Hlavní komplex histokompatibility, související s třídou I. - Major histocompatibility complex, class I-related
Hlavní histokompatibilní komplex genového proteinu třídy I (MR1) je neklasický MHC třídy I. protein, který váže vitamin metabolity (meziprodukty z riboflavin syntéza) vyráběná u určitých typů bakterie. MR1 interaguje s mukozální asociované invariantní T buňky (MAIT).[5][6]
Poloha genu
MR1 je a protein že u lidí je kódován MR1 gen a nachází se na chromozom 1. Neklasické geny MHC třídy I jsou velmi často lokalizovány na stejném chromozomu (myši chromozom 6, člověk chromozom 17 ) a proloženy ve stejném lokusu jako klasické MHC geny. MR1 se nachází na jiném chromozomu, detailním gen analýza ukázala, že MR1 je a paralog vytvořil zdvojení MHC místo na chromozomu 6 (myši). Tento funkční gen byl nalezen téměř u všech savci, což dokazuje důležitost MR1 v celé EU savčí království a skutečnost, že zdvojení došlo na začátku roku vývoj obratlovců.[5][7][8]
Například další neklasický MHC třídy I. CD1 jistě chybí druh. Existuje 90% bílkovin homologie vazebného místa MR1 u myší a lidí. MR1 akcie větší homologie s klasický MHC I než u neklasického MHC třídy I. Lidský protein MR1 má 341 aminokyselina zbytky s molekulovou hmotností 39 366 daltonů.[9][5]
Struktura
MR1, podobně jako ostatní MHC třída I se skládá z domén α1, α2 a α3. α1 a α2 spolu interagují a váží antigen obsahuje kapsa vázající ligand aromatický a základní zbytky, také je velmi malý. To naznačuje, že do drážky se vejdou pouze malé molekuly. α3 interaguje s β2 mikroglobulin.[5]
Bylo identifikováno mnoho různých izoformy MR1, mnoho z nich má předčasně ukončující kodon generující nefunkční bílkoviny. Izoforma MR1B postrádá doménu α3. Doména α3 interaguje s β2 mikroglobulin, tato interakce a omezená antigen stabilizovat celou molekulu MHC I. V případě MR1B je β2 mikroglobulin není potřebná pro stabilizovanou strukturu a MR1B je vyjádřen na povrch buňky. Tato izoforma se váže antigen prostřednictvím interakce α1 a α2. Některé bakterie jsou schopny cílit konkrétně β2 mikroglobulin čímž znemožní MHC I. prezentace. Může to být způsob, jak se vyhnout bakteriím imunitní únik v době bakteriální infekce.[5]
Prezentace antigenu
MR1 protein je schopen se vázat na molekuly odvozený od bakteriální riboflavin biosyntéza, a poté je prezentovat MAIT pro aktivaci.[7][8]
MR1 je za fyziologických podmínek téměř nedetekovatelný, povrchová exprese se zvyšuje v buňkách infikovaných mikroby. Kvůli nutnosti antigenu pro stabilizaci MR1. MR1 váže meziprodukty riboflavin syntéza. Lidské tělo nedokáže syntetizovat většinu z vitamíny, tedy přítomnost meziproduktů riboflavin syntéza je markerem ne-sebe. Mnoho bakterie jsou schopni vitamin syntéza.[10] První objevený ligand MR1 byl 6-formyl pterin (6-FP).[5]
V buňkách je MR1 většinou uložen uvnitř endoplazmatické retikulum (ER), kde dochází k vazbě ligandu.[11] Uvnitř ER je MR1 stabilizován v konformaci vnímající ligand chaperonovými proteiny tapasin a TAP-vázající protein související (TAPBPR) pro usnadnění vazby ligandu.[11] Po vázání antigenu MR1 prochází konformační změna, spojit s β2 mikroglobulin a je zaměřen na buněčná membrána.[12][5][10]
Stimulace MR1 je nutná pro MAIT vývoj v brzlík mechanismus prezentace antigenu v brzlíku není jasné.[5]
Ligandy MR1
Kapsa MR1 je složena primárně z aromatických a bazických aminokyselin a její objem je malý, takže je vhodný pro vazbu ligandů s malými molekulami.
