Porucha opakování trinukleotidů - Trinucleotide repeat disorder

Porucha opakování trinukleotidů
Ostatní jménaPoruchy expanze opakování trinukleotidů, Poruchy expanze opakování tripletů nebo Poruchy opakování kodonu

Poruchy opakování trinukleotidů, také známá jako onemocnění způsobující expanzi mikrosatelitů, je více než 50 genetické poruchy způsobený expanze trinukleotidů, druh mutace ve kterém se opakují tři nukleotidy (trinukleotid opakování) zvyšujte počet kopií, dokud nepřekročí práh, nad kterým se stanou nestabilními.[1] V závislosti na tom, kde se nachází, může nestabilní trinukleotidová repetice způsobit defekty v proteinu kódovaném a gen, Změň regulace genové exprese produkují toxické látky RNA nebo vést k nestabilita chromozomů. Obecně platí, že čím větší je expanze, tím rychlejší je nástup nemoci a tím závažnější je onemocnění.[1][1]

Trinukleotidové repetice jsou podmnožinou větší třídy nestabilních mikrosatelit opakování, ke kterým dochází ve všech genomy.

První trinukleotidové opakované onemocnění být identifikován byl syndrom křehkého X, který byl od té doby mapován na dlouhé rameno X chromozom. Pacienti nesou 230 až 4 000 opakování CGG v genu, který způsobuje syndrom křehkého X, zatímco nepostižení jedinci mají až 50 opakování a nositelé onemocnění mají 60 až 230 opakování. Chromozomální nestabilita vyplývající z této expanze trinukleotidů se klinicky projevuje jako mentální postižení, výrazné rysy obličeje a makroorchidismus u mužů. Druhá choroba opakování tripletů DNA, křehký syndrom XE, byl také identifikován na X chromozomu, ale bylo zjištěno, že je výsledkem rozšířeného opakování CCG.[2] Objev, že se trinukleotidové repetice mohou během mezigeneračního přenosu šířit a mohou způsobit onemocnění, byl prvním důkazem, že ne všechny mutace způsobující onemocnění jsou stabilně přenášeny z rodiče na potomky.[1]

Existuje několik známých kategorií poruch opakování trinukleotidů. Kategorie I zahrnuje Huntingtonova choroba (HD) a spinocerebelární ataxie. Ty jsou způsobeny a CAG opakovat expanze v částech kódujících bílkoviny nebo exony specifických genů. Expanze kategorie II se také vyskytují v exonech a bývá jich více fenotypicky různorodé s heterogenními expanzemi, které jsou obecně malé. Kategorie III zahrnuje syndrom křehkého X, myotonická dystrofie, dva ze spinocerebelárních ataxií, mladistvý myoklonická epilepsie, a Friedreichova ataxie. Tato onemocnění jsou charakterizována typicky mnohem většími expanzemi opakování než první dvě skupiny a opakování se nachází v introny spíše než exony.[Citace je zapotřebí ]

Typy

Některé problémy syndromů opakování trinukleotidů jsou způsobeny změnami v oblast kódování genu, zatímco jiné jsou způsobeny změnami genová regulace.[1] U více než poloviny těchto poruch se opakovaný trinukleotid, nebo kodon, je CAG. V kódovací oblasti CAG kódy pro glutamin (Q), takže opakování CAG má za následek a polyglutaminový trakt. Tato onemocnění se běžně označují jako polyglutaminová (nebo polyQ) onemocnění. Opakované kodony u zbývajících poruch nekódují glutamin a jsou klasifikovány jako nepolyglutaminová onemocnění.

