LINE1 - LINE1 - Wikipedia

Genetická struktura myší LINE1 a SINE. Dole: navrhovaná struktura komplexů L1 RNA-protein (RNP). ORF1 proteiny tvoří trimery, které vykazují vazbu RNA a aktivitu chaperonu nukleové kyseliny.

LINE1 (také L1 a LINE-1) jsou třídy I. transponovatelné prvky v DNA některých organismů a patří do skupiny dlouho rozptýlené jaderné prvky (ŘÁDKY). L1 tvoří přibližně 17% lidský genom.[1] Většina L1 v lidském genomu je neaktivní; přibližně 80–100 si však schopnost uchovalo retrotranspose, se značnými rozdíly mezi jednotlivci.[2][3][4] Tyto aktivní L1 mohou přerušovat genom prostřednictvím inzercí, delecí, přeskupení a varianty počtu kopií (CNV).[5] Aktivita L1 přispěla k nestabilitě a vývoji genomů a v zárodečné linii je přísně regulována pomocí Methylace DNA, histonové modifikace, a piRNA.[6] L1 mohou dále ovlivňovat variace genomu chybným párováním a nerovný přechod během meiózy kvůli jeho opakujícím se sekvencím DNA.[5]

Produkty genu L1 jsou také vyžadovány mnoha neautonomními Alu a SVA SINUS retrotranspozony. Mutace Bylo zjištěno, že indukované L1 a jeho neautonomními protějšky způsobují řadu dědičných a somatických onemocnění.[7][8]

Bylo hlášeno, že se lidská L1 přenesla do genomu kapavka bakterie.[9][10]

Struktura

Typický prvek L1 je přibližně 6 000 základní páry (bp) dlouhý a skládá se ze dvou nepřekrývajících se otevřené čtecí rámce (ORF), které jsou ohraničeny nepřekládané oblasti (UTR) a duplikace cílového webu. U lidí se předpokládá, že ORF2 je překládán netradičním mechanismem ukončení / opětovného zahájení,[11] zatímco myši L1 obsahují vnitřní místo vstupu ribozomu (IRES ) před každým ORF.[12]

5 'UTR

5 'UTR prvku L1 obsahuje silný, interní RNA polymeráza II transkripce promotér ve smyslu[13]

5 'UTR myší L1 obsahuje variabilní počet tandemově opakovaných monomerů bohatých na GC kolem 200 bp, následovaný krátkou nemonomerní oblastí.

Lidské 5 'UTR mají délku ~ 900 bp a neobsahují opakované motivy. Všechny rodiny lidských L1 mají ve svém nejvzdálenějším konci končetinu vazebný motiv pro transkripční faktor YY1.[14] Mladší rodiny mají také dvě vazebná místa pro SOX Ukázalo se, že transkripční faktory rodiny a jak YY1, tak SOX místa jsou nezbytná pro iniciaci a aktivaci lidské L1 transkripce.[15][16]

Myší i lidské 5 'UTR obsahují také slabý antisense promotor neznámé funkce.[17][18]

ORF1

LINE-1 (L1.2) retrotransposable element ORF1
Identifikátory
SymbolL1RE1
Alt. symbolyL1ORF1p
Gen NCBI4029
HGNC6686
OMIM151626
PDB2LDY
UniProtQ9UN81
Další údaje
MístoChr. 22 q12.1
WikidataQ18028646

První ORF kóduje 500 aminokyselin - 40 kDa protein, kterému chybí homologie s jakýmkoli proteinem známé funkce. U obratlovců obsahuje konzervovanou C-koncovou doménu a vysoce variabilní N-konec se stočenou cívkou, který zprostředkovává tvorbu trimerních komplexů ORF1. ORF1 trimery mají vazbu na RNA a aktivitu chaperonu nukleové kyseliny, které jsou nezbytné pro retrotranspozici.[19]

ORF2

LINE-1 retrotransposable element ORF2
Identifikátory
SymbolL1RE2
Alt. symbolyL1ORF2p
Gen NCBI4030
HGNC6687
PDB1VYB
UniProtO00370
Další údaje
MístoChr. 1 q
WikidataQ18028649

Druhý ORF L1 kóduje protein, který má endonukleáza a reverzní transkriptáza aktivita. Kódovaný protein má molekulovou hmotnost 150 kDA.