The ligandy 5-OP-RU a 5-OE-RU jsou sloučeniny odvozené od riboflavin biosyntéza, která váže MR1 pro prezentaci k buňkám MAIT pro aktivaci.[13] Jsou chemicky nestabilní, ale byly syntetizovány jako chemické nástroje pro studium biologie MR1.[14] Ac-6-FP (acetyl-6-formylpterin) a 6-FP (6-formylpterin) také vážou MR1, ale neaktivují buňky MAIT.[8] Existují důkazy, že MR1 může vázat další antigeny. MR1 byl schopen stimulovat T lymfocyty v přítomnosti Streptoccocus pyogenes, který není schopen syntetizovat riboflavin. MR1 je důležitý v imunitním boji proti rakovina, protože MR1 T lymfocyty byli schopni selektivně zabíjet různé rakovinné buňky.[15]
Klinická známka
Studie ukázala, že MR1 T lymfocyty byly schopné zabíjet různé rakovinné buňky in vivo a in vitro a ignoroval nerakovinové buňky. Rozpoznávání MR1 bylo nezávislé na bakteriální zatížení.[16]
Myši s deficitem MR1 měly narušenou sliznici v rané fázi cytokin výroba a zpožděný nábor aktivovaných T lymfocyty do infekce stránky.[10]
Neexistují žádné důkazy o vlastní antigeny stimulující MR1 autoreaktivní T buňky v každém autoimunitní onemocnění.[10]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000153029 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000026471 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d E F G h Krovi SH, Gapin L (srpen 2016). "Struktura a funkce neklasické hlavní molekuly histokompatibilního komplexu MR1". Imunogenetika. 68 (8): 549–59. doi:10.1007 / s00251-016-0939-5. PMC 5091073. PMID 27448212.
- ^ McWilliam HE, Villadangos JA (září 2017). „Jak MR1 představuje metabolický podpis patogenu buňkám Invariant T (MAIT) asociovaným se sliznicí“. Trendy v imunologii. 38 (9): 679–689. doi:10.1016 / j.it.2017.06.005. PMID 28688841.
- ^ A b Corbett AJ, Eckle SB, Birkinshaw RW, Liu L, Patel O, Mahony J a kol. (Květen 2014). „Aktivace T-buněk přechodnými neo-antigeny odvozenými z odlišných mikrobiálních drah“. Příroda. 509 (7500): 361–5. Bibcode:2014 Natur.509..361C. doi:10.1038 / příroda 13160. PMID 24695216.
- ^ A b C Kjer-Nielsen L, Patel O, Corbett AJ, Le Nours J, Meehan B, Liu L a kol. (Listopad 2012). „MR1 představuje mikrobiální metabolity vitaminu B buňkám MAIT“ (PDF). Příroda. 491 (7426): 717–23. Bibcode:2012Natur.491..717K. doi:10.1038 / příroda11605. PMID 23051753.
- ^ „UniProt, Q95460“.
- ^ A b C d Mori L, Lepore M, De Libero G (květen 2016). „Imunologie CD1- a MR1-omezených T buněk“. Výroční přehled imunologie. 34 (1): 479–510. doi:10,1146 / annurev-imunol-032414-112008. PMID 26927205.
- ^ A b McWilliam, Hamish E. G .; Mak, Jeffrey Y. W .; Awad, Wael; Zorkau, Matthew; Cruz-Gomez, Sebastian; Lim, Hui Jing; Yan, Yuting; Wormald, Sam; Dagley, Laura F .; Eckle, Sidonia B. G .; Corbett, Alexandra J. (2020-09-18). „Chaperony endoplazmatického retikula stabilizují molekuly MR1 přijímající ligand pro efektivní prezentaci metabolitových antigenů“. Sborník Národní akademie věd. doi:10.1073 / pnas.2011260117. ISSN 0027-8424. PMID 32958637.
