4 - SMARCA4 - Wikipedia

4
Protein SMARCA4 PDB 2grc.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
Aliasy4, BAF190, BAF190A, BRG1, MRD16, RTPS2, SNF2, SNF2L4, SNF2LB, SWI2, hSNF2b, CSS4, SWI / SNF související, matricově spojený, aktinově závislý regulátor chromatinu, podrodina a, člen 4
Externí IDOMIM: 603254 MGI: 88192 HomoloGene: 135927 Genové karty: 4
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomic location for SMARCA4
Genomic location for SMARCA4
Kapela19p13.2Start10,961,001 bp[1]
Konec11,065,395 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE SMARCA4 208794 s at fs.png

PBB GE SMARCA4 208793 x at fs.png

PBB GE SMARCA4 213720 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6597

20586

Ensembl

ENSG00000127616

ENSMUSG00000032187

UniProt

P51532
Q9HBD4

Q3TKT4

RefSeq (mRNA)

NM_001174078
NM_001174079
NM_011417
NM_001357764

RefSeq (protein)

NP_001167549
NP_001167550
NP_035547
NP_001344693

Místo (UCSC)Chr 19: 10,96 - 11,07 MbChr 9: 21,62 - 21,7 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Aktivátor transkripce BRG1 také známý jako ATP závislý remodelovač chromatinu SMARCA4 je protein že u lidí je kódován 4 gen.[5]

Funkce

Protein kódovaný tímto genem je členem SWI / SNF rodina proteinů a je podobná brahma protein Drosophila. Členové této rodiny mají helikáza a ATPáza aktivity a předpokládá se, že regulují transkripci určitých genů změnou chromatin struktura kolem těchto genů. Kódovaný protein je součástí velkého Remodelace chromatinu závislá na ATP komplexní SWI / SNF, který je vyžadován pro transkripční aktivaci genů normálně potlačovaných chromatinem. Kromě toho se tento protein může vázat BRCA1, jakož i regulovat expresi tumorigenního proteinu CD44.[6]

BRG1 pracuje na aktivaci nebo potlačování transkripce. Mít funkční BRG1 je důležité pro vývoj po preimplantační fázi. Bez funkčního BRG1, vystaveného s knokaut z výzkumu se embryo nevylíhne z zona pellucida, který znemožní implantaci na endometrium (stěna dělohy). BRG1 je také zásadní pro vývoj spermií. Během prvních stadií meiózy v spermatogeneze existují vysoké úrovně BRG1. Když je BRG1 geneticky poškozený, meióza se zastaví profáze 1, které by bránily vývoji spermií a vedly by k neplodnosti. Další knockoutový výzkum dospěl k závěru, že BRG1 pomáhá při vývoji hladkého svalstva. Při vyřazení BRG1 hladkému svalstvu v gastrointestinálním traktu chybí kontraktilita a střeva jsou v některých případech neúplná. Další vadou vyskytující se ve vyřazení BRG1 ve vývoji hladkého svalstva jsou srdeční komplikace, jako je otevřený ductus arteriosus po narození.[7][8]

Klinický význam

BRG1 (nebo SMARCA4) je nejčastěji mutovanou ATPázou remodelující chromatin u rakoviny.[9] Mutace v tomto genu byly poprvé rozpoznány v lidských rakovinných buněčných liniích získaných z nadledvin[10] a plíce.[11] Později bylo zjištěno, že mutace existují ve významné frekvenci meduloblastom a rakoviny pankreatu a v mnoha dalších podtypech nádorů.[12][13][14]

U rakoviny vykazují mutace v BRG1 neobvykle vysokou preferenci missense mutací, které jsou často heterozygotní a cílí na doménu ATPázy.[15][9] Mutace jsou obohaceny o vysoce konzervované sekvence ATPázy[16], které leží na důležitých funkčních površích, jako je kapsa ATP nebo povrch vázající DNA.[15] Tyto mutace působí geneticky dominantním způsobem a mění regulační funkci chromatinu u enhancerů[15] a promotéry.[16]