Nemoci polyglutaminu (PolyQ)

TypGenNormální opakování PolyQPatogenní PolyQ se opakuje
DRPLA (Dentatorubropallidoluysian atrofie )ATN1 nebo DRPLA6 - 3549 - 88
HD (Huntingtonova choroba )HTT6 - 3536 - 250
SBMA (Spinální a bulbární svalová atrofie )[3]AR4 - 3435 - 72
SCA1 (Spinocerebelární ataxie typu 1 )ATXN16 - 3549 - 88
SCA2 (Spinocerebelární ataxie Typ 2)ATXN214 - 3233 - 77
SCA3 (Spinocerebelární ataxie Typ 3 nebo Machado-Josephova nemoc )ATXN312 - 4055 - 86
SCA6 (Spinocerebelární ataxie typu 6 )CACNA1A4 - 1821 - 30
SCA7 (Spinocerebelární ataxie Typ 7)ATXN77 - 1738 - 120
SCA12 (Spinocerebelární ataxie Typ 12)[4]PPP2R2B7 - 4143 - 51
SCA17 (Spinocerebelární ataxie Typ 17)TBP25 - 4247 - 63

Nepolyglutaminová onemocnění

TypGenCodonNormálníPatogenníMechanismus[1]
FRAXA (Syndrom křehkého X )FMR1CGG (5 'UTR)6 - 53230+abnormální methylace
FXTAS (Křehký syndrom třesu / ataxie spojený s X. )FMR1CGG (5 'UTR)6 - 5355-200zvýšená exprese a nový polyglycinový produkt[5]
FRAXE (Křehká mentální retardace XE )AFF2CCG (5 'UTR)6 - 35200+abnormální methylace
Baratela-Scottův syndrom[6]XYLT1GGC (5 'UTR)6 - 35200+abnormální methylace
FRDA (Friedreichova ataxie )FXNGAA (Intron)7 - 34100+zhoršená transkripce
DM1 (Myotonická dystrofie Typ 1)DMPKCTG (3 'UTR)5 - 3450+Na bázi RNA; nevyvážené úrovně exprese DMPK / ZNF9
SCA8 (Spinocerebelární ataxie Typ 8)SCA8CTG (RNA)16 - 37110 - 250? RNA

Příznaky

Běžným příznakem onemocnění polyQ je progresivní degenerace nervové buňky, obvykle postihující lidi později v životě. Ačkoli tato onemocnění sdílejí stejný opakovaný kodon (CAG) a některé příznaky, opakování se nacházejí v různých nesouvisejících genech. Ve všech případech jsou expandované CAG repetice převedeny do nepřerušené sekvence glutaminových zbytků, tvořících polyQ trakt, a akumulace polyQ proteinů poškozuje klíčové buněčné funkce, jako je ubikvitin-proteazomový systém. Různé proteiny obsahující polyQ však poškozují různé podskupiny neuronů, což vede k různým příznakům.[7] Od roku 2017Bylo známo, že deset neurologických a neuromuskulárních poruch je způsobeno zvýšeným počtem opakování CAG.[8]

The nemoci jiné než PolyQ nesdílejí žádné konkrétní příznaky a jsou na rozdíl od nemocí PolyQ. U některých z těchto onemocnění, jako je například syndrom Fragile X, je patologie způsobena nedostatkem normální funkce proteinu kódovaného postiženým genem. U jiných, jako je Monotonic Dystrophy Type 1, je patologie způsobena změnou exprese nebo funkce proteinu zprostředkovanou změnami v messenger RNA produkovaný expresí postiženého genu.[1] U ještě dalších je patologie způsobena toxickými sestavami RNA v jádrech buněk.[9]

Genetika

Klasifikace trinukleotidového opakování a výsledný stav onemocnění závisí na počtu opakování CAG Huntingtonova choroba[10]
Počet opakováníKlasifikaceStav nemoci
<28NormálníNedotčeno
28–35středně pokročilíNedotčeno
36–40Snížená penetraceMůže být ovlivněn
>40Plná penetraceOvlivněno

Poruchy opakování trinukleotidů se obecně projevují genetické očekávání: jejich závažnost se zvyšuje s každou další generací, která je zdědí. To je pravděpodobně vysvětleno přidáním opakování CAG do postiženého genu, když je gen přenášen z rodiče na dítě. Například, Huntingtonova choroba nastává, když existuje více než 35 CAG opakování na genu kódujícím protein HTT. Rodič s 35 opakováními by byl považován za normálního a nevykazoval by žádné příznaky onemocnění.[10] Potomci tohoto rodiče by však měli ve srovnání s běžnou populací zvýšené riziko rozvoje Huntingtonova syndromu, protože k produkci mHTT (mutantní HTT), proteinu odpovědného za nemoc, by bylo zapotřebí pouze přidání dalšího kodonu CAG.

