ABCA4 - ABCA4

ABCA4
Identifikátory
AliasyABCA4, AW050280, Abc10, Abcr, D430003I15Rik, RmP, ARMD2, CORD3, FFM, RP19, STGD, STGD1, podrodina vazebné kazety ATP člen 4
Externí IDOMIM: 601691 MGI: 109424 HomoloGene: 298 Genové karty: ABCA4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for ABCA4
Genomic location for ABCA4
Kapela1p22.1Start93,992,834 bp[1]
Konec94,121,148 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ABCA4 210082 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

24

11304

Ensembl

ENSG00000198691

ENSMUSG00000028125

UniProt

P78363

O35600

RefSeq (mRNA)

NM_000350

NM_007378

RefSeq (protein)

NP_000341

NP_031404

Místo (UCSC)Chr 1: 93,99 - 94,12 MbChr 3: 122,04 - 122,18 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Kazeta vázající ATP, podskupina A (ABC1), člen 4, také známý jako ABCA4 nebo ABCR, je protein který je u lidí kódován ABCA4 gen.[5][6][7]

ABCA4 je členem Transportér kazety vázající ATP genová podskupina A (ABC1) nalezená výlučně v mnohobuněčné eukaryoty.[5] Gen byl poprvé klonován a charakterizován v roce 1997 jako gen, který způsobuje Stargardtova choroba, autozomálně recesivní onemocnění, které způsobuje makulární degenerace.[8] The ABCA4 Gen transkribuje velký protein specifický pro sítnici se dvěma transmembránovými doménami (TMD), dvěma glykosylovaný extracelulární domén (ECD) a dva nukleotid -vázací domény (NBD). Protein ABCA4 je téměř výlučně exprimován v sítnice lokalizace okrajů disku vnějšího segmentu tyčové fotoreceptory.[9]

Struktura

Dříve známá jako protein fotoreceptorového okraje RmP nebo ABCR, nedávno navržená struktura ABCA4 sestává ze dvou transmembránových domén (TMD), dvou velkých glykosylovaných extracytosolických domén (ECD) a dvou vnitřních nukleotidových vazebných domén (NBD). Jedna TMD se rozprostírá přes membrány se šesti jednotkami proteinu spojenými dohromady za vzniku domény. TMD obvykle nejsou konzervovány napříč genomy kvůli své specificitě a rozmanitosti ve funkci kanálů nebo regulátorů vázajících ligand. NBD jsou však vysoce konzervované napříč různými genomy - pozorování shodné s tím, že se váže a hydrolyzuje ATP. NBD se váže adenosintrifosfát molekuly (ATP) k využití vysokoenergetické anorganické látky fosfát provést změnu v konformaci přepravce ABC. Přepisováno ABCA4 tvoří do a heterodimer: dva dimerizované oddíly kanálu se navzájem liší. Jsou-li TMD umístěny v membráně, vytvářejí barel podobnou strukturu propustnou pro retinoid ligandy a řídí přístup kanálu k jeho vazebným místům.[10] Jakmile je ATP hydrolizován na NBD kanálu, jsou NBD spojeny k naklonění a modifikaci TMD k modulaci vazby ligandu na kanál.[11] Nedávno navržený model přenosu retinoidů, ke kterému dochází v důsledku střídavé expozice vnějších a vnitřních vazebných míst ligandu TMD, vše řízené vazbou ATP, je založen na nedávných strukturálních analýzách bakteriálních transportérů ABC.

Funkce

ABCR je lokalizován k okrajům disku vnějšího segmentu tyčí a kuželů. ABCR je exprimován mnohem méně než rhodopsin, přibližně v poměru 1: 120. Srovnání mezi savci ABCA4 k jiným ABC, buněčná lokalizace ABCA4 a analýzy ABCA4 knockout myši naznačují, že ABCA4 může fungovat jako dovnitř směrovaný retinoid flippase.[12] Flippáza je transmembránový protein, který „převrací“ svou konformaci k transportu materiálů přes membránu. V případě ABCA4 flippáza usnadňuje přenos N-retinyl-fosfatidylethanolamin (NR-PE), kovalentní adukt all-trans retinaldehyd (ATR) s fosfatidylethanolaminem (PE), zachyceným uvnitř disku jako nabité druhy ven na cytoplazmatický povrch.[13] Po transportu se ATR redukuje na vitamin A a poté se převede na pigmentový epitel sítnice, který se recykluje na 11-cis-Retinal. Tento model střídavého uvolňování přístupu pro ABCA4 má čtyři kroky: (1) vazba ATP na NBD, aby spojily dva NBD a vystavily vysoce vestavěné vazebné místo vnějšího vestibulu umístěné v TMD, (2) vazba NR-PE / ATR na extracelulární straně kanálu, (3) hydrolýza ATP podporující otevření brány a pohyb NR- PE / ATR přes membránu do vazebného místa s nízkou afinitou na intracelulární části TMD a (4) uvolňování adenosindifosfátu (ADP ) a anorganické fosfát (Stri) k uvolnění vázaného ligandu. Kanál je poté připraven znovu přenést další molekulu NR-PE / ATR.

