X protein asociovaný s Bcl-2 - Bcl-2-associated X protein

BAX
Protein BAX 1F16.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyBAX, BCL2L4, BCL2 asociovaný X protein, BCL2 asociovaný X, regulátor apoptózy
Externí IDOMIM: 600040 MGI: 99702 HomoloGene: 7242 Genové karty: BAX
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomické umístění pro BAX
Genomické umístění pro BAX
Kapela19q13.33Start48,954,815 bp[1]
Konec48,961,798 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE BAX 211833 s na fs.png

PBB GE BAX 208478 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

581

12028

Ensembl

ENSG00000087088

ENSMUSG00000003873

UniProt

Q07812
Q5ZPJ0

Q07813

RefSeq (mRNA)

NM_007527

RefSeq (protein)

NP_031553

Místo (UCSC)Chr 19: 48,95 - 48,96 MbChr 7: 45,46 - 45,47 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Regulátor apoptózy BAX, také známý jako bcl-2-like protein 4, je protein že u lidí je kódován BAX gen. BAX je členem Rodina genů Bcl-2. Členové rodiny BCL2 tvoří hetero- nebo homodimery a působí jako anti- nebo pro-apoptotické regulátory, které se podílejí na široké škále buněčných aktivit. Tento protein tvoří s BCL2 heterodimer a funguje jako apoptický aktivátor. Uvádí se, že tento protein interaguje s a zvyšuje otevírání mitochondriálního napěťově závislého aniontového kanálu (VDAC), což vede ke ztrátě membránového potenciálu a uvolňování cytochromu c. Exprese tohoto genu je regulována tumor-supresorem P53 a bylo prokázáno, že se účastní apoptózy zprostředkované P53.[5]

Struktura

The BAX gen byl prvním identifikovaným pro-apoptotický člen Bcl-2 rodina bílkovin.[6] Členové rodiny Bcl-2 sdílejí jednu nebo více ze čtyř charakteristik domén z homologie s názvem domény Bcl-2 homologie (BH) (pojmenované BH1, BH2, BH3 a BH4) a může tvořit hetero- nebo homodimery.[6][7] Tyto domény se skládají z devíti α-šroubovic, s hydrofobním jádrem α-šroubovice obklopeným amfipatickými šroubovicemi a transmembránovou C-koncovou α-šroubovicí ukotvenou k mitochondriální vnější membrána (MAMINKA). Hydrofobní rýha vytvořená podél C-konce a2 k N-konci a5 a některé zbytky z a8 váže doménu BH3 jiných proteinů BAX nebo BCL-2 v aktivní formě. V neaktivní formě proteinu drážka váže svou transmembránovou doménu a přechází z membránově vázaného na cytosolický protein. Menší hydrofobní drážka tvořená helixy α1 a α6 je umístěna na opačné straně proteinu od hlavní drážky a může sloužit jako aktivační místo BAX.[8]

Ortology z BAX gen byly identifikovány ve většině savci pro které jsou k dispozici úplná data genomu.[9]

Funkce

Ve zdravých savčích buňkách se většina BAX nachází v cytosol, ale po zahájení apoptózy signalizace, Bax prochází konformačním posunem. Po indukci apoptózy se BAX stává asociovaným s membránou organel, a zejména s mitochondriální membránou.[10][11][12][13][14]

Předpokládá se, že BAX interaguje s a indukuje otevření mitochondriálního napěťově závislého aniontového kanálu, VDAC.[15] Rostoucí důkazy případně také naznačují, že aktivovaný BAX a / nebo Bak tvoří oligomerní póry, MAC v MOM (mitochondriální vnější membrána).[16][17] To má za následek uvolnění cytochrom c a další pro-apoptotické faktory z mitochondrií, často označované jako permeabilizace vnějších membrán mitochondrií, vedoucí k aktivaci kaspázy.[18] To definuje přímou roli BAX v permeabilizaci mitochondriální vnější membrány. Aktivace BAX je stimulována různými abiotickými faktory, včetně tepla, peroxidu vodíku, nízkého nebo vysokého pH a remodelace mitochondriální membrány. Kromě toho se může aktivovat vazbou na BCL-2, stejně jako na proteiny jiné než BCL-2, jako jsou p53 a Bif-1. Naopak, BAX se může deaktivovat interakcí s VDAC2, Pin1 a IBRDC2.[8]