Huntington se velmi zřídka vyskytuje spontánně; je téměř vždy výsledkem zdědění defektního genu od postiženého rodiče. Vyskytují se však sporadické případy Huntingtonova syndromu u jedinců, kteří nemají v rodině žádnou historii onemocnění. Mezi těmito sporadickými případy je vyšší frekvence jedinců s rodičem, který již má ve svém HTT gen, zejména u těch, jejichž opakování se blíží počtu (36) požadovanému k projevení nemoci. Každá po sobě jdoucí generace v rodině postižené Huntingtonem může přidat další CAG opakování a čím vyšší je počet opakování, tím závažnější je onemocnění a časnější nástup.[10] Výsledkem je, že rodiny, které trpěly Huntingtonovými po mnoho generací, vykazují nižší věk nástupu onemocnění a rychlejší progresi onemocnění.[10]

Expanze bez trinukleotidů

Většina nemocí způsobených expanzí jednoduchých opakování DNA zahrnuje trinukleotidová opakování, ale jsou známa i rozšíření opakování tetra-, penta- a dodekanukleotidová opakování, která způsobují onemocnění. U jakékoli specifické dědičné poruchy se v určitém genu rozšíří pouze jedno opakování.[11]

Mechanismus

Rozšíření tripletů je způsobeno skluz v průběhu replikace DNA nebo během Oprava DNA syntéza.[12] Protože tandemové repetice mají navzájem stejnou sekvenci, párování bází mezi dvěma řetězci DNA může probíhat ve více bodech podél sekvence. To může vést k tvorbě „smyčkových“ struktur během replikace DNA nebo syntézy opravy DNA.[13] To může vést k opakovanému kopírování opakované sekvence a rozšiřování počtu opakování. Byly navrženy další mechanismy zahrnující hybridní meziprodukty RNA: DNA.[14][15]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F Orr HT, Zoghbi HY (2007). "Trinukleotidové poruchy opakování". Roční přehled neurovědy. 30 (1): 575–621. doi:10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113042. PMID  17417937.
  2. ^ „Fragile XE syndrom“. Informační centrum o genetických a vzácných onemocněních (GARD). Citováno 14. září 2012.
  3. ^ Laskaratos, Achilleas; Breza, Marianthi; Karadima, Gruzie; Koutsis, Georgios (2020-06-22). „Široká škála alel se sníženou penetrací v spinální a bulbární svalové atrofii: přístup založený na modelu“. Journal of Medical Genetics: jmedgenet – 2020–106963. doi:10.1136 / jmedgenet-2020-106963. ISSN  0022-2593.
  4. ^ Srivastava, Achal K .; Takkar, Amit; Garg, Ajay; Faruq, Mohammed (2017). „Klinické chování spinocerebelární ataxie typu 12 a abnormální CAG repetice střední délky v PPP2R2B“. Brain: Journal of Neurology. 140 (1): 27–36. doi:10.1093 / mozek / aww269. ISSN  1460-2156. PMID  27864267.
  5. ^ Gao FB, Richter JD (leden 2017). „Mikrosatelitové expanzní nemoci: opakovaná toxicita nalezená v překladu“. Neuron. 93 (2): 249–251. doi:10.1016 / j.neuron.2017.01.001. PMID  28103472.