N-retinyliden-N-retinyl-ethanolamin (A2E)

The ABCR - / - knockout myš zpozdila adaptaci na tmu, ale normální konečný práh prutu ve srovnání s kontrolami.[12] To naznačuje hromadné transmembránové difúzní dráhy, které odstraňují ATR / NR-PE z extracelulárních membrán. Po vybělení sítnice silným světlem se ATR / NR-PE významně hromadí ve vnějších segmentech. Tato akumulace vede k tvorbě toxických kationtových látek bis-pyridiniová sůl, N-retinyliden-N-retinyl-ethanolamin (A2E), který způsobuje lidské sucho a mokro Věkem podmíněné makulární degenerace.[14] Z tohoto experimentu bylo vyvozeno, že ABCR má významnou roli při odstraňování akumulace ATR / NR-PE, aby se zabránilo tvorbě A2E v extracelulárních povrchech fotoreceptorů během regenerace bělícího prostředku.

Klinický význam

Mutace v ABCA4 je známo, že způsobuje autosomálně-recesivní onemocnění Stargardtova makulární dystrofie (STGD), což je dědičná juvenilní makulární degenerace onemocnění způsobující progresivní ztrátu fotoreceptorových buněk. STGD se vyznačuje sníženou zrakovou ostrostí a barevným viděním, ztrátou centrálního (makulárního) vidění, opožděnou adaptací na tmu a akumulací autoflourescentního RPE lipofuscinu.[14] Odstranění NR-PE / ATR se jeví jako významné při normální regeneraci bělidla a pro zmírnění perzistence opsin signalizace, která způsobuje degeneraci fotoreceptorů. ABCA4 také zmírňuje dlouhodobé účinky akumulace ATR, což vede k nevratné vazbě ATR na druhou molekulu ATR a NR-PE za vzniku dihydro-N-retinyliden-N-retinylfosfatidyl-ethanolamin (A2PE-H2). A2PE-H2 zachycuje ATR a hromadí se ve vnějších segmentech, aby dále oxidoval N-retinyliden-N-retinylfosfatidyl-ethanolamin (A2PE). Po denním vylučování disku a fagocytóze vnějšího segmentu buňkami RPE se A2PE hydrolyzuje uvnitř RPE fagolysozomu za vzniku A2E.[14] Akumulace A2E způsobuje toxicitu na primární úrovni RPE a sekundární destrukci fotoreceptorů u makulárních degenerací.

Další nemoci, které mohou souviset s mutacemi v ABCA4 zahrnout fundus flavimaculatus, dystrofie kuželových tyčí, retinitis pigmentosa, a Věkem podmíněné makulární degenerace.

