RAGE (receptor) - RAGE (receptor)
VZTEK (receptor pro Advance Glykace Endproducts), také zvaný AGER, je 35 kilodalton transmembránový receptor z imunoglobulin super rodina, kterou poprvé charakterizoval Neeper v roce 1992 et al.[5] Jeho název vychází z jeho schopnosti vázat pokročilé glykační konečné produkty (STÁŘÍ ), které zahrnují hlavně glykoproteiny, glykany z nichž byly upravenyenzymaticky skrz Maillardova reakce. S ohledem na jeho zánětlivou funkci vrozenou imunitu a schopnost detekovat třídu ligandy prostřednictvím společného strukturální motiv, RAGE se často označuje jako a receptor pro rozpoznávání vzoru. RAGE má také alespoň jeden další agonistický ligand: protein skupiny B1 s vysokou mobilitou (HMGB1 ). HMGB1 je intracelulární Protein vázající DNA důležité v chromatin remodelace, kterou mohou nekrotické buňky uvolňovat pasivně a aktivní sekrecí z makrofágy, přirozené zabijácké buňky, a dendritické buňky.
Předpokládá se, že interakce mezi RAGE a jeho ligandy vede kzánětlivé gen aktivace.[6] [7] Vzhledem ke zvýšené hladině ligandů RAGE při cukrovce nebo jiných chronických poruchách se předpokládá, že tento receptor má příčinný účinek na řadu zánětlivých onemocnění, jako jsou diabetické komplikace Alzheimerova choroba a dokonce i některé nádory.
Izoformy proteinu RAGE, kterému chybí transmembránový a u signální domény (běžně označované jako rozpustný RAGE nebo sRAGE) se předpokládá, že působí proti škodlivému působení receptoru plné délky, a doufá se, že poskytnou prostředek k vývoji léčby proti chorobám spojeným se RAGE.
Gen a polymorfismy
The Gen RAGE leží uvnitř hlavní komplex histokompatibility (MHC třída III regionu) na chromozom 6 a zahrnuje 11 exonů prokládaných 10 introny. Celková délka genu je asi 1400 základní páry (bp) včetně promotorové oblasti, která se částečně překrývá s PBX2 gen.[8] Asi 30 polymorfismy jsou známy, z nichž většina je jedno-nukleotidové polymorfismy.[9]
RNA a alternativní sestřih
The primární přepis lidského genu RAGE (pre-mRNA ) je považován za alternativně sestříhané. Doposud bylo nalezeno asi 6 izoforem včetně transmembránového receptoru plné délky papírové kapesníky jako jsou plíce, ledviny, mozek atd. Pět z těchto 6 izoforem postrádá transmembránu doména a předpokládá se tedy, že jsou vylučovány z buněk. Obecně jsou tyto izoformy označovány jako sRAGE (rozpustný RAGE) nebo esRAGE (endogenní sekreční RAGE). Jedna z izoforem postrádá V-doménu a předpokládá se tedy, že není schopna vázat RAGE ligandy.
Struktura
RAGE existuje v těle ve dvou formách: forma vázaná na membránu známá jako mRAGE a rozpustná forma známá jako sRAGE. mRAGE má tři domény a sRAGE má pouze extracelulární doménu. sRAGE je buď produktem alternativní sestřih nebo produkt proteolytického štěpení mRAGE.[10]
Celý receptor se skládá z následujících domén: Cytosolická doména, která je zodpovědná za signální transdukci, transmembránová doména, která kotví receptor v buněčné membráně, variabilní doména, která váže ligandy RAGE, a dvě konstantní domény.[Citace je zapotřebí ]
Ligandy
RAGE je schopen vázat několik ligandů, a proto se označuje jako receptor pro rozpoznávání vzorů. Ligandy, u nichž bylo dosud zjištěno, že vážou RAGE, jsou:
- STÁŘÍ
- HMGB1 (Amfoterin)[11]
- S100A12 (ROZZUŘIT)
- S100B
- S100A7 (psoriasin), ale ne vysoce homologní S100A15 (koebnerisin)
- S100P[12][13]
- Komplex S100A8 / A9 označovaný jako kalprotektin[14]
- Amyloid-β-protein
- Mac-1
- Fosfatidylserin.