Mutace BRG1 jsou spojeny se kontextově závislými změnami exprese v genech MYC, což naznačuje, že proteiny BRG1 a MYC jsou funkčně příbuzné.[15][11][17] Další studie prokázala kauzální roli BRG1 při kontrole diferenciace buněk indukované kyselinou retinovou a glukokortikoidy u rakoviny plic a dalších typů nádorů. To umožňuje rakovinné buňce udržovat nediferencované programy genové exprese, které ovlivňují kontrolu klíčových buněčných procesů. Dále vysvětluje, proč jsou rakovina plic a další solidní nádory zcela refrakterní k léčbě založené na těchto sloučeninách, které jsou účinnými terapiemi pro některé typy leukémie.[18]

Role BRG1 v citlivosti nebo rezistenci na protinádorová léčiva byla nedávno zdůrazněna objasněním mechanismů působení darinaparsinu, protinádorových léčiv na bázi arsenu. Bylo prokázáno, že darinaparsin indukuje fosforylaci BRG1, což vede k jeho vyloučení z chromatinu. Pokud je BRG1 vyloučen z chromatinu, nemůže již působit jako transkripční koregulátor. To vede k neschopnosti buněk vyjádřit se HO-1, cytoprotektivní enzym.[19]

Interakce

SMARCA4 bylo prokázáno komunikovat s:

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000127616 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032187 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Chiba H, Muramatsu M, Nomoto A, Kato H (květen 1994). „Dva lidské homology Saccharomyces cerevisiae SWI2 / SNF2 a Drosophila brahma jsou transkripční koaktivátory spolupracující s estrogenovým receptorem a receptorem pro kyselinu retinovou“. Výzkum nukleových kyselin. 22 (10): 1815–20. doi:10.1093 / nar / 22.10.1815. PMC  308079. PMID  8208605.
  6. ^ „Entrez Gene: SMARCA4 SWI / SNF related, matrix associated, actin dependent regulator of chromatin, subfamily a, member 4".
  7. ^ Kim Y, Fedoriw AM, Magnuson T (březen 2012). „Zásadní role savčího komplexu remodelačního chromatinu SWI / SNF během mužské meiózy“. Rozvoj. 139 (6): 1133–40. doi:10,1242 / dev.073478. PMC  3283123. PMID  22318225.
  8. ^ Zhang M, Chen M, Kim JR, Zhou J, Jones RE, Tune JD, Kassab GS, Metzger D, Ahlfeld S, Conway SJ, Herring BP (červenec 2011). „Komplexy SWI / SNF obsahující Brahmu nebo gen 1 související s Brahmou hrají při vývoji hladkého svalstva odlišné role“. Molekulární a buněčná biologie. 31 (13): 2618–31. doi:10.1128 / MCB.01338-10. PMC  3133369. PMID  21518954.
  9. ^ A b Hodges C, Kirkland JG, Crabtree GR (srpen 2016). „Mnoho rolí komplexů BAF (mSWI / SNF) a PBAF v rakovině“. Perspektivy Cold Spring Harbor v medicíně. 6 (8): a026930. doi:10.1101 / cshperspect.a026930. PMC  4968166. PMID  27413115.
  10. ^ Dunaief JL, Strober BE, Guha S, Khavari PA, Alin K, Luban J, Begemann M, Crabtree GR, Goff SP (říjen 1994). „Protein retinoblastomu a BRG1 tvoří komplex a spolupracují při indukci zástavy buněčného cyklu.“ Buňka. 79 (1): 119–30. doi:10.1016/0092-8674(94)90405-7. PMID  7923370. S2CID  7058539.
  11. ^ A b Medina PP, Romero OA, Kohno T, Montuenga LM, Pio R, Yokota J, Sanchez-Cespedes M (květen 2008). „Časté mutace inaktivující BRG1 / SMARCA4 v buněčných liniích lidské rakoviny plic“. Lidská mutace. 29 (5): 617–22. doi:10.1002 / humu.20730. PMID  18386774. S2CID  8596785.
  12. ^ Jones DT, Jäger N, Kool M, Zichner T, Hutter B, Sultan M a kol. (Srpen 2012). „Disekující genomovou složitost, která je základem meduloblastomu“. Příroda. 488 (7409): 100–5. doi:10.1038 / příroda11284. PMC  3662966. PMID  22832583.
  13. ^ Shain AH, Giacomini CP, Matsukuma K, Karikari CA, Bashyam MD, Hidalgo M, Maitra A, Pollack JR (leden 2012). „Konvergentní strukturální změny definují SWItch / Sucrose NonFermentable (SWI / SNF) remodelovač chromatinu jako centrální tumor potlačující komplex u rakoviny pankreatu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (5): E252–9. doi:10.1073 / pnas.1114817109. PMC  3277150. PMID  22233809.
  14. ^ Shain AH, Pollack JR (2013). "Spektrum mutací SWI / SNF, všudypřítomné u lidských rakovin". PLOS ONE. 8 (1): e55119. doi:10.1371 / journal.pone.0055119. PMC  3552954. PMID  23355908.
  15. ^ A b C d Hodges HC, Stanton BZ, Cermakova K, Chang CY, Miller EL, Kirkland JG, Ku WL, Veverka V, Zhao K, Crabtree GR (leden 2018). „Dominantní negativní mutanti SMARCA4 mění prostředí přístupnosti zesilovačů bez omezení tkáně“. Přírodní strukturní a molekulární biologie. 25 (1): 61–72. doi:10.1038 / s41594-017-0007-3. PMC  5909405. PMID  29323272.
  16. ^ A b Stanton BZ, Hodges C, Calarco JP, Braun SM, Ku WL, Kadoch C, Zhao K, Crabtree GR (únor 2017). „Smarca4 ATPázové mutace narušují přímé vystěhování PRC1 z chromatinu“. Genetika přírody. 49 (2): 282–288. doi:10.1038 / ng.3735. PMC  5373480. PMID  27941795.
  17. ^ Romero OA, Sanchez-Cespedes M (květen 2014). „Genetická blokáda SWI / SNF: účinky na buněčnou diferenciaci, rakovinu a vývojová onemocnění“. Onkogen. 33 (21): 2681–9. doi:10.1038 / onc.2013.227. PMID  23752187.
  18. ^ Romero OA, Setien F, John S, Gimenez-Xavier P, Gómez-López G, Pisano D, Condom E, Villanueva A, Hager GL, Sanchez-Cespedes M (červenec 2012). „Nádorový supresor a faktor remodelace chromatinu BRG1 antagonizuje aktivitu Myc a podporuje buněčnou diferenciaci u lidské rakoviny“. EMBO Molekulární medicína. 4 (7): 603–16. doi:10.1002 / emmm.201200236. PMC  3407948. PMID  22407764.