  6. ^ LaCroix, Amy J .; Stabley, Deborah; Sahraoui, Rebecca; Adam, Margaret P .; Mehaffey, Michele; Kernan, Kelly; Myers, Candace T .; Fagerstrom, Carrie; Anadiotis, George; Akkari, Yassmine M .; Robbins, Katherine M .; Gripp, Karen W .; Baratela, Wagner A.R .; Bober, Michael B .; Duker, Angela L .; Doherty, Dan; Dempsey, Jennifer C .; Miller, Daniel G .; Kircher, Martin; Bamshad, Michael J .; Nickerson, Deborah A .; Mefford, Heather C .; Sol-Church, Katia (leden 2019). „Expanze GGC a metylace exonu 1 XYLT1 je běžnou patogenní variantou syndromu Baratela-Scott“. American Journal of Human Genetics. 104 (1): 35–44. doi:10.1016 / j.ajhg.2018.11.005. PMC  6323552. PMID  30554721.
  7. ^ Fan, Hueng-Chuen; Ho, Li-Ing; Chi, Ching-Shiang; Chen, Shyi-Jou; Peng, Giia-Sheun; Chan, Tzu-Min; Lin, Shinn-Zong; Harn, Horng-Jyh (květen 2014). „Polyglutaminové (PolyQ) nemoci: genetika léčby“. Transplantace buněk. 23 (4–5): 441–458. doi:10.3727 / 096368914X678454. ISSN  0963-6897. PMID  24816443.
  8. ^ Adegbuyiro A, Sedighi F, Pilkington AW, Groover S, Legleiter J (březen 2017). „Proteiny obsahující rozšířené polyglutaminové plochy a neurodegenerativní onemocnění“. Biochemie. 56 (9): 1199–1217. doi:10.1021 / acs.biochem.6b00936. PMC  5727916. PMID  28170216.
  9. ^ Brangwynne, Clifford P .; Sanders, David W. (červen 2017). „Neurodegenerativní onemocnění: opakování RNA zmrazilo buňky“. Příroda. 546 (7657): 215–216. Bibcode:2017Natur.546..215S. doi:10.1038 / příroda22503. ISSN  1476-4687. PMID  28562583.
  10. ^ A b C d Walker FO (leden 2007). „Huntingtonova choroba“. Lanceta. 369 (9557): 218–28. doi:10.1016 / S0140-6736 (07) 60111-1. PMID  17240289.
  11. ^ Mirkin, Sergei M. (červen 2007). "Rozšiřitelná opakování DNA a lidská nemoc". Příroda. 447 (7147): 932–940. Bibcode:2007 Natur.447..932M. doi:10.1038 / nature05977. ISSN  0028-0836. PMID  17581576.
  12. ^ Usdin K, House NC, Freudenreich CH (2015). „Repeat nestability during DNA repair: Insights from model systems“. Kritické recenze v biochemii a molekulární biologii. 50 (2): 142–67. doi:10.3109/10409238.2014.999192. PMC  4454471. PMID  25608779.
  13. ^ Petruska J, Hartenstine MJ, Goodman MF (únor 1998). „Analýza prokluzu vlákna v DNA polymerázových expanzích opakování tripletů CAG / CTG spojených s neurodegenerativním onemocněním“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (9): 5204–10. doi:10.1074 / jbc.273.9.5204. PMID  9478975.
  14. ^ McIvor EI, Polak U, Napierala M (2010). „Nové poznatky o nestabilitě opakování: role hybridů RNA • DNA“. RNA Biology. 7 (5): 551–8. doi:10,4161 / rna.7.5.12745. PMC  3073251. PMID  20729633.
  15. ^ Salinas-Rios V, Belotserkovskii BP, Hanawalt PC (září 2011). „Vyklouznutí DNA způsobí zatčení RNA polymerázy II in vitro: možné důsledky pro genetickou nestabilitu“. Výzkum nukleových kyselin. 39 (17): 7444–54. doi:10.1093 / nar / gkr429. PMC  3177194. PMID  21666257.

externí odkazy