Cyklin E - Cyclin E - Wikipedia

cyklin E1
Identifikátory
SymbolCCNE1
Alt. symbolyCCNE
Gen NCBI898
HGNC1589
OMIM123837
RefSeqNM_001238
UniProtP24864
Další údaje
MístoChr. 19 q12
cyklin E2
Identifikátory
SymbolCCNE2
Gen NCBI9134
HGNC1590
OMIM603775
RefSeqNM_057749
UniProtO96020
Další údaje
MístoChr. 8 q22.1

Cyklin E je členem cyklin rodina.

Cyklin E se váže na G1 fáze CDK2, který je nutný pro přechod z G1 na S fáze z buněčný cyklus který určuje zahájení duplikace DNA. Komplex Cyclin E / CDK2 fosforyláty p27Kip1 (an inhibitor z Cyclin D ), označením pro degradaci, čímž podporuje expresi Cyklin A, umožňující postup do S fáze.

Exprese cyklinů prostřednictvím buněčného cyklu.

Funkce cyklinu E.

Stejně jako všichni členové rodiny cyklinů, cyklin E tvoří komplex s cyklin-dependentní kinázou (CDK2). Cyklin E / CDK2 reguluje více buněčných procesů fosforylací četných proteinů po proudu.

Cyklin E / CDK2 hraje zásadní roli ve fázi G1 a ve fázovém přechodu G1-S. Cyklin E / CDK2 fosforyluje protein retinoblastomu (Rb), aby podporoval progresi G1. Hyperfosforylovaný Rb již nebude interagovat s transkripčním faktorem E2F, a tak ho uvolňuje, aby podporoval expresi genů, které pohánějí buňky do fáze S přes fázi G1.[1] Cyklin E / CDK2 také fosforyluje p27 a p21 během G1, respektive S fází. Smad3, klíčový mediátor dráhy TGF-p, který inhibuje progresi buněčného cyklu, může být fosforylován cyklinem E / CDK2. Fosforylace Smad3 cyklinem E / CDK2 inhibuje jeho transkripční aktivitu a nakonec usnadňuje progresi buněčného cyklu.[2] CBP / p300 a E2F-5 jsou také substráty cyklinu E / CDK2. Fosforylace těchto dvou proteinů stimuluje transkripční události během progrese buněčného cyklu.[3] Cyklin E / CDK2 může fosforylovat p220 (NPAT), aby podporoval transkripci genu histonu během progrese buněčného cyklu.[4]

Kromě funkce v progresi buněčného cyklu hraje v cyklu centrosomu roli cyklin E / CDK2. Tato funkce se provádí fosforylací nukleofosminu (NPM). Poté je NPM uvolněn z vazby na neduplikovaný centrosom, čímž se spustí duplikace.[5] CP110 je další substrát cyklinu E / CDK2, který zahrnuje duplikaci centriolu a separaci centrosomu.[6] Bylo také prokázáno, že cyklin E / CDK2 reguluje apoptotickou reakci na poškození DNA prostřednictvím fosforylace FOXO1.[7]

Cyklin E a rakovina

Nadměrná exprese cyklinu E koreluje s tumorigenezí. Podílí se na různých typech rakoviny, včetně rakoviny prsu, tlustého střeva, močového měchýře, kůže a plic.[8] Amplifikace počtu kopií DNA cyklinu E1 se podílí na rakovině mozku.[9][10] Kromě toho dysregulovaná aktivita cyklinu E způsobuje abnormality specifické pro buněčnou linii, jako je zhoršené zrání v důsledku zvýšené buněčné proliferace a apoptózy nebo stárnutí.[11][12]

Několik mechanismů vede k deregulované expresi cyklinu E. Ve většině případů způsobuje nadměrná exprese genů.[13] Dalším mechanismem je poškozená degradace způsobená proteosomy. Mutace ztráty funkce FBXW7 byly nalezeny v několika rakovinných buňkách. FBXW7 kóduje proteiny F-boxu, které se zaměřují na cyklin E pro ubikvitinaci.[14] Nadměrná exprese cyklinu E může vést ke zkrácení G1, zmenšení velikosti buněk nebo ztrátě požadavku séra na proliferaci.