  19. ^ Garnier N, Petruccelli LA, Molina MF, Kourelis M, Kwan S, Diaz Z, Schipper HM, Gupta A, del Rincon SV, Mann KK, Miller WH (listopad 2013). „Nový arzenikální darinaparsin obchází v leukemických buňkách cytoprotekci závislou na BRG1 a HO-1“. Leukémie. 27 (11): 2220–8. doi:10.1038 / leu.2013.54. PMID  23426167.
  20. ^ A b C d E F G Wang W, Côté J, Xue Y, Zhou S, Khavari PA, Biggar SR, Muchardt C, Kalpana GV, Goff SP, Yaniv M, Workman JL, Crabtree GR (říjen 1996). „Čištění a biochemická heterogenita savčího komplexu SWI-SNF“. Časopis EMBO. 15 (19): 5370–82. doi:10.1002 / j.1460-2075.1996.tb00921.x. PMC  452280. PMID  8895581.
  21. ^ A b C d E F G Zhao K, Wang W, Rando OJ, Xue Y, Swiderek K, Kuo A, Crabtree GR (listopad 1998). „Rychlá a na fosfoinositolu závislá vazba komplexu BAF podobného SWI / SNF na chromatin po signalizaci T lymfocytárního receptoru“. Buňka. 95 (5): 625–36. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81633-5. PMID  9845365. S2CID  3184211.
  22. ^ Hurlstone AF, Olave IA, Barker N, van Noort M, Clevers H (květen 2002). „Klonování a charakterizace hELD / OSA1, nového proteinu interagujícího s BRG1“. The Biochemical Journal. 364 (Pt 1): 255–64. doi:10.1042 / bj3640255. PMC  1222568. PMID  11988099.
  23. ^ Inoue H, Furukawa T, Giannakopoulos S, Zhou S, King DS, Tanese N (listopad 2002). „Největší podjednotky komplexu remodelace lidského SWI / SNF podporují transkripční aktivaci receptory steroidních hormonů“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (44): 41674–85. doi:10,1074 / jbc.M205961200. PMID  12200431.
  24. ^ Hill DA, de la Serna IL, Veal TM, Imbalzano AN (duben 2004). „BRCA1 interaguje s dominantními negativními enzymy SWI / SNF bez ovlivnění homologní rekombinace nebo radiačně indukované genové aktivace p21 nebo Mdm2“. Journal of Cellular Biochemistry. 91 (5): 987–98. doi:10.1002 / jcb.20003. PMID  15034933. S2CID  40668596.
  25. ^ Bochar DA, Wang L, Beniya H, Kinev A, Xue Y, Lane WS, Wang W, Kashanchi F, Shiekhattar R (červenec 2000). „BRCA1 je spojena s komplexem souvisejícím s lidským SWI / SNF: spojuje remodelaci chromatinu s rakovinou prsu“. Buňka. 102 (2): 257–65. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 00030-1. PMID  10943845. S2CID  6500100.
  26. ^ Barker N, Hurlstone A, Musisi H, Miles A, Bienz M, Clevers H (září 2001). „Faktor remodelace chromatinu Brg-1 interaguje s beta-kateninem a podporuje aktivaci cílového genu“. Časopis EMBO. 20 (17): 4935–43. doi:10.1093 / emboj / 20.17.4935. PMC  125268. PMID  11532957.
  27. ^ Nielsen AL, Sanchez C, Ichinose H, Cerviño M, Lerouge T, Chambon P, Losson R (listopad 2002). „Selektivní interakce mezi faktorem BRG1 remodelujícím chromatin a proteinem HP1alfa asociovaným s heterochromatinem“. Časopis EMBO. 21 (21): 5797–806. doi:10.1093 / emboj / cdf560. PMC  131057. PMID  12411497.
  28. ^ A b DiRenzo J, Shang Y, Phelan M, Sif S, Myers M, Kingston R, Brown M (říjen 2000). „BRG-1 je získáván jako promotor reagující na estrogen a spolupracuje s faktory podílejícími se na acetylaci histonu“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (20): 7541–9. doi:10.1128 / MCB.20.20.7541-7549.2000. PMC  86306. PMID  11003650.
  29. ^ Neish AS, Anderson SF, Schlegel BP, Wei W, Parvin JD (únor 1998). "Faktory spojené s holoenzymem savčí RNA polymerázy II". Výzkum nukleových kyselin. 26 (3): 847–53. doi:10.1093 / nar / 26.3.847. PMC  147327. PMID  9443979.
  30. ^ Wong AK, Shanahan F, Chen Y, Lian L, Ha P, Hendricks K, Ghaffari S, Iliev D, Penn B, Woodland AM, Smith R, Salada G, Carillo A, Laity K, Gupte J, Swedlund B, Tavtigian SV , Teng DH, Lees E (listopad 2000). „BRG1, součást komplexu SWI-SNF, je mutována ve více lidských nádorových buněčných liniích“. Výzkum rakoviny. 60 (21): 6171–7. PMID  11085541.
  31. ^ Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (únor 1999). „Cyklin E se asociuje s BAF155 a BRG1, složkami savčího komplexu SWI-SNF, a mění schopnost BRG1 indukovat zastavení růstu“. Molekulární a buněčná biologie. 19 (2): 1460–9. doi:10.1128 / mcb.19.2.1460. PMC  116074. PMID  9891079.