Role v nemoci

Rakovina

Aktivita L1 byla pozorována u mnoha typů rakoviny, se zvláště rozsáhlými inzercemi nalezenými u kolorektálního karcinomu a rakoviny plic.[20] V současné době není jasné, zda jsou tyto inzerce příčinnými nebo sekundárními účinky progrese rakoviny. Avšak nejméně ve dvou případech byly somatické inzerce L1 způsobeny rakovinou narušením kódujících sekvencí genů APC a PTEN v tlustém střevě a endometria rakovina, resp.[5]

Vyčíslení počtu kopií L1 podle qPCR nebo úrovně methylace L1 s bisulfitové sekvenování se používají jako diagnostické biomarkery u některých typů rakoviny. Hypomethylace L1 vzorků nádoru tlustého střeva koreluje s progresí stadia rakoviny.[21][22] Méně invazivní krevní testy na počet kopií L1 nebo úrovně methylace svědčí o progresi rakoviny prsu nebo močového měchýře a mohou sloužit jako metody pro včasnou detekci.[23][24]

Neuropsychiatrické poruchy

U člověka byly pozorovány vyšší počty kopií L1 mozek ve srovnání s jinými orgány.[25][26] Studie na zvířecích modelech a lidských buněčných liniích ukázaly, že L1 se stanou aktivními v nervových progenitorových buňkách (NPC) a že experimentální deregulace nebo nadměrná exprese L1 zvyšuje somatické mozaicismus. Tento jev je negativně regulován Sox2, který je v NPC snížen a regulován MeCP2 a methylace L1 5 'UTR.[3] Lidské buněčné linie modelování neurologické poruchy Rettův syndrom, které nesou mutace MeCP2, vykazují zvýšenou transpozici L1, což naznačuje souvislost mezi aktivitou L1 a neurologickými poruchami.[27][3] Současné studie jsou zaměřeny na zkoumání potenciálních rolí aktivity L1 u různých neuropsychiatrických poruch včetně schizofrenie, poruchy autistického spektra, epilepsie, bipolární porucha, Tourettův syndrom a droga závislost.

Onemocnění sítnice

Zvýšené hladiny RNA Alu, které vyžadují proteiny L1, jsou spojeny s formou související s věkem makulární degenerace, neurologická porucha oči.[28]

Přirozeně se vyskytující myší model degenerace sítnice rd7 je způsoben inzercí L1 do Nr2e3 gen.[29]

