Role mikroglií v nemoci - Role of microglia in disease

Microglia jsou primární imunitní buňky centrální nervový systém, podobně jako periferní makrofágy. Reagují na patogeny a poranění změnou morfologie a migrací do místa infekce / poranění, kde ničí patogeny a odstraňují poškozené buňky.

Jako součást své odpovědi vylučují cytokiny, chemokiny, prostaglandiny a reaktivní formy kyslíku, které pomáhají řídit imunitní odpověď. Kromě toho napomáhají při řešení zánětlivé reakce produkcí protizánětlivých cytokinů. Mikroglie byly také rozsáhle studovány z hlediska jejich škodlivých rolí při neurodegenerativních onemocněních, jako jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, roztroušená skleróza, stejně jako srdeční onemocnění, glaukom a virové a bakteriální infekce.

Role při chronickém neurozánětu

Slovo neurozánět přišel stát chronickým, centrální nervový systém (CNS) specifické zánětlivé gliové reakce, které mohou vyvolat neurodegenerativní příznaky, jako je plaketa tvorba, dystrofická neurit růst a nadměrné tau fosforylace.[1] Je důležité rozlišovat mezi akutním a chronickým neurozánětem. Akutní neurozánět je obvykle způsoben určitým poškozením neuronů, po kterém mikroglie migrují do poškozeného místa a pohlcují mrtvé buňky a trosky.[1] Termín neurozánět obecně označuje chroničtější trvalé poškození, když reakce mikrogliálních buněk přispívají k neurodestruktivním účinkům a rozšiřují je, což zhoršuje proces onemocnění.[1]

Když jsou mikroglie aktivovány, přebírají améboid tvar a mění svou genovou expresi. Změněná genová exprese vede k produkci mnoha potenciálně neurotoxických látek mediátoři. Tito mediátoři jsou důležití pro normální funkce mikroglií a jejich produkce se obvykle sníží, jakmile je jejich úkol splněn.[2] Při chronickém neurozánětu zůstávají mikroglie aktivovány po delší dobu, během níž je produkce mediátorů udržována déle než obvykle.[2] Toto zvýšení mediátorů přispívá k neuronální smrti.[2]

Neuroinflamation se liší od zánětu v jiných orgánech, ale zahrnuje některé podobné mechanismy, jako je například lokalizovaná produkce chemoatraktant molekuly do místa zánětu.[2] Následující seznam obsahuje několik z mnoha látek, které se vylučují při aktivaci mikroglií:

Cytokiny

Mikroglie aktivují prozánětlivé látky cytokiny IFN-y, IL-1α, IL-1 p a TNF-α v CNS.[3][2] Přímá injekce cytokinů IL-la, IL-lp a TNF-a do CNS vede k lokálním zánětlivým reakcím a degradaci neuronů. Cytokiny hrají potenciální roli v neurodegeneraci, když mikroglie zůstávají v trvale aktivovaném stavu.[2] To je v rozporu s potenciálním neurotrofickým (indukujícím růst neuronů) účinkem těchto cytokinů během akutního neurozánětu.[2] Pro- a protizánětlivé cytokiny přispívají odlišně k neurozánětlivému procesu po akutním poranění mozku.[4][5]

Chemokiny

Chemokiny jsou cytokiny, které stimulují směrovou migraci zánětlivých buněk in vitro a in vivo.[2] Chemokiny jsou rozděleny do čtyř hlavních podrodin: C, CC, CXC a CX3C. Mikrogliální buňky jsou zdrojem některých chemokinů a exprimují monocytový chemoatraktantový protein-1 (MCP-1 ) zejména chemokiny.[2] Jiné zánětlivé cytokiny, jako jsou IL-lp a TNF-a, stejně jako bakteriální deriváty lipopolysacharid (LPS) může stimulovat mikroglie k produkci MCP-1, MIP-la a MIP-lp.[2] Microglia může exprimovat CCR3, CCR5, CXCL8, CXCR4 a CX3CR1 in vitro.[3][2] Chemokiny jsou prozánětlivé, a proto přispívají k procesu neuroinflamace.[2]