Dysregulace cyklinu E se vyskytuje u 18-22% rakoviny prsu. Cyklin E je prognostický marker u rakoviny prsu, jeho změněná exprese se zvyšovala s rostoucím stadiem a stupněm nádoru.[15] Ukázalo se, že nízkomolekulární izoformy cyklinu E mají velký patogenetický a prognostický význam pro rakovinu prsu.[16] Tyto izoformy jsou rezistentní na CKI, efektivněji se vážou na CDK2 a mohou účinněji stimulovat progresi buněčného cyklu. Ukázalo se, že jsou významným markerem prognózy negativního karcinomu prsu v raném stadiu.[17] Důležité je, že nedávný výzkum poukázal na to, že nadměrná exprese cyklinu E je mechanismem rezistence na trastuzumab u pacientů s HER2 + s rakovinou prsu. Společná léčba trastuzumabu s inhibitory CDK2 může být tedy platnou strategií.[18]

Nadměrná exprese cyklinu E se podílí na karcinomech na různých místech gastrointestinálního traktu. Z těchto karcinomů se zdá, že cyklin E je důležitější u rakoviny žaludku a tlustého střeva. Nadměrná exprese cyklinu E byla zjištěna u 50-60% žaludečních adenomů a adenokarcinomů.[19] U ~ 10% kolorektálních karcinomů byla nalezena amplifikace genu pro cyklin E, někdy společně s amplifikací genu CDK2.[20]

Cyklin E je také užitečným prognostickým markerem pro rakovinu plic. Existuje významná souvislost mezi nadměrnou expresí cyklinu E a prognózou rakoviny plic. Předpokládá se, že zvýšená exprese cyklinu E korelovala se horší prognózou.[21]