Klinický význam

Vyjádření BAX je upregulován supresor nádoru protein p53 Ukázalo se, že BAX se účastní apoptózy zprostředkované p53. Protein p53 je a transkripční faktor že když je aktivován jako součást reakce buňky na stres, reguluje mnoho cílových genů po směru, včetně BAX. Bylo prokázáno, že p53 divokého typu upreguluje transkripci chimérického reportérového plazmidu pomocí konsensuální promotorové sekvence BAX přibližně 50krát více než mutant p53. Je tedy pravděpodobné, že p53 podporuje BAX apoptotické schopnosti in vivo jako primární transkripční faktor. Avšak p53 má také v transkripci nezávislou roli v apoptóze. Zejména p53 interaguje s BAX a podporuje jeho aktivaci i inzerci do mitochondriální membrány.[19][20][21]

Léky, které aktivují BAX, jako je ABT737, mimetikum BH3, jsou příslibem protinádorové léčby indukcí apoptózy v rakovinných buňkách.[8] Například bylo zjištěno, že vazba HA-BAD na BCL-xL a současné narušení interakce BAX: BCL-xL částečně reverzní paclitaxel odpor u člověka rakovina vaječníků buňky.[22] Mezitím může nadměrná apoptóza za podmínek, jako je ischemické reperfuzní poškození a amyotrofická laterální skleróza, těžit z lékových inhibitorů BAX.[8]

Interakce

Přehled drah přenosu signálu zapojených do apoptóza.