Studie konsorcia GENEVA Cleft Consortium nejprve identifikovala ABCA4 jako spojenou s rozštěp rtu a / nebo rozštěp patra s více markery svědčícími o vazbě a asociaci na úrovni významnosti pro celý genom.[15] Ačkoli jsou SNP v tomto genu spojeny s rozštěpem rtu / patra, nejsou k dispozici žádná funkční nebo expresní data, která by ho podporovala jako kauzální gen, který by místo toho mohl ležet v oblasti sousedící s ABCA4.[16] Kombinace genomová asociace, vzácné varianty kódující sekvence, kraniofaciální specifická exprese a interakce s IRF6 podporovat roli sousedů ARHGAP29 gen je pravděpodobný kauzální gen hrající roli v nesyndromické rozštěpené perě a / nebo patře.[17]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000198691 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000028125 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b "Entrez Gene: ABCA4 ATP-binding cassette, sub-family A (ABC1), member 4".
  6. ^ Allikmets R, Singh N, Sun H, Shroyer NF, Hutchinson A, Chidambaram A, Gerrard B, Baird L, Stauffer D, Peiffer A, Rattner A, Smallwood P, Li Y, Anderson KL, Lewis RA, Nathans J, Leppert M , Dean M, Lupski JR (březen 1997). „Fotoreceptorový buněčně specifický transportní gen vázající ATP (ABCR) je mutován v recesivní makulární dystrofii Stargardt.“ Genetika přírody. 15 (3): 236–46. doi:10.1038 / ng0397-236. PMID  9054934.
  7. ^ Nasonkin I, Illing M, Koehler MR, Schmid M, Molday RS, Weber BH (leden 1998). "Mapování tyčového fotoreceptorového transportéru ABC (ABCR) na 1p21-p22.1 a identifikace nových mutací u Stargardtovy choroby". Genetika člověka. 102 (1): 21–6. doi:10,1007 / s004390050649. PMID  9490294.
  8. ^ Allikmets R, Shroyer NF, Singh N, Seddon JM, Lewis RA, Bernstein PS, Peiffer A, Zabriskie NA, Li Y, Hutchinson A, Dean M, Lupski JR, Leppert M (září 1997). „Mutace genu pro Stargardtovu chorobu (ABCR) u makulární degenerace související s věkem“. Věda. 277 (5333): 1805–7. doi:10.1126 / science.277.5333.1805. PMID  9295268.
  9. ^ Sun H, Nathans J (2000). „ABCR: transportér ABC specifický pro fotoreceptory tyčí odpovědný za Stargardtovu chorobu“. Metody v enzymologii. 315: 879–97. doi:10.1016 / S0076-6879 (00) 15888-4. ISBN  978-0-12-182216-3. PMID  10736747.
  10. ^ van Meer G, Halter D, Sprong H, Somerharju P, Egmond MR (únor 2006). „ABC lipidové transportéry: extrudéry, flippasy nebo aktivátory bez vloček?“. FEBS Dopisy. 580 (4): 1171–7. doi:10.1016 / j.febslet.2005.12.019. hdl:1874/19996. PMID  16376334.
  11. ^ Sullivan JM (listopad 2009). „Zaměření na molekuly: ABCA4 (ABCR) - flipáza fotoreceptorové retinoidové flipázy“. Experimentální výzkum očí. 89 (5): 602–3. doi:10.1016 / j.exer.2009.03.005. PMC  3371273. PMID  19306869.
  12. ^ A b Weng J, Mata NL, Azarian SM, Tzekov RT, Birch DG, Travis GH (červenec 1999). „Insights into the function of Rim protein in photoreceptors and etiology of Stargardt's disease from the phenotype in abcr knockout myši“. Buňka. 98 (1): 13–23. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 80602-9. PMID  10412977.
  13. ^ Molday RS, Beharry S, Ahn J, Zhong M (2006). „Vazba N-retinyliden-PE na ABCA4 a model pro jeho transport přes membrány“. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 572: 465–70. doi:10.1007/0-387-32442-9_64. ISBN  978-0-387-28464-4. PMID  17249610.
  14. ^ A b C Maeda A, Maeda T, Golczak M, Palczewski K (září 2008). "Retinopatie u myší vyvolaná narušenou all-trans-retinální clearance". The Journal of Biological Chemistry. 283 (39): 26684–93. doi:10,1074 / jbc.M804505200. PMC  2546559. PMID  18658157.
  15. ^ Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (březen 2011). „Rozštěp rtu a patra: porozumění genetickým a environmentálním vlivům“. Genetika hodnocení přírody. 12 (3): 167–78. doi:10.1038 / nrg2933. PMC  3086810. PMID  21331089.
  16. ^ Beaty TH, Ruczinski I, Murray JC, Marazita ML, Munger RG, Hetmanski JB, Murray T, Redett RJ, Fallin MD, Liang KY, Wu T, Patel PJ, Jin SC, Zhang TX, Schwender H, Wu-Chou YH, Chen PK, Chong SS, Cheah F, Yeow V, Ye X, Wang H, Huang S, Jabs EW, Shi B, Wilcox AJ, Lie RT, Jee SH, Christensen K, Doheny KF, Pugh EW, Ling H, Scott AF (Září 2011). „Důkaz interakce mezi genem a prostředím v celé genomové studii nesyndromického rozštěpu patra“. Genetická epidemiologie. 35 (6): 469–78. doi:10.1002 / gepi.20595. PMC  3180858. PMID  21618603.
  17. ^ Leslie EJ, Mansilla MA, Biggs LC, Schuette K, Bullard S, Cooper M, Dunnwald M, Lidral AC, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (listopad 2012). „Analýzy exprese a mutací implikují ARHGAP29 jako etiologický gen pro rozštěpový ret s lokusem rozštěpu patra nebo bez něj, identifikovaný celogenomovou asociací na chromozomu 1p22“. Výzkum vrozených vad. Část A, Klinická a molekulární teratologie. 94 (11): 934–42. doi:10,1002 / bdra.23076. PMC  3501616. PMID  23008150.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.