Viz také

  • L1Base, databáze funkčních anotací a předpovědí aktivních prvků LINE1

Reference

  1. ^ Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC a kol. (Mezinárodní konsorcium pro sekvenování lidského genomu) (únor 2001). „Počáteční sekvenování a analýza lidského genomu“. Příroda. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001 Natur.409..860L. doi:10.1038/35057062. PMID  11237011.
  2. ^ Ostertag EM, Kazazian HH (prosinec 2001). "Biologie savčích L1 retrotranspozonů". Výroční přehled genetiky. 35 (1): 501–38. doi:10.1146 / annurev.genet.35.102401.091032. PMID  11700292.
  3. ^ A b C Erwin JA, Marchetto MC, Gage FH (srpen 2014). „Mobilní prvky DNA při generování rozmanitosti a složitosti v mozku“. Recenze přírody. Neurovědy. 15 (8): 497–506. doi:10.1038 / nrn3730. PMC  4443810. PMID  25005482.
  4. ^ Hancks DC, Kazazian HH (06.05.2016). „Role pro inzerci retrotransposonu u lidské nemoci“. Mobilní DNA. 7: 9. doi:10.1186 / s13100-016-0065-9. PMC  4859970. PMID  27158268.
  5. ^ A b C Kazazian HH, Moran JV (červenec 2017). „Mobilní DNA ve zdraví a nemocech“. The New England Journal of Medicine. 377 (4): 361–370. doi:10.1056 / NEJMra1510092. PMC  5980640. PMID  28745987.
  6. ^ Wang PJ (červenec 2017). „Tracking LINE1 retrotransposition in the germline“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 114 (28): 7194–7196. doi:10.1073 / pnas.1709067114. PMC  5514774. PMID  28663337.
  7. ^ Beck CR, Garcia-Perez JL, Badge RM, Moran JV (2011). „LINE-1 elements in štrukturální variace a nemoc“. Roční přehled genomiky a lidské genetiky. 12 (1): 187–215. doi:10.1146 / annurev-genom-082509-141802. PMC  4124830. PMID  21801021.
  8. ^ Wimmer K, Callens T, Wernstedt A, Messiaen L (listopad 2011). „Gen NF1 obsahuje aktivní body pro inzerci de novo závislou na endonukleázě L1“. Genetika PLOS. 7 (11): e1002371. doi:10.1371 / journal.pgen.1002371. PMC  3219598. PMID  22125493.
  9. ^ Yong E (2011-02-16). „Kapavka zachytila ​​lidskou DNA (a to je jen začátek)“. národní geografie. Citováno 2016-07-14.
  10. ^ Anderson, MT; Seifert, HS (2011). „Příležitost a prostředky: horizontální přenos genů z lidského hostitele do bakteriálního patogenu“. mBio. 2 (1): e00005-11. doi:10,1128 / mBio.00005-11. PMC  3042738. PMID  21325040.
  11. ^ Alisch RS, Garcia-Perez JL, Muotri AR, Gage FH, Moran JV (leden 2006). „Netradiční překlad savčích retrotranspozonů LINE-1“. Geny a vývoj. 20 (2): 210–24. doi:10.1101 / gad.1380406. PMC  1356112. PMID  16418485.
  12. ^ Li PW, Li J, Timmerman SL, Krushel LA, Martin SL (01.01.2006). „Dicistronická RNA z myšího retrotransposonu LINE-1 obsahuje vnitřní vstupní místo ribozomu před každým ORF: důsledky pro retrotranspozici.“. Výzkum nukleových kyselin. 34 (3): 853–64. doi:10.1093 / nar / gkj490. PMC  1361618. PMID  16464823.
  13. ^ Swergold GD (prosinec 1990). „Identifikace, charakterizace a buněčná specificita lidského promotoru LINE-1“. Molekulární a buněčná biologie. 10 (12): 6718–29. doi:10.1128 / MCB.10.12.6718. PMC  362950. PMID  1701022.
  14. ^ Becker KG, Swergold GD, Ozato K, Thayer RE (říjen 1993). "Vazba všudypřítomného nukleárního transkripčního faktoru YY1 na cis regulační sekvenci v lidském LINE-1 transponovatelném prvku". Lidská molekulární genetika. 2 (10): 1697–702. doi:10,1093 / hmg / 2.10.1697. PMID  8268924.
  15. ^ Tchénio T, Casella JF, Heidmann T (leden 2000). „Členové rodiny SRY regulují lidské LINE retrotranspozony“. Výzkum nukleových kyselin. 28 (2): 411–5. doi:10.1093 / nar / 28.2.411. PMC  102531. PMID  10606637.
  16. ^ Athanikar JN, Badge RM, Moran JV (01.01.2004). „Pro přesnou iniciaci transkripce lidské LINE-1 je vyžadováno vazebné místo YY1“. Výzkum nukleových kyselin. 32 (13): 3846–55. doi:10.1093 / nar / gkh698. PMC  506791. PMID  15272086.