- S100A4[15]
RAGE a nemoc
RAGE je spojován s několika chronickými chorobami, o nichž se předpokládá, že jsou výsledkem poškození cév. The patogeneze předpokládá se, že zahrnuje vazbu ligandu, při které RAGE signalizuje aktivaci nukleárního faktoru kappa B (NF-kB ). NF-κB ovládá několik geny zahrnutý do něčeho, zůčastnit se čeho zánět. Samotný RAGE je nadregulován NF-kB. Vzhledem ke stavu, ve kterém existuje velké množství ligandů RAGE (např. STÁŘÍ v cukrovka nebo amyloid-β-protein v Alzheimerova choroba ) tím se vytváří pozitivní cyklus zpětné vazby, který vede k chronickému zánětu. Předpokládá se, že tento chronický stav mění mikro- a makrovaskulaturu, což vede k poškození orgánů nebo dokonce k jejich selhání.[16] Přestože je RAGE při zánětlivých stavech regulován vzhůru, je regulován směrem dolů rakovina plic a plicní fibróza.[10] Nemoci spojené s RAGE jsou:[Citace je zapotřebí ]
- Alzheimerova choroba
- Artritida[17]
- Ateroskleróza
- Městnavé srdeční selhání
- Vrozená brániční kýla [18]
- Cukrovka[10]
- Infarkt myokardu
- Periferní cévní onemocnění
- Psoriáza
- Revmatoidní artritida[19]
- Takayasuova arteritida[20]
RAGE je vyjádřen na nejvyšších úrovních v plíce ve srovnání s jinými tkáněmi, zejména v alveolární buňky typu I, a je ztracen v idiopatická plicní fibróza (IPF), což naznačuje, že exprese a regulace RAGE v plicním systému se liší od exprese a regulace v cévním systému. Blokáda / vyřazení RAGE měla za následek narušení buněčné adheze a zvýšení buněčné proliferace a migrace[21]
Inhibitory
Počet malá molekula RAGE inhibitory nebo antagonisté byl nahlášen.[22][23][24][25]
- Azeliragon
- Společnost vTv Therapeutics (dříve TransTech Pharma) sponzorovala společnost a Fáze 3 klinické hodnocení jejich inhibitoru RAGE Azeliragon (TTP488) pro mírnou Alzheimerovu chorobu.[26][27] Tyto pokusy byly v roce 2018 zastaveny.[28]
AGE receptory
Kromě RAGE existují další receptory, o nichž se předpokládá, že váží konečné produkty pokročilé glykace. Tyto receptory by však mohly hrát roli při odstraňování AGE spíše než při signální transdukci, jako je tomu v případě RAGE. Další receptory AGE jsou:
- SR-A (Makrofág zachycovač receptorů Typ I a II)
- OST-48 (Oligosaccharyl transferáza-4) (AGE-R1)
- 80 K-H fosfoprotein (substrát proteinkinázy C) (AGE-R2)
- Galectin -3 (AGE-R3)
- LOX-1 (Lektinem oxidovaný lipoproteinový receptor s nízkou hustotou-1)
- CD36
Reference
- ^ A b C ENSG00000206320, ENSG00000231268, ENSG00000234729, ENSG00000229058, ENSG00000204305, ENSG00000230514 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000237405, ENSG00000206320, ENSG00000231268, ENSG00000231268, ENSG00000231268, ENS00 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000015452 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Neeper M, Schmidt AM, Brett J, Yan SD, Wang F, Pan YC, Elliston K, Stern D, Shaw A (červenec 1992). "Klonování a exprese receptoru buněčného povrchu pro pokročilé konečné produkty glykosylace proteinů". The Journal of Biological Chemistry. 267 (21): 14998–5004. PMID 1378843.
- ^ Bierhaus A, Schiekofer S, Schwaninger M, Andrassy M, Humpert PM, Chen J, Hong M, Luther T, Henle T, Klöting I, Morcos M, Hofmann M, Tritschler H, Weigle B, Kasper M, Smith M, Perry G , Schmidt AM, Stern DM, Häring HU, Schleicher E, Nawroth PP (prosinec 2001). "Trvalá aktivace transkripčního faktoru nukleárního faktoru-kappaB spojená s diabetem". Cukrovka. 50 (12): 2792–808. doi:10.2337 / diabetes.50.12.2792. PMID 11723063.
- ^ Gasparotto, J; Girardi, CS; Somensi, N; Ribeiro, CT; Moreira, JCF; Michels, M; Sonai, B; Rocha, M; Steckert, AV; Barichello, T; Quevedo, J; Dal-Pizzol, F; Gelain, DP (listopad 2017). „Receptor pro koncové produkty pokročilé glykace zprostředkovává akumulaci amyloidu-β vyvolanou sepsí, fosforylaci Tau a kognitivní poruchy“. J Biol Chem. 293 (1): 226–244. doi:10.1074 / jbc.M117.786756. PMC 5766916. PMID 29127203.
