Omadacyklin - Omadacycline

Omadacyklin
Omadacycline.svg
Klinické údaje
Výslovnostoh mad "a sye 'kleen
Obchodní názvyNuzyra
Ostatní jménaPTK-0796,[1] BAY 73-6944
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa618066
Licenční údaje
Těhotenství
kategorie
  • NÁS: N (dosud neklasifikováno)
Trasy z
správa		Pusou, intravenózní
ATC kód
Právní status
Právní status
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC29H40N4Ó7
Molární hmotnost556.660 g · mol−1
3D model (JSmol )

Omadacyklin, prodávané pod značkou Nuzyra, je širokospektré antibiotikum léky patřící do podtřídy aminomethylcyklin[2] z tetracyklinová antibiotika. Ve Spojených státech bylo v říjnu 2018 schváleno pro léčbu komunitní bakteriální pneumonie a akutní infekce kůže a struktury kůže.

In vitro studie

In vitro studie ukázaly, že omadacyklin působí proti širokému spektru Grampozitivní a vyberte Gramnegativní patogeny.[3] Omadacycline má silný účinek in vitro aktivita proti grampozitivním aerobním bakteriím včetně meticilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA), rezistentní na penicilin a rezistentní vůči více lékům Streptococcus pneumoniae, a rezistentní vůči vankomycinu Enterococcus. Omadacyklin má také antimikrobiální aktivitu proti běžným gramnegativním aerobům, některým anaerobům a atypickým bakteriím, jako jsou Legionella a Chlamydie.[4] Tato aktivita byla převedena na silnou účinnost pro omadacyklin v an in vivo model systémové infekce u myší.[5]

Další in vitro a in vivo studie metabolismu, dispozice a lékových interakcí omadacyklinu ukazují, že omadacyklin je metabolicky stabilní (tj. nepodléhá významné biotransformaci) a neinhibuje ani neinteraguje s metabolizujícími enzymy nebo transportéry.[6]

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku omadacyklinu je podobný jako u jiných tetracyklinů - inhibice bakteriálních proteosyntéza. Omadacyklin působí proti bakteriálním kmenům exprimujícím dvě hlavní formy rezistence na tetracyklin (výtok a ribozomální ochrana).[7]

Klinické testy

A studie fáze II bylo provedeno srovnání bezpečnosti a účinnosti omadacyklinu s linezolid k léčbě komplikovaných infekcí kůže a struktur kůže. Pacienti byli randomizováni na 11 pracovištích v USA a dostávali buď omadacyklin 100 mg intravenózně jednou denně s možností přechodu na 200 mg perorálně jednou denně nebo linezolid 600 mg intravenózně dvakrát denně s možností přechodu na 600 mg perorálně dvakrát denně. Výsledky ukázaly, že omadacyklin je dobře snášen a má potenciál být účinnou léčbou u pacientů s komplikovanými infekcemi kůže a struktury kůže.[8]

V červnu 2013 americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA ) označil intravenózní a perorální formulace omadacyklinu jako a kvalifikovaný produkt infekční choroby při léčbě akutních bakterií infekce kůže a struktury kůže a komunitní bakteriální pneumonie.[9]

V červnu 2015 byla zahájena 650 registrační studie fáze III porovnávající omadacyklin s linezolidem pro léčbu akutních bakteriálních infekcí kůže a struktury kůže.[10][11] Omadacyklin splnil primární cílový parametr účinnosti časné klinické odpovědi se statistickou non-inferioritou (10% okraj) ve srovnání s linezolidem a byl obecně bezpečný a dobře tolerovaný. Nejběžnějšími nežádoucími účinky, které se objevily při léčbě, byly gastrointestinální nežádoucí účinky (18,0% pro omadacyklin vs. 15,8% pro linezolid).[12]

Studie 750 pacientů fáze III porovnávající omadacyklin s moxifloxacin léčba komunitní bakteriální pneumonie začala v listopadu 2015.[13] Omadacyklin nebyl statisticky nižší než moxifloxacin při časné klinické odpovědi, 72 až 120 hodin po zahájení léčby.[14]

V květnu 2016 proběhla ve fázi Ib studie omadacyklinu Infekce močových cest bylo zahájeno.[15]

V srpnu 2016 byla zahájena druhá studie fáze III omadacyklinu u pacientů s akutními bakteriálními infekcemi kůže a struktury kůže, která porovnávala účinnost a bezpečnost perorálního omadacyklinu jednou denně s perorálním linezolidem dvakrát denně.[16] V červenci 2017 analýza údajů ukázala, že byly splněny všechny primární a sekundární koncové body požadované pro předložení FDA a EMA. Jednalo se o třetí registrační studii 3. fáze omadacyklinu s příznivými výsledky.[17]

Objev

Omadacycline byl vynalezen na Tufts University School of Medicine výzkumným týmem vedeným Mark L. Nelson s Mohamedem Ismailem v Tufts a Kwasi Ohemeng a Laura Honeyman v Paratek Pharmaceuticals v Bostonu. Tým aplikující své chemické metody na tetracyklinové lešení vytvořil přes 3000 nových derivátů, což vedlo k novým sloučeninám třetí generace omadacyklinu a sarecyklin.[18]