  17. ^ Li J, Kannan M, Trivett AL, Liao H, Wu X, Akagi K, Symer DE (duben 2014). „Antisense promotor v otevřeném čtecím rámci-1 myšího retrotransposonu L1 iniciuje expresi různých fúzních transkriptů a omezuje retrotranspozici“. Výzkum nukleových kyselin. 42 (7): 4546–62. doi:10.1093 / nar / gku091. PMC  3985663. PMID  24493738.
  18. ^ Mätlik K, Redik K, Speek M (2006). „L1 antisense promotor řídí transkripci lidských genů specifickou pro tkáně“. Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2006 (1): 71753. doi:10.1155 / JBB / 2006/71753. PMC  1559930. PMID  16877819.
  19. ^ Martin SL (2006). „ORF1 protein kódovaný LINE-1: struktura a funkce během L1 retrotranspozice“. Journal of Biomedicine & Biotechnology. 2006 (1): 45621. doi:10.1155 / jbb / 2006/45621. PMC  1510943. PMID  16877816.
  20. ^ Tubio JM, Li Y, Ju YS, Martincorena I, Cooke SL, Tojo M a kol. (ICGC Breast Cancer Group; ICGC Bone Cancer Group; ICGC Prostate Cancer Group) (srpen 2014). "Mobilní DNA u rakoviny. Rozsáhlá transdukce nerepetitivní DNA zprostředkovaná retrotranspozicí L1 v rakovinových genomech". Věda. 345 (6196): 1251343. doi:10.1126 / science.1251343. PMC  4380235. PMID  25082706.
  21. ^ Ogino S, Nosho K, Kirkner GJ, Kawasaki T, Chan AT, Schernhammer ES a kol. (Prosinec 2008). „Souborná studie nádorové hypomethylace LINE-1 a prognózy rakoviny tlustého střeva“. Journal of the National Cancer Institute. 100 (23): 1734–8. doi:10.1093 / jnci / djn359. PMC  2639290. PMID  19033568.
  22. ^ Sunami E, de Maat M, Vu A, Turner RR, Hoon DS (duben 2011). „Hypomethylace LINE-1 během progrese primárního karcinomu tlustého střeva“. PLOS ONE. 6 (4): e18884. Bibcode:2011PLoSO ... 618884S. doi:10.1371 / journal.pone.0018884. PMC  3077413. PMID  21533144.
  23. ^ Sunami E, Vu AT, Nguyen SL, Giuliano AE, Hoon DS (srpen 2008). "Kvantifikace LINE1 v cirkulující DNA jako molekulární biomarker rakoviny prsu". Annals of the New York Academy of Sciences. 1137 (1): 171–4. Bibcode:2008NYASA1137..171S. doi:10.1196 / annals.1448.011. PMID  18837943.
  24. ^ Wilhelm CS, Kelsey KT, Butler R, Plaza S, Gagne L, Zens MS a kol. (Březen 2010). „Důsledky metylace LINE1 pro riziko rakoviny močového měchýře u žen“. Klinický výzkum rakoviny. 16 (5): 1682–9. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-2983. PMC  2831156. PMID  20179218.
  25. ^ Coufal NG, Garcia-Perez JL, Peng GE, Yeo GW, Mu Y, Lovci MT a kol. (Srpen 2009). „L1 retrotranspozice v lidských nervových progenitorových buňkách“. Příroda. 460 (7259): 1127–31. Bibcode:2009 Natur.460.1127C. doi:10.1038 / nature08248. PMC  2909034. PMID  19657334.
  26. ^ McConnell MJ, Lindberg MR, Brennand KJ, Piper JC, Voet T, Cowing-Zitron C a kol. (Listopad 2013). "Varianta počtu kopií mozaiky v lidských neuronech". Věda. 342 (6158): 632–7. Bibcode:2013Sci ... 342..632M. doi:10.1126 / science.1243472. PMC  3975283. PMID  24179226.
  27. ^ Muotri AR, Marchetto MC, Coufal NG, Oefner R, Yeo G, Nakashima K, Gage FH (listopad 2010). „Retrotranspozice L1 v neuronech je modulována MeCP2“. Příroda. 468 (7322): 443–6. Bibcode:2010Natur.468..443M. doi:10.1038 / nature09544. PMC  3059197. PMID  21085180.
  28. ^ Kaneko H, Dridi S, Tarallo V, Gelfand BD, Fowler BJ, Cho WG a kol. (Březen 2011). „Deficit DICER1 indukuje toxicitu Alu RNA při věkem podmíněné makulární degeneraci“. Příroda. 471 (7338): 325–30. Bibcode:2011Natur.471..325K. doi:10.1038 / nature09830. PMC  3077055. PMID  21297615.
  29. ^ Chen J, Rattner A, Nathans J (červenec 2006). „Účinky inzerce retrotransposonu L1 na zpracování, lokalizaci a akumulaci transkriptů: poučení z myší degenerace sítnice 7 a důsledky pro genomovou ekologii prvků L1“. Lidská molekulární genetika. 15 (13): 2146–56. doi:10,1093 / hmg / ddl138. PMID  16723373.