- ^ Hudson BI, Stickland MH, Futers TS, Grant PJ (červen 2001). „Účinky nových polymorfismů v genu RAGE na transkripční regulaci a jejich asociaci s diabetickou retinopatií“. Cukrovka. 50 (6): 1505–11. doi:10 2337 / diabetes.50.6.1505. PMID 11375354.
- ^ Hudson BI, Hofman MA, Bucciarelli L, Wendt T, Moser B, Lu Y, Qu W, Stern DM, D'Agati V, Yan SD, Yan SF, Grant PJ (2002). „Glykace a cukrovka: spojení RAGE“ (PDF). Současná věda. 83 (12): 1515–1521.
- ^ A b C Oczypok, EA; Perkins, TN; Oury, TD (červen 2017). „Celý„ RAGE “u plicních onemocnění: Receptor pro pokročilé glykační konečné produkty (RAGE) je hlavním mediátorem plicních zánětlivých odpovědí.“. Pediatrické respirační recenze. 23: 40–49. doi:10.1016 / j.prrv.2017.03.012. PMC 5509466. PMID 28416135.
- ^ Ibrahim ZA, Armor CL, Phipps S, Sukkar MB (prosinec 2013). „RAGE a TLR: příbuzní, přátelé nebo sousedé?“. Molekulární imunologie. 56 (4): 739–44. doi:10.1016 / j.molimm.2013.07.008. PMID 23954397.
- ^ Penumutchu SR, Chou RH, Yu C (2014). „Strukturální pohledy na vápník vázaný S100P a V doménu komplexu RAGE“. PLOS ONE. 9 (8): e103947. Bibcode:2014PLoSO ... 9j3947P. doi:10.1371 / journal.pone.0103947. PMC 4118983. PMID 25084534.
- ^ Penumutchu SR, Chou RH, Yu C (listopad 2014). "Interakce mezi S100P a antialergickým lékem cromolyn". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 454 (3): 404–9. doi:10.1016 / j.bbrc.2014.10.048. PMID 25450399.
- ^ Hermani A, De Servi B, Medunjanin S, Tessier PA, Mayer D (leden 2006). „S100A8 a S100A9 aktivují signální dráhy MAP kinázy a NF-kappaB a spouští translokaci RAGE v lidských buňkách rakoviny prostaty“. Experimentální výzkum buněk. 312 (2): 184–97. doi:10.1016 / j.yexcr.2005.10.013. PMID 16297907.
- ^ Dahlmann M, Okhrimenko A, Marcinkowski P, Osterland M, Herrmann P, Smith J, Heizmann CW, Schlag PM, Stein U (květen 2014). „RAGE zprostředkovává motilitu buněk indukovanou S100A4 prostřednictvím MAPK / ERK a signalizace hypoxie a je prognostickým biomarkerem pro lidské metastázy kolorektálního karcinomu“. Cílový cíl. 5 (10): 3220–33. doi:10.18632 / oncotarget.1908. PMC 4102805. PMID 24952599.
- ^ Gasparotto, J; Ribeiro, CT; da Rosa-Silva, HT; Bortolin, RC; Rabelo, TK; Peixoto, DO; Moreira, JCF; Gelain, DP (květen 2019). „Systémový zánět mění místo exprese RAGE z endotelových buněk na neurony v různých oblastech mozku“. Mol Neurobiol. 56 (5): 3079–3089. doi:10.1007 / s12035-018-1291-6. hdl:11323/1858. PMID 30094805. S2CID 51953478.
- ^ Yammani RR (duben 2012). "Proteiny S100 v chrupavce: role v artritidě". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molekulární základ choroby. 1822 (4): 600–6. doi:10.1016 / j.bbadis.2012.01.006. PMC 3294013. PMID 22266138.
- ^ Kipfmueller, Florian (6. března 2019). „Exprese rozpustného receptoru pro konečné produkty pokročilé glykace je spojena se závažností onemocnění u vrozené brániční kýly“. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 316 (6): L1061 – L1069. doi:10.1152 / ajplung.00359.2018. PMID 30838867. Citováno 7. října 2020.
- ^ Kuroiwa Y, Takakusagi Y, Kusayanagi T, Kuramochi K, Imai T, Hirayama T, Ito I, Yoshida M, Sakaguchi K, Sugawara F (květen 2013). „Identifikace a charakterizace přímé interakce mezi methotrexátem (MTX) a proteinem skupiny 1 s vysokou mobilitou (HMGB1)“. PLOS ONE. 8 (5): e63073. Bibcode:2013PLoSO ... 863073K. doi:10.1371 / journal.pone.0063073. PMC 3643934. PMID 23658798.