Proteázy

Když jsou mikroglie aktivovány, indukují syntézu a sekreci proteolytický enzymy, které se potenciálně podílejí na mnoha funkcích.[2] Existuje celá řada proteázy které mají potenciál degradovat jak extracelulární matrix a neuronální buňky, které jsou v sousedství mikroglií uvolňujících tyto sloučeniny.[2] Tyto proteázy zahrnují; katepsiny B, L a S, dále jen matricové metaloproteinázy MMP-1, MMP-2, MMP-3 a MMP-9 a rozpad metaloproteázy ADAM8 (plazminogen ), který se tvoří mimo mikroglie a degraduje extracelulární matrici.[2] Bylo zjištěno, že u kathepsinu B, MMP-1 i MMP-3 došlo ke zvýšení Alzheimerova choroba (AD) a katepsin B je zvýšen v roztroušená skleróza (SLEČNA).[2] Elastáza, další proteáza, by mohla mít velké negativní účinky na extracelulární matrici.[2]

Amyloidní prekurzorový protein

Mikroglie syntetizují amyloidový prekurzorový protein (APP) v reakci na excitotoxický zranění.[2] Plakety výsledek abnormální proteolytický štěpení membránově vázaného APP.[2] Amyloidové plaky mohou stimulovat mikroglie k produkci neurotoxických sloučenin, jako jsou cytokiny, excitotoxin, oxid dusnatý a lipofilní aminy, které všechny způsobují poškození nervů.[6] Plaky u Alzheimerovy choroby obsahují aktivované mikroglie.[2] Studie ukázala, že přímá injekce amyloidu do mozkové tkáně aktivuje mikroglie, což snižuje počet neuronů.[6] Mikroglie byly rovněž navrženy jako možný zdroj vylučovaného β amyloidu.[2]

Role v neurodegeneraci

Microglia také hraje roli v neurodegenerativní poruchy, které se vyznačují progresivním úbytkem buněk ve specifických populacích neuronů.[2] „Mnoho z normálních trofických funkcí glií může být ztraceno nebo přemoženo, když se buňky chronicky aktivují u progresivních neurodegenerativních poruch, protože existuje mnoho důkazů, že u těchto poruch aktivovaná glia hraje destruktivní roli přímým a nepřímým zánětlivým útokem.“[2] Níže jsou uvedeny prominentní příklady úlohy mikrogliálních buněk v neurodegenerativních poruchách.

Alzheimerova choroba

Alzheimerova choroba (AD) je progresivní neurodegenerativní onemocnění, při kterém se v mozku vyvíjejí abnormální shluky (amyloid plaky) a spletené svazky vláken (neurofibrilární spleti ).[7]

Genetika

Mnoho genů spojených s rizikem Alzheimerovy choroby je vysoce exprimováno v mikrogliích. U Alzheimerovy choroby s pozdním nástupem (non-familiární), běžná varianta SPI1 exprese se podílí na riziku Alzheimerovy choroby. Kóduje PU.1, transkripční faktor nezbytný pro vývoj mikroglií. TREM2, receptor na povrchu buněk na mikrogliích, je také spojen s Alzheimerovou chorobou, zejména s ním Apolipoprotein E (další rizikový faktor Alzheimerovy choroby).[8]

Aktivita mikroglie

Existuje mnoho aktivovaných mikroglií nadměrně exprimujících IL-1 v mozcích pacientů s Alzheimerovou chorobou, které jsou distribuovány jak s plaky Ap, tak s neurofibrilárními spleti.[9] Tato nadměrná exprese IL-1 vede k nadměrné tau fosforylaci, která souvisí s vývojem spleti u Alzheimerovy choroby.[9]

Bylo zjištěno, že mnoho aktivovaných mikroglií je spojeno s amyloidovými depozity v mozku pacientů s Alzheimerovou chorobou.[2] Mikroglie interagují s β-amyloidovými plaky přes receptory buněčného povrchu, ke kterým jsou připojeny tyrosinkináza signální kaskády založené na indukci zánětu.[2] Když mikroglie interagují s uloženými fibrilárními formami β-amyloidu, vede to ke konverzi mikroglií na aktivovanou buňku a vede k syntéze a sekreci cytokinů a dalších proteinů, které jsou neurotoxické.[2]

Jeden předběžný model, jak k tomu dojde, zahrnuje a smyčka pozitivní zpětné vazby. Po aktivaci budou mikroglie vylučovat proteázy, cytokiny a reaktivní formy kyslíku. Cytokiny mohou indukovat syntézu sousedních buněk amyloidový prekurzorový protein. Proteázy by pak pravděpodobně mohly způsobit štěpení potřebné k přeměně prekurzorových molekul na beta amyloid, který charakterizuje onemocnění. Potom kyslíkové druhy podporují agregaci beta amyloidu za účelem vytváření plaků. Rostoucí velikost těchto plaků následně vyvolává působení ještě více mikroglií, které pak vylučují více cytokinů, proteáz a druhů kyslíku, čímž zesilují neurodegeneraci.[10]