- ^ McWilliam HE, Eckle SB, Theodossis A, Liu L, Chen Z, Wubben JM a kol. (Květen 2016). „Intracelulární cesta pro prezentaci antigenů souvisejících s vitaminem B molekulou prezentující antigen MR1“ (PDF). Přírodní imunologie. 17 (5): 531–7. doi:10.1038 / ni.3416. PMID 27043408.
- ^ Corbett AJ, Eckle SB, Birkinshaw RW, Liu L, Patel O, Mahony J a kol. (Květen 2014). „Aktivace T-buněk přechodnými neo-antigeny odvozenými z odlišných mikrobiálních drah“. Příroda. 509 (7500): 361–5. doi:10.1038 / příroda 13160. PMID 24695216.
- ^ Mak JY, Xu W, Reid RC, Corbett AJ, Meehan BS, Wang H a kol. (Březen 2017). „Stabilizace krátkodobých derivátů Schiffovy báze 5-aminouracilů, které aktivují invariantní T buňky spojené se sliznicí“. Příroda komunikace. 8 (1): 14599. doi:10.1038 / ncomms14599. PMC 5344979. PMID 28272391.
- ^ Karamooz E, Harriff MJ, Lewinsohn DM (prosinec 2018). „Prezentace antigenu závislého na MR1“. Semináře z buněčné a vývojové biologie. 84: 58–64. doi:10.1016 / j.semcdb.2017.11.028. PMC 7061520. PMID 30449535.
- ^ Crowther MD, Dolton G, Legut M, Caillaud ME, Lloyd A, Attaf M a kol. (Únor 2020). „Screening CRISPR-Cas9 v celém genomu odhaluje všudypřítomné cílení na rakovinu T buněk prostřednictvím monomorfního proteinu MR1 třídy I souvisejícího s MH1“. Přírodní imunologie. 21 (2): 178–185. doi:10.1038 / s41590-019-0578-8. PMC 6983325. PMID 31959982.
Další čtení
- Maruyama K, Sugano S (leden 1994). „Oligo-capping: jednoduchá metoda k nahrazení struktury cap eukaryotických mRNA oligoribonukleotidy“. Gen. 138 (1–2): 171–4. doi:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Yamaguchi H, Hirai M, Kurosawa Y, Hashimoto K (září 1997). „Vysoce konzervovaný hlavní gen histokompatibilního komplexu třídy I u savců“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 238 (3): 697–702. doi:10.1006 / bbrc.1997.7379. PMID 9325151.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (říjen 1997). "Konstrukce a charakterizace knihovny cDNA obohacené o celou délku a 5'-end". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Riegert P, Wanner V, Bahram S (říjen 1998). „Genomika, izoformy, exprese a fylogeneze genu MR1 třídy I souvisejícího s MHC“. Journal of Immunology. 161 (8): 4066–77. PMID 9780177.
- Parra-Cuadrado JF, Navarro P, Mirones I, Setién F, Oteo M, Martínez-Naves E (srpen 2000). „Studie polymorfismu lidského genu MR1 související s MHC třídy I a identifikace pseudogenu podobného MR1“. Tkáňové antigeny. 56 (2): 170–2. doi:10.1034 / j.1399-0039.2000.560211.x. PMID 11019920.
- Miley MJ, Truscott SM, Yu YY, Gilfillan S, Fremont DH, Hansen TH, Lybarger L (červen 2003). „Biochemické vlastnosti proteinu 1 souvisejícího s MHC v souladu s imunologickou funkcí“. Journal of Immunology. 170 (12): 6090–8. doi:10,4049 / jimmunol.170.12.6090. PMID 12794138.
- Hempelmann A, Kumar S, Muralitharan S, Sander T (červenec 2006). „Mutace genu regulátoru myofibrillogeneze 1 (MR-1) v rodině Ománů s paroxysmální nekinezigenní dyskinezí“. Neurovědy Dopisy. 402 (1–2): 118–20. doi:10.1016 / j.neulet.2006.03.048. PMID 16632198.