Reference

  1. ^ Hinds PW, Mittnacht S, Dulic V, Arnold A, Reed SI, Weinberg RA (září 1992). "Regulace funkcí proteinu retinoblastomu ektopickou expresí lidských cyklinů". Buňka. 70 (6): 993–1006. doi:10.1016 / 0092-8674 (92) 90249-c. PMID  1388095. S2CID  30799229.
  2. ^ Cooley A, Zelivianski S, Jeruss JS (prosinec 2010). „Dopad nadměrné exprese cyklinu E na aktivitu Smad3 v buněčných liniích rakoviny prsu“. Buněčný cyklus. 9 (24): 4900–7. doi:10,4161 / cc.9.24.14158. PMC  3047813. PMID  21150326.
  3. ^ Morris L, Allen KE, La Thangue NB (duben 2000). "Regulace transkripce E2F cyklinovou E-Cdk2 kinázou zprostředkovanou prostřednictvím p300 / CBP koaktivátorů". Přírodní buněčná biologie. 2 (4): 232–9. doi:10.1038/35008660. PMID  10783242. S2CID  36134762.
  4. ^ Ma T, Van Tine BA, Wei Y, Garrett MD, Nelson D, Adams PD, Wang J, Qin J, Chow LT, Harper JW (září 2000). „Fosforylace p220 (NPAT) regulovaná buněčným cyklem cyklinem E / Cdk2 v tělech Cajal podporuje transkripci histonového genu“. Geny a vývoj. 14 (18): 2298–313. doi:10,1101 / gad.829500. PMC  316935. PMID  10995387.
  5. ^ Okuda M, Horn HF, Tarapore P, Tokuyama Y, Smulian AG, Chan PK, Knudsen ES, Hofmann IA, Snyder JD, Bove KE, Fukasawa K (září 2000). „Nucleophosmin / B23 je terčem CDK2 / cyklin E při duplikaci centrozomu“. Buňka. 103 (1): 127–40. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 00093-3. PMID  11051553. S2CID  18705905.
  6. ^ Chen Z, Indjeian VB, McManus M, Wang L, Dynlacht BD (září 2002). „CP110, substrát CDK závislý na buněčném cyklu, reguluje duplikaci centrozomu v lidských buňkách“. Vývojová buňka. 3 (3): 339–50. doi:10.1016 / s1534-5807 (02) 00258-7. PMID  12361598.
  7. ^ Huang H, Regan KM, Lou Z, Chen J, Tindall DJ (říjen 2006). „Fosforylace FOXO1 závislá na CDK2 jako apoptotická reakce na poškození DNA“. Věda. 314 (5797): 294–7. Bibcode:2006Sci ... 314..294H. doi:10.1126 / science.1130512. PMID  17038621. S2CID  967645.
  8. ^ Donnellan R, Chetty R (květen 1999). "Cyklin E u lidských rakovin". FASEB Journal. 13 (8): 773–80. doi:10.1096 / fasebj.13.8.773. PMID  10224221. S2CID  11535791.
  9. ^ Lee CH, Alpert BO, Sankaranarayanan P, Alter O (leden 2012). „Porovnání GSVD normálních a nádorových aCGH profilů odhalilo globální změny počtu kopií předpovídající přežití multiformního glioblastomu“. PLOS ONE. 7 (1): e30098. Bibcode:2012PLoSO ... 730098L. doi:10.1371 / journal.pone.0030098. PMC  3264559. PMID  22291905.
  10. ^ Aiello KA, Alter O (říjen 2016). „Platformově nezávislý genomový model změn počtu kopií DNA předpovídajících přežití astrocytomu a reakci na léčbu odhalený GSVD formulovaný jako srovnávací spektrální rozklad“. PLOS ONE. 11 (10): e0164546. Bibcode:2016PLoSO..1164546A. doi:10.1371 / journal.pone.0164546. PMC  5087864. PMID  27798635.
  11. ^ Minella AC, Loeb KR, Knecht A, Welcker M, Varnum-Finney BJ, Bernstein ID, Roberts JM, Clurman BE (červen 2008). „Fosforylace cyklinu E reguluje buněčnou proliferaci v hematopoetických a epiteliálních liniích in vivo“. Geny a vývoj. 22 (12): 1677–89. doi:10.1101 / gad.1650208. PMC  2428064. PMID  18559482.
  12. ^ Kossatz U, Breuhahn K, Wolf B, Hardtke-Wolenski M, Wilkens L, Steinemann D, Singer S, Brass F, Kubicka S, Schlegelberger B, Schirmacher P, Manns MP, Singer JD, Malek NP (listopad 2010). „Regulátor cyklinu E cullin 3 brání tomu, aby se myší jaterní progenitorové buňky staly buňkami vyvolávajícími nádor“ (PDF). The Journal of Clinical Investigation. 120 (11): 3820–33. doi:10,1172 / JCI41959. PMC  2964969. PMID  20978349.
  13. ^ Geisen C, Moroy T (říjen 2002). „Onkogenní aktivita cyklinu E se neomezuje pouze na aktivaci Cdk2, ale spoléhá se na několik dalších, odlišných funkcí proteinu.“. The Journal of Biological Chemistry. 277 (42): 39909–18. doi:10,1074 / jbc.M205919200. PMID  12149264.
  14. ^ Buckley MF, Sweeney KJ, Hamilton JA, Sini RL, Manning DL, Nicholson RI, deFazio A, Watts CK, Musgrove EA, Sutherland RL (srpen 1993). "Exprese a amplifikace cyklinových genů u lidské rakoviny prsu". Onkogen. 8 (8): 2127–33. PMID  8336939.
  15. ^ Keyomarsi K, O'Leary N, Molnar G, Lees E, Fingert HJ, Pardee AB (leden 1994). „Cyklin E, potenciální prognostický marker pro rakovinu prsu“. Výzkum rakoviny. 54 (2): 380–5. PMID  7903908.
  16. ^ Wingate H, Puskas A, Duong M, Bui T, Richardson D, Liu Y, Tucker SL, Van Pelt C, Meijer L, Hunt K, Keyomarsi K (duben 2009). „Nízkomolekulární cyklin E je specifický pro rakovinu prsu a je spojen s mechanismy progrese nádoru.“. Buněčný cyklus. 8 (7): 1062–8. doi:10,4161 / cc.8.7.8119. PMC  2692060. PMID  19305161.
  17. ^ Sutherland RL, Musgrove EA (listopad 2002). "Cyklin E a prognóza u pacientů s rakovinou prsu". The New England Journal of Medicine. 347 (20): 1546–7. doi:10.1056 / NEJMNEJMp020124. PMID  12432040.
  18. ^ Scaltriti M, Eichhorn PJ, Cortés J, Prudkin L, Aura C, Jiménez J a kol. (Březen 2011). „Amplifikace / nadměrná exprese cyklinu E je mechanismem rezistence na trastuzumab u pacientů s HER2 + s rakovinou prsu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 108 (9): 3761–6. Bibcode:2011PNAS..108,3761S. doi:10.1073 / pnas.1014835108. PMC  3048107. PMID  21321214.
  19. ^ Yasui W, Akama Y, Kuniyasu H, Yokozaki H, Semba S, Shimamoto F, Tahara E (březen 1996). "Exprese cyklinu E v lidských žaludečních adenomech a adenokarcinomech: korelace s proliferativní aktivitou a stavem p53". Journal of Experimental Therapeutics & Oncology. 1 (2): 88–94. PMID  9414392.
  20. ^ Kitahara K, Yasui W, Kuniyasu H, Yokozaki H, Akama Y, Yunotani S, Hisatsugu T, Tahara E (červenec 1995). "Souběžná amplifikace genů cyklinu E a CDK2 v kolorektálních karcinomech". International Journal of Cancer. 62 (1): 25–8. doi:10.1002 / ijc.2910620107. PMID  7601562. S2CID  34551318.
  21. ^ Huang LN, Wang DS, Chen YQ, Li W, Hu FD, Gong BL, Zhao CL, Jia W (duben 2012). „Metaanalýza cyklinu E při přežití rakoviny plic“. Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. 413 (7–8): 663–8. doi:10.1016 / j.cca.2011.12.020. PMID  22244930.

externí odkazy