Ukázalo se, že protein X asociovaný s Bcl-2 komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000087088 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000003873 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: BCL2-associated X protein“.
  6. ^ A b C Oltvai ZN, Milliman CL, Korsmeyer SJ (srpen 1993). „Bcl-2 heterodimerizuje in vivo se zachovaným homologem Bax, který urychluje programovanou buněčnou smrt“. Buňka. 74 (4): 609–19. doi:10.1016 / 0092-8674 (93) 90509-O. PMID  8358790. S2CID  31151334.
  7. ^ A b C d Sedlak TW, Oltvai ZN, Yang E, Wang K, Boise LH, Thompson CB, Korsmeyer SJ (srpen 1995). „Několik členů rodiny Bcl-2 prokazuje selektivní dimerizaci s Bax“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92 (17): 7834–8. Bibcode:1995PNAS ... 92.7834S. doi:10.1073 / pnas.92.17.7834. PMC  41240. PMID  7644501.
  8. ^ A b C d E F G h Westphal, D; Kluck, RM; Dewson, G (únor 2014). „Stavební kameny apoptotických pórů: jak se Bax a Bak aktivují a oligomerizují během apoptózy“. Smrt buněk a diferenciace. 21 (2): 196–205. doi:10.1038 / cdd.2013.139. PMC  3890949. PMID  24162660.
  9. ^ "OrthoMaM fylogenetický marker: BAX kódující sekvence". Archivovány od originál dne 24. září 2015. Citováno 20. prosince 2009.
  10. ^ Gross A, Jockel J, Wei MC, Korsmeyer SJ (červenec 1998). „Vynucená dimerizace BAX má za následek jeho translokaci, mitochondriální dysfunkci a apoptózu“. EMBO J.. 17 (14): 3878–85. doi:10.1093 / emboj / 17.14.3878. PMC  1170723. PMID  9670005.
  11. ^ Hsu YT, Wolter KG, Youle RJ (duben 1997). „Redistribuce Bax a Bcl-X (L) cytosolem na membránu během apoptózy“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 94 (8): 3668–72. Bibcode:1997PNAS ... 94,3668H. doi:10.1073 / pnas.94.8.3668. PMC  20498. PMID  9108035.
  12. ^ Nechushtan A, Smith CL, Hsu YT, Youle RJ (květen 1999). "Konformace Bax C-konce reguluje subcelulární umístění a buněčnou smrt". EMBO J.. 18 (9): 2330–41. doi:10.1093 / emboj / 18.9.2330. PMC  1171316. PMID  10228148.
  13. ^ A b Pierrat B, Simonen M, Cueto M, Mestan J, Ferrigno P, Heim J (leden 2001). „SH3GLB, nová rodina proteinů souvisejících s endofiliny s doménou SH3“. Genomika. 71 (2): 222–34. doi:10,1006 / geno.2000.6378. PMID  11161816.
  14. ^ Wolter KG, Hsu YT, Smith CL, Nechushtan A, Xi XG, Youle RJ (prosinec 1997). „Pohyb Baxe z cytosolu do mitochondrií během apoptózy“. J. Cell Biol. 139 (5): 1281–92. doi:10.1083 / jcb.139.5.1281. PMC  2140220. PMID  9382873.
  15. ^ A b Shi Y, Chen J, Weng C, Chen R, Zheng Y, Chen Q, Tang H (červen 2003). „Identifikace kontaktního místa protein – protein a způsob interakce lidského VDAC1 s proteiny rodiny Bcl-2“. Biochem. Biophys. Res. Commun. 305 (4): 989–96. doi:10.1016 / S0006-291X (03) 00871-4. PMID  12767928.
  16. ^ Buytaert E, Callewaert G, Vandenheede JR, Agostinis P (2006). „Nedostatek apoptotických efektorů Bax a Bak odhaluje cestu autofagické buněčné smrti zahájenou fotodámkem endoplazmatického retikula“. Autofagie. 2 (3): 238–40. doi:10,4161 / auto.2730. PMID  16874066.
  17. ^ McArthur, Kate; Whitehead, Lachlan W .; Heddleston, John M .; Li, Lucy; Padman, Benjamin S .; Oorschot, Viola; Geoghegan, Niall D .; Chappaz, Stephane; Davidson, Sophia; San Chin, Hui; Lane, Rachael M .; Dramicanin, Marija; Saunders, Tahnee L .; Sugiana, Canny; Lessene, Romina; Osellame, Laura D .; Chew, Teng-Leong; Dewson, Grant; Lazarou, Michael; Ramm, Georg; Lessene, Guillaume; Ryan, Michael T .; Rogers, Kelly L .; van Delft, Mark F .; Kile, Benjamin T. (22. února 2018). „Makropóry BAK / BAX usnadňují mitochondriální herniaci a odtok mtDNA během apoptózy“. Věda. 359 (6378): eaao6047. doi:10.1126 / science.aao6047. PMID  29472455.
  18. ^ A b Weng C, Li Y, Xu D, Shi Y, Tang H (březen 2005). „Specifické štěpení Mcl-1 kaspázou-3 v tumor-nekrotickém faktoru související s apoptózou indukujícím ligandem (TRAIL) indukovanou apoptózou v T buňkách Jurkat leukémie“. J. Biol. Chem. 280 (11): 10491–500. doi:10,1074 / jbc.M412819200. PMID  15637055.
