Sterolin - Sterolin

ABCG5 a ABCG8 geny kódují dva proteiny sterolin-1, respektive -2. Sterolin-1 a –2 jsou dvě „poloviční“ vazby adenosintrifosfátu (ATP ) transportéry kazet (ABC), u nichž se ukázalo, že jsou nezbytné pro regulaci absorpce a vylučování sterolů. Mutace v obou geny mít za následek poruchu lipidů, sitosterolemie.

Zaměření genů

Molekulární mechanismy regulující absorpci dietních sterolů v těle nejsou dostatečně známy a protože sitosterolemie je vzácná autozomálně recesivně zděděné metabolické poruchy lipidů charakterizované hyperabsorpcí a sníženou biliární exkrecí dietních sterolů, se studie zaměřily na molekulární bázi sitosterolemie, aby osvětlily důležité principy týkající se absorpce intestinálních sterolů a cholesterol sekrece do žluč.

V roce 1998 byl lokus sitosterolemie (STSL) mapován na krátké rameno člověka chromozom 2 (2p21) po prostudování 10 dobře charakterizovaných rodin s touto poruchou. Následně byl lokus STSL dále lokalizován do oblasti méně než 2 centimorganů (cM).

V roce 2001 bylo zjištěno, že lokus STSL obsahuje dva geny, ABCG5 a ABCG8, kódující 2 členy ABC transportér rodina, pojmenovaná sterolin-1, respektive sterolin-2, Sterolin-2, objevená po sterolin-1, je umístěna <400 párů bází (bp) před sterolin-1 v opačné orientaci.

Struktura kódovaných proteinů

Typický transportér ABC se skládá ze dvou transmembránových domén a dvou domén vázajících nukleotidy. Avšak podrodina ABCG nebo White se svými pěti plně charakterizovanými lidskými členy sestává z proteinů ABC poloviční velikosti, které pravděpodobně dimerizují a tvoří aktivní membránové transportéry. V našem případě se navrhuje, že ABCG5 a ABCG8 tvoří heterodimer. Mezi molekulami poloviční velikosti mají proteiny ABCG zvláštní organizaci domény charakterizovanou doménou vázající nukleotidy na N-konci, následovanou šesti doménami překlenujícími membrány.

Funkce

Za normálních okolností obsahuje západní strava téměř stejné množství cholesterolu a necholesterolových sterolů (jako jsou rostlinné steroly sitosterol, kampesterol a brassicasterol). Avšak pouze asi 55% celkového cholesterolu v potravě je absorbováno a zadrženo, zatímco téměř žádný z necholesterolových sterolů není zadržen, protože malé množství potravinových ne-cholesterolů, které vstupují do těla, se rychle vylučuje játra do žluči, téměř beze změny.

Steroliny se pravděpodobně podílejí na selektivním transportu cholesterolu ve stravě dovnitř i ven enterocyty a při selektivním vylučování sterolu játry do žluči, což dokazují důsledky, když je nedostatek nebo nadměrná exprese. Přesný mechanismus (mechanismy), kterým ABCG5 / ABCG8 působí na metabolismus sterolů, dosud nebyl objasněn. Navrhuje se však, aby heterodimer ABCG5 / ABCG8 dopravoval cholesterol z vnitřního letáku kanalikulární membrány přes komoru tvořenou dvěma polovičními transportéry. Po navázání na ATP a hydrolýze komplex prochází konformační změnou a převrací molekulu cholesterolu do letáku vnější membrány v konfiguraci, která podporuje jeho uvolňování do kanalikulárního prostoru.

Na základě klinických defektů v sitosterolemii jsou ABCG5 / ABCG8 vyjádřeny v játrech a / nebo střevo. 5 Tyto geny reagují na environmentální dietní steroly, i když je třeba ještě určit, zda jsou také zvýšeny vysokými fytosteroly.

Stojí za zmínku, že jiné genové produkty hrají roli v transportu cholesterolu ve stravě (například ABCA1).

Poruchy zahrnující geny ABCG5 a ABCG8

Mutace v obou alelách ABCG5 nebo ABCG8 u člověka vedly k sitosterolemii. Sitosterolemie (známá také jako fytosterolemie) je vzácná autozomálně recesivně dědičná metabolická porucha lipidů charakterizovaná přítomností xantomů šlach, předčasným onemocněním věnčitých tepen a aterosklerotickým onemocněním, hemolytickými epizodami, artralgiemi a artritidou. Charakteristickým znakem sitosterolemie je diagnosticky zvýšená hladina rostlinných sterolů v plazmě.

Reference

• Lee M, Lu K, Patel S B. Genetický základ sitosterolemie. Curr. Opin. Lipidol., 2001; 12 (2): 141–149.
• Patel S B, Salen G, Hidaka H, ​​Kwiterovich P O, Stalenhoef A F, Miettinen T A, Grundy S M, Lee M H, Rubenstein J S, Polymeropoulos M H, Brownstein M J. Mapování genu podílejícího se na regulaci absorpce cholesterolu v potravě. Lokus sitosterolemie se nachází na chromozomu 2p21. J. Clin. Invest., 1998; 102: 1041–1044.
• Lee MH, Gordon D, Ott J, Lu K, Ose L, Miettinen T, Gylling H, Stalenhoef AF, Pandya A, Hidaka H, ​​B Jr. Brewer, Kojima H, Sakuma N, Pegoraro R, Salen G, Patel S B Jemné mapování genu odpovědného za regulaci absorpce cholesterolu ve stravě: základní účinky tvoří případy fytosterolémie ve více komunitách. Eur. J. Hum. Genet. 2001; 9: 375–384.
• Lee MH, Lu K, Hazard S, Yu H, Shulenin S, Hidaka H, ​​Kojima H, Allikmets R, Sakuma N, Pegoraro R, Srivastava AK, Salen G, Dean M, Patel SB Identifikace genu, ABCG5, důležité v regulace absorpce cholesterolu ve stravě. Nat Genet, 2001; 27: 79–83.
• Lu K, Lee MH, Hazard S, Brooks-Wilson A, Hidaka H, ​​Kojima H, Ose L, Stalenhoef AFH, Mietinnen T, Bjorkhem I, Bruckert E, Pandya A, Brewer HB Jr., Salen G, Dean M, Srivastava A, Patel S B. Dva geny, které mapují na lokus STSL, způsobují sitosterolemii: genomová struktura a spektrum mutací zahrnujících sterolin-1 a sterolin-2, kódované ABCG5, respektive ABCG8. Am J Hum Genet ,. 2001; 69: 278–290.
• Stefkoa J, Poledne R, Hubacek J A. ATP-Binding Cassette (ABC) Transporters in Human Metabolism and Diseases. Physiol. Res., 2004; 53: 235-243.
• Wittenburg H, Carey M. C. Sekrece cholesterolu žlučovými cestami dvojitými sterolovými polovičními transportéry ABCG5 a ABCG8. J Clin Invest., 2002; 110 (5): 605–609.
• Klett E L, Patel S. Genetická obrana proti necholesterolovým sterolům. Curr Opin Lipidol., 2003; 14 (4): 341–345.
• Salen G, Shefer S, Nguyen L, Ness G C, Tint G S, Shore V. Sitosterolemie. J Lipid Res., 1992; 33 (7): 945–955.