  32. ^ Ichinose H, Garnier JM, Chambon P, Losson R (březen 1997). „Interakce závislá na ligandu mezi estrogenovým receptorem a lidskými homology SWI2 / SNF2“. Gen. 188 (1): 95–100. doi:10.1016 / S0378-1119 (96) 00785-8. PMID  9099865.
  33. ^ A b C d E Otsuki T, Furukawa Y, Ikeda K, Endo H, Yamashita T, Shinohara A, Iwamatsu A, Ozawa K, Liu JM (listopad 2001). „Fanconiho anemický protein, FANCA, se asociuje s BRG1, složkou lidského komplexu SWI / SNF“. Lidská molekulární genetika. 10 (23): 2651–60. doi:10,1093 / hmg / 10,23,2651. PMID  11726552.
  34. ^ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (říjen 2003). „Kvasinkové dvouhybridní testy znamenají účast proteinů anémie Fanconi na regulaci transkripce, buněčné signalizaci, oxidačním metabolismu a buněčném transportu“. Experimentální výzkum buněk. 289 (2): 211–21. doi:10.1016 / S0014-4827 (03) 00261-1. PMID  14499622.
  35. ^ A b Kuzmichev A, Zhang Y, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Reinberg D (únor 2002). „Role komplexu Sin3-histon-deacetyláza v regulaci růstu kandidátem potlačujícím tumor p33 (ING1)“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (3): 835–48. doi:10.1128 / MCB.22.3.835-848.2002. PMC  133546. PMID  11784859.
  36. ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). „Mapování interakcí lidských proteinů a proteinů ve velkém měřítku hmotnostní spektrometrií“. Molekulární biologie systémů. 3 (1): 89. doi:10.1038 / msb4100134. PMC  1847948. PMID  17353931.
  37. ^ Park J, Wood MA, Cole MD (březen 2002). „BAF53 tvoří odlišné jaderné komplexy a funguje jako kritický nukleární kofaktor interagující s C-Myc pro onkogenní transformaci“. Molekulární a buněčná biologie. 22 (5): 1307–16. doi:10.1128 / MCB.22.5.1307-1316.2002. PMC  134713. PMID  11839798.
  38. ^ Hsiao PW, Fryer CJ, Trotter KW, Wang W, Archer TK (září 2003). „BAF60a zprostředkovává kritické interakce mezi jadernými receptory a komplexem remodelace chromatinu BRG1 pro transaktivaci“. Molekulární a buněčná biologie. 23 (17): 6210–20. doi:10.1128 / MCB.23.17.6210-6220.2003. PMC  180928. PMID  12917342.
  39. ^ Wallberg AE, Neely KE, Hassan AH, Gustafsson JA, Workman JL, Wright AP (březen 2000). „Nábor komplexu remodelace SWI-SNF chromatinu jako mechanismus genové aktivace aktivační doménou tau1 glukokortikoidního receptoru“. Molekulární a buněčná biologie. 20 (6): 2004–13. doi:10.1128 / MCB.20.6.2004-2013.2000. PMC  110817. PMID  10688647.
  40. ^ Lee D, Kim JW, Seo T, Hwang SG, Choi EJ, Choe J (červen 2002). „Komplex SWI / SNF interaguje s tumor supresorem p53 a je nezbytný pro aktivaci transkripce zprostředkované p53“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (25): 22330–7. doi:10,1074 / jbc.M111987200. PMID  11950834.
  41. ^ A b C d Sif S, Saurin AJ, Imbalzano AN, Kingston RE (březen 2001). "Čištění a charakterizace komplexů remodelace chromatinu Brg1 a hBrm obsahující mSin3A". Geny a vývoj. 15 (5): 603–18. doi:10,1101 / gad.872801. PMC  312641. PMID  11238380.
  42. ^ Wang S, Zhang B, Faller DV (červen 2002). „Prohibitin vyžaduje pro potlačení E2F a buněčného růstu Brg-1 a Brm“. Časopis EMBO. 21 (12): 3019–28. doi:10.1093 / emboj / cdf302. PMC  126057. PMID  12065415.
  43. ^ Sullivan EK, Weirich CS, Guyon JR, Sif S, Kingston RE (září 2001). „Domény aktivace transkripce faktoru lidského tepelného šoku 1 získávají lidské SWI / SNF“. Molekulární a buněčná biologie. 21 (17): 5826–37. doi:10.1128 / MCB.21.17.5826-5837.2001. PMC  87302. PMID  11486022.
  44. ^ Huang M, Qian F, Hu Y, Ang C, Li Z, Wen Z (říjen 2002). „Faktor remodelace chromatinu BRG1 selektivně aktivuje podmnožinu genů indukovatelných interferonem alfa“. Přírodní buněčná biologie. 4 (10): 774–81. doi:10.1038 / ncb855. PMID  12244326. S2CID  251794.
  45. ^ Marignani PA, Kanai F, Carpenter CL (srpen 2001). „LKB1 se asociuje s Brg1 a je nezbytná pro zastavení růstu vyvolané Brg1“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (35): 32415–8. doi:10,1074 / jbc.C100207200. PMID  11445556.

Další čtení

externí odkazy