- ^ Mahajan N, Mahmood S, Jain S, Dhawan V (září 2013). „Receptor pro koncové produkty pokročilé glykace (RAGE), zánětlivý ligand EN-RAGE a rozpustný RAGE (sRAGE) u subjektů s Takayasuovou arteritidou“. International Journal of Cardiology. 168 (1): 532–4. doi:10.1016 / j.jcard.2013.01.002. PMID 23398829.
- ^ Queisser MA, Kouri FM, Königshoff M, Wygrecka M, Schubert U, Eickelberg O, Preissner KT (září 2008). "Ztráta RAGE v plicní fibróze: molekulární vztahy k funkčním změnám v typech plicních buněk". American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 39 (3): 337–45. doi:10.1165 / rcmb.2007-0244OC. PMID 18421017.
- ^ Deane R, Singh I, Sagare AP, Bell RD, Ross NT, LaRue B, Love R, Perry S, Paquette N, Deane RJ, Thiyagarajan M, Zarcone T, Fritz G, Friedman AE, Miller BL, Zlokovic BV (duben 2012 ). „Multimodální RAGE-specifický inhibitor redukuje amyloidní β-zprostředkovanou mozkovou poruchu u myšího modelu Alzheimerovy choroby“. The Journal of Clinical Investigation. 122 (4): 1377–92. doi:10,1172 / JCI58642. PMC 3314449. PMID 22406537.
- ^ Han YT, Choi GI, Son D, Kim NJ, Yun H, Lee S, Chang DJ, Hong HS, Kim H, Ha HJ, Kim YH, Park HJ, Lee J, Suh YG (listopad 2012). „Ligandový design, syntéza a biologické hodnocení 2-aminopyrimidinů, nová řada receptorů pro inhibitory koncových produktů pokročilé glykace (RAGE)“. Journal of Medicinal Chemistry. 55 (21): 9120–35. doi:10.1021 / jm300172z. PMID 22742537.
- ^ Han YT, Kim K, Choi GI, An H, Son D, Kim H, Ha HJ, Son JH, Chung SJ, Park HJ, Lee J, Suh YG (květen 2014). „Pyrazol-5-karboxamidy, nové inhibitory receptoru pro konečné produkty pokročilé glykace (RAGE)“. European Journal of Medicinal Chemistry. 79: 128–42. doi:10.1016 / j.ejmech.2014.03.072. PMID 24727489.
- ^ Han YT, Kim K, Son D, An H, Kim H, Lee J, Park HJ, Lee J, Suh YG (únor 2015). „Jemné doladění 4,6-bisfenyl-2- (3-alkoxyanilino) pyrimidinu se zaměřením na aktivně citlivou aminoalkoxyskupinu pro terapeuticky užitečný inhibitor receptoru pro konečné produkty pokročilé glykace (RAGE)“. Bioorganická a léčivá chemie. 23 (3): 579–87. doi:10.1016 / j.bmc.2014.12.003. PMID 25533401.
- ^ "Azeliragon". vTv Therapeutics. vTv Therapeutics. Citováno 23. července 2015.
- ^ Číslo klinického hodnocení NCT02080364 pro „Hodnocení účinnosti a bezpečnosti azeliragonu (TTP488) u pacientů s mírnou Alzheimerovou chorobou (STEADFAST)“ na ClinicalTrials.gov
- ^ vTv zastaví selhání kandidáta na Alzheimerovu chorobu Azeliragon po selhání fáze III Dubna 2018
Další čtení
- Naka Y, Bucciarelli LG, Wendt T, Lee LK, Rong LL, Ramasamy R, Yan SF, Schmidt AM (srpen 2004). „Osa RAGE: Zvířecí modely a nové pohledy na vaskulární komplikace cukrovky“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 24 (8): 1342–9. doi:10.1161 / 01.ATV.0000133191.71196.90. PMID 15155381.
- Simm A, Bartling B, Silber RE (červen 2004). „RAGE: nový pleiotropní antagonistický gen?“. Annals of the New York Academy of Sciences. 1019 (1): 228–31. Bibcode:2004NYASA1019..228S. doi:10.1196 / annals.1297.038. PMID 15247020. S2CID 40408461.
- Nawroth P, Bierhaus A, Marrero M, Yamamoto H, Stern DM (únor 2005). „Ateroskleróza a restenóza: existuje role RAGE?“. Aktuální zprávy o cukrovce. 5 (1): 11–6. doi:10.1007 / s11892-005-0061-9. PMID 15663911. S2CID 23298217.
externí odkazy
- RAGE + receptor v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- AGER na Atlas genetiky a onkologie
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q15109 (Lidský pokročilý glykosylační konečný produkt specifický receptor) na PDBe-KB.
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: Q62151 (Mouse Advanced glycosylation end product specific specific receptor) na PDBe-KB.