JA (únor 2004). "Exprese faktoru VIII při onemocnění jater". Trombóza a hemostáza. 91 (2): 267–75. doi:10.1160 / th03-05-0310. PMID 14961153.
- ^ Rubin R, Leopold L (1998). Hematologická patofyziologie. Madison, Conn: Fence Creek Publishing. ISBN 1-889325-04-X.
- ^ Lozier J (2004). "Přehled inhibitorů faktoru VIII". CMEonHemophilia.com. Archivovány od originál dne 16. 12. 2008. Citováno 2009-01-07.
- ^ A b Bogdanich W, Koli E (2003-05-22). „2 Paths of Bayer Drug in 80's: Riskier One Steered Overseas“. The New York Times. Citováno 2009-01-07.
- ^ Tuddenham EG, Trabold NC, Collins JA, Hoyer LW (1979). "Vlastnosti koagulační aktivity faktoru VIII připravené imunoadsorpční chromatografií". J Lab Clin Med. 93: 40–53.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
Další čtení
- Gitschier J (1991). „Molekulární podstata hemofilie A“. Annals of the New York Academy of Sciences. 614 (1 proces ve Va): 89–96. Bibcode:1991NYASA.614 ... 89G. doi:10.1111 / j.1749-6632.1991.tb43694.x. PMID 1902642.
- White GC, Shoemaker CB (leden 1989). "Gen faktoru VIII a hemofilie A". Krev. 73 (1): 1–12. PMID 2491949.
- Antonarakis SE, Kazazian HH, Tuddenham EG (1995). "Molekulární etiologie nedostatku faktoru VIII v hemofilii A". Lidská mutace. 5 (1): 1–22. doi:10,1002 / humu.1380050102. PMID 7728145.
- Půjčování PJ, van Mourik JA, Mertens K (prosinec 1998). "Životní cyklus koagulačního faktoru VIII s ohledem na jeho strukturu a funkci". Krev. 92 (11): 3983–96. doi:10.1182 / krev. V92.11.3983. PMID 9834200.
- Saenko EL, Ananyeva N, Kouiavskaia D, Schwinn H, Josic D, Shima M, Hauser CA, Pipe S (srpen 2002). „Molekulární defekty v koagulačním faktoru VIII a jejich dopad na funkci faktoru VIII“ (PDF). Vox Sanguinis. 83 (2): 89–96. doi:10.1046 / j.1423-0410.2002.00183.x. hdl:2027.42/74861. PMID 12201837.
- Lollar P (srpen 2002). "Molekulární charakterizace imunitní odpovědi na faktor VIII". Vox Sanguinis. 83. 83 Suppl 1: 403–08. doi:10.1111 / j.1423-0410.2002.tb05342.x. PMID 12617176.
- Fay PJ (březen 2004). "Aktivace faktoru VIII a mechanismy působení kofaktorů". Krevní recenze. 18 (1): 1–15. doi:10.1016 / S0268-960X (03) 00025-0. PMID 14684146.
- Lavigne-Lissalde G, Schved JF, Granier C, Villard S (říjen 2005). „Protilátky proti faktoru VIII: aktualizace z roku 2005“. Trombóza a hemostáza. 94 (4): 760–69. doi:10.1160 / TH05-02-0118. PMID 16270627.
- Fang H, Wang L, Wang H (2007). "Struktura proteinu a účinek faktoru VIII". Výzkum trombózy. 119 (1): 1–13. doi:10.1016 / j.thromres.2005.12.015. PMID 16487577.
externí odkazy
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW záznam o hemofilii A
- Protein koagulačního faktoru VIII
- Faktor + VIII v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P00451 (Lidský faktor VIII) na PDBe-KB.
Galerie PDB | |
|---|---|
|