Reference

  1. ^ Boggs J. „Antibiotická firma Paratek se připojuje k frontě IPO; zaměřená na 92 ​​mil. USD“. bioworld.com. Clarivate Analytics. Citováno 17. října 2017.
  2. ^ Honeyman L, Ismail M, Nelson ML, Bhatia B, Bowser TE, Chen J a kol. (Listopad 2015). „Vztah mezi strukturou a aktivitou aminomethylcyklinů a objev omadacyklinu“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 59 (11): 7044–53. doi:10.1128 / AAC.01536-15. PMC  4604364. PMID  26349824.
  3. ^ Tanaka SK, Villano S (září 2016). „Posouzení kardiovaskulárních účinků omadacyklinu in vitro a in vivo“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 60 (9): 5247–53. doi:10.1128 / AAC.00320-16. PMC  4997885. PMID  27324778.
  4. ^ Villano S, Steenbergen J, Loh E (říjen 2016). „Omadacyklin: vývoj nového aminomethylcyklinového antibiotika pro léčbu bakteriálních infekcí rezistentních na léky“. Budoucí mikrobiologie. 11 (11): 1421–1434. doi:10.2217 / fmb-2016-0100. PMID  27539442.
  5. ^ Macone AB, Caruso BK, Leahy RG, Donatelli J, Weir S, Draper MP, et al. (Únor 2014). "In vitro a in vivo antibakteriální aktivity omadacyklinu, nový aminomethylcyklin". Antimikrobiální látky a chemoterapie. 58 (2): 1127–35. doi:10.1128 / AAC.01242-13. PMC  3910882. PMID  24295985.
  6. ^ Flarakos J, Du Y, Gu H, Wang L, Einolf HJ, Chun DY a kol. (Srpen 2017). "Klinická dispozice, metabolismus a in vitro vlastnosti omadacyklinu mezi léčivy". Xenobiotica; Osud cizích sloučenin v biologických systémech. 47 (8): 682–696. doi:10.1080/00498254.2016.1213465. PMID  27499331.
  7. ^ Draper MP, Weir S, Macone A, Donatelli J, Trieber CA, Tanaka SK, Levy SB (březen 2014). "Mechanismus účinku nového aminomethylcyklinového antibiotika omadacyklinu". Antimikrobiální látky a chemoterapie. 58 (3): 1279–83. doi:10.1128 / AAC.01066-13. PMC  3957880. PMID  24041885.
  8. ^ Noel GJ, poslanec Draper, Hait H, Tanaka SK, Arbeit RD (listopad 2012). „Randomizovaná, hodnotitelem zaslepená studie fáze 2 porovnávající bezpečnost a účinnost omadacyklinu s linezolidem pro léčbu komplikovaných infekcí kůže a struktury kůže“. Antimikrobiální látky a chemoterapie. 56 (11): 5650–4. doi:10.1128 / AAC.00948-12. PMC  3486554. PMID  22908151.
  9. ^ „Společnost Paratek Pharmaceuticals oznamuje FDA udělení označení QIDP (Quality Infected Disease Product) pro svého hlavního kandidáta na produkt Omadacycline“. prnewsire.com. PR Newswire. 3. ledna 2013. Citováno 17. října 2017.
  10. ^ Seiffert D (2015). „Paratek předkládá nová data studií s antibiotiky, jak pokračují studie v pozdější fázi. bizjournals.com. American City Business Journals. Citováno 17. října 2017.
  11. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02378480 pro „Omadacycline Versus Linezolid pro léčbu ABSSSI (EudraCT # 2013-003644-23)“ na ClinicalTrials.gov
  12. ^ „Paratek oznamuje, že omadacyklin splnil všechny primární a sekundární výsledky účinnosti určené FDA a EMA ve studii fáze 3 akutních bakteriálních kožních infekcí; omadacyklin byl obecně bezpečný a dobře tolerovaný“. finance.yahoo.com. Citováno 3. července 2016.
  13. ^ Číslo klinického hodnocení NCT02531438 pro „Omadacycline vs Moxifloxacin pro léčbu CABP (EudraCT # 2013-004071-13)“ na ClinicalTrials.gov
  14. ^ „Paratek oznamuje pozitivní studii fáze 3 omadacyklinu u bakteriální pneumonie získané v komunitě“. www.globenewswire.com. 3. dubna 2017. Citováno 16. května 2017.
  15. ^ „Paratek zahajuje studium fáze 1b omadacyklinu u infekce močových cest“. globenewswire.com. 2. května 2016. Citováno 3. července 2016.
  16. ^ „Paratek zahajuje studii fáze 3 orálního omadacyklinu v ABSSSI“. globenewswire.com. 15. srpna 2016. Citováno 15. srpna 2016.
  17. ^ „Paratek oznamuje studii fáze 3 orálního dávkování omadacyklinu, které splnilo všechny primární a sekundární cílové parametry účinnosti FDA a EMA při akutních bakteriálních infekcích kůže“. www.globenewswire.com. 17. července 2017. Citováno 19. července 2017.
  18. ^ USA 7056902 „Nelson ML, Ohemeng K,„ 4-dedimethylaminotetracyklinové sloučeniny “, přidělen společnosti Paratek Pharmaceuticals Inc. 

externí odkazy