  19. ^ Miyashita T, Krajewski S, Krajewska M, Wang HG, Lin HK, Liebermann DA, Hoffman B, Reed JC (červen 1994). „Nádorový supresor p53 je regulátorem exprese genu bcl-2 a bax in vitro a in vivo.“ Onkogen. 9 (6): 1799–805. PMID  8183579.
  20. ^ Selvakumaran M, Lin HK, Miyashita T, Wang HG, Krajewski S, Reed JC, Hoffman B, Liebermann D (červen 1994). "Okamžitá časná up-regulace exprese bax pomocí p53, ale ne TGF beta 1: paradigma pro odlišné apoptotické dráhy". Onkogen. 9 (6): 1791–8. PMID  8183578.
  21. ^ Miyashita T, Reed JC (leden 1995). „Nádorový supresor p53 je přímým transkripčním aktivátorem lidského genu bax“. Buňka. 80 (2): 293–9. doi:10.1016/0092-8674(95)90412-3. PMID  7834749. S2CID  14495370.
  22. ^ A b Strobel T, Tai YT, Korsmeyer S, Cannistra SA (listopad 1998). „BAD částečně zvrací rezistenci na paklitaxel v lidských buňkách rakoviny vaječníků“. Onkogen. 17 (19): 2419–27. doi:10.1038 / sj.onc.1202180. PMID  9824152.
  23. ^ Hoetelmans RW (2004). "Jaderní partneři Bcl-2: Bax a PML". DNA Cell Biol. 23 (6): 351–4. doi:10.1089/104454904323145236. PMID  15231068.
  24. ^ Lin B, Kolluri SK, Lin F, Liu W, Han YH, Cao X, Dawson MI, Reed JC, Zhang XK (2004). "Konverze Bcl-2 z protektoru na zabijáka interakcí s nukleárním osiřelým receptorem Nur77 / TR3". Buňka. 116 (4): 527–40. doi:10.1016 / S0092-8674 (04) 00162-X. PMID  14980220. S2CID  17808479.
  25. ^ Komatsu K, Miyashita T, Hang H, Hopkins KM, Zheng W, Cuddeback S, Yamada M, Lieberman HB, Wang HG (2000). „Lidský homolog S. pombe Rad9 interaguje s BCL-2 / BCL-xL a podporuje apoptózu“. Nat. Cell Biol. 2 (1): 1–6. doi:10.1038/71316. PMID  10620799. S2CID  52847351.
  26. ^ Zhang H, Nimmer P, Rosenberg SH, Ng SC, Joseph M (2002). "Vývoj vysoce výkonného testu fluorescenční polarizace pro Bcl-x (L)". Anální. Biochem. 307 (1): 70–5. doi:10.1016 / S0003-2697 (02) 00028-3. PMID  12137781.
  27. ^ Gillissen B, Essmann F, Graupner V, Stärck L, Radetzki S, Dörken B, Schulze-Osthoff K, Daniel PT (2003). „Indukce buněčné smrti homologem Bcl-2 Bcl-2 Nbk / Bik pouze s BH3 je zprostředkována mitochondriální cestou zcela závislou na Bax“. EMBO J.. 22 (14): 3580–90. doi:10.1093 / emboj / cdg343. PMC  165613. PMID  12853473.
  28. ^ Zhang H, Cowan-Jacob SW, Simonen M, Greenhalf W, Heim J, Meyhack B (2000). „Strukturální základ BFL-1 pro jeho interakci s BAX a jeho antiapoptotický účinek v savčích a kvasinkových buňkách“. J. Biol. Chem. 275 (15): 11092–9. doi:10.1074 / jbc.275.15.11092. PMID  10753914.
  29. ^ Cuddeback SM, Yamaguchi H, Komatsu K, Miyashita T, Yamada M, Wu C, Singh S, Wang HG (2001). "Molekulární klonování a charakterizace Bif-1. Nový protein obsahující 3 domény homologie Src, který se asociuje s Bax". J. Biol. Chem. 276 (23): 20559–65. doi:10,1074 / jbc.M101527200. PMID  11259440.
  30. ^ Marzo I, Brenner C, Zamzami N, Jürgensmeier JM, Susin SA, Vieira HL, Prévost MC, Xie Z, Matsuyama S, Reed JC, Kroemer G (1998). „Bax a translokátor adeninového nukleotidu spolupracují při mitochondriální kontrole apoptózy“. Věda. 281 (5385): 2027–31. Bibcode:1998Sci ... 281.2027M. doi:10.1126 / science.281.5385.2027. PMID  9748162.
  31. ^ Susini L; et al. (Srpen 2008). „TCTP chrání před apoptotickou smrtí buněk antagonizací funkce bax“. Buněčná smrt se liší. 15 (8): 1211–20. doi:10.1038 / cdd.2008.18. PMID  18274553.
  32. ^ Nomura M, Shimizu S, Sugiyama T, Narita M, Ito T, Matsuda H, Tsujimoto Y (2003). „14-3-3 interaguje přímo s a negativně reguluje pro-apoptotický Bax“. J. Biol. Chem. 278 (3): 2058–65. doi:10,1074 / jbc.M207880200. PMID  12426317.
  33. ^ Hoppins, Suzanne; Edlich, Frank; Cleland, Megan M .; Banerjee, Soojay; McCaffery, J. Michael; Youle, Richard J .; Nunnari, Jodi (2011). „Rozpustná forma Baxu reguluje mitochondriální fúzi prostřednictvím homotypických komplexů MFN2“. Molekulární buňka. 41 (2): 150–160. doi:10.1016 / j.molcel.2010.11.030. PMC  3072068. PMID  21255726.
  34. ^ A b Mignard, V; Lalier, L; Paris, F; Vallette, FM (29. května 2014). "Bioaktivní lipidy a kontrola proapoptotické aktivity Bax". Buněčná smrt a nemoc. 5 (5): e1266. doi:10.1038 / cddis.2014.226. PMC  4047880. PMID  24874738.

externí odkazy