Léčba

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) se ukázaly jako účinné při snižování rizika AD.[2] „Trvalá léčba NSAID snižuje riziko AD o 55%, oddaluje nástup nemoci, zmírňuje symptomatickou závažnost a zpomaluje ztrátu kognitivních schopností. Hlavním buněčným cílem pro NSAID je mikroglie. To je podporováno skutečností, že u pacientů při užívání NSAID se počet aktivovaných mikroglií snížil o 65%. “[2]

Parkinsonova choroba

Parkinsonova choroba je pohybová porucha, při které dopamin -produkující neurony v mozku nefungují tak, jak by měly; neurony substantia nigra stanou se nefunkčními a nakonec zemřou, což zanechá nedostatek dopaminu v krvi striatum. Neurotrofický faktor odvozený od linie gliálních buněk (GDNF ) může mít schopnost chemoprotekce buněk substantia nigra. Malá studie (2017) je ve fázi náboru účastníků, kteří podstoupí přenos genu AAV2-GDNF chirurgickou infuzí do mozku, v naději, že zmírní Parkinsonovy příznaky.[11]

Roztroušená skleróza

Roztroušená skleróza (MS) je chronické zánětlivé a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) charakterizované fokálními lézemi zánětu, ztráty axonů, gliózy a demyelinizace, které ovlivňují bílou a šedou hmotu. U pacientů s MS je destrukce myelinu v CNS spojena s aktivovanými makrofágy nebo mikrogliemi, o nichž se předpokládá, že se podílejí na patogenezi onemocnění.[12]

Zatímco většina nálezů mikrogliální aktivace není specifická pro MS, aktivace M1 (CD40, CD86) je pro toto onemocnění specifická.[13]

Kardiovaskulární choroby

Nedávno byla u potkanů ​​s infarktem myokardu hlášena aktivace mikroglií (Rana et al., 2010). Tato aktivace byla specifická pro mozková jádra zapojená do kardiovaskulární regulace, což naznačuje možnou roli aktivace mikroglií v progresi k srdečnímu selhání.[Citace je zapotřebí ]

Role v glaukomu

Několik studií prokázalo změny vyskytující se v mikrogliích vnitřní plexiformní a vnější plexiformní vrstvy sítnice.[14][15][16] Byl také publikován nový software pro automatizaci počtu mikrogliálních buněk v sítnici.[17] Vyčerpání mikroglií ze sítnice a zrakového nervu však neovlivňuje proces degenerace gangliových buněk sítnice po akutním poškození zrakového nervu.[18] Zbývá tedy studovat, zda mikroglie hrají funkční roli v procesu degenerace u glaukomu.

Role v gliomu

Gliomy jsou komplexní mozkové nádory složené z heterogenních populací neoplastický stejně jako nenádorové buňky.[19][20] Nejen nádorové buňky, ale také nenádorové buňky mikroprostředí přispívají k progresi rakoviny a reakci na léčbu.[21] Makrofágy / mikroglie spojené s nádory (TAMs ) jsou hlavním infiltrátem v gliomech, který tvoří až 40% nádorové hmoty.[22] TAM jsou buď periferního původu (makrofágy), nebo představují vnitřní mozek, žloutkový váček -odvozený mikroglie, které vytvářejí podpůrný stroma pro expanzi a invazi neoplastických buněk.[21] Přeslech mezi nádorovými buňkami a TAM je charakterizován uvolňováním růstových faktorů a cytokinů TAM v reakci na faktory produkované rakovinnými buňkami.[23] Tímto způsobem TAM usnadňují proliferaci, přežití a migraci nádorů. Mikrogliální TAM se nacházejí hlavně na okraji nádoru, zatímco makrofágové TAM se nacházejí v jádře nádoru a v oblastech nekrózy.[24] TAM odvozené z krve upregulují imunosupresivní cytokiny a vykazují pozměněný metabolismus ve srovnání s mikrogliálními TAM. Proto vysoký stupeň infiltrace s TAM pocházejícími z krve, ale ne s mikrogliálními TAM, koreluje s významně horším přežitím v nízkém stupni gliomu.[24]

Role při virových infekcích

Virus lidské imunodeficience

Infekce mononukleárních fagocytů s HIV-1 je důležitým prvkem ve vývoji Komplex demence související s HIV (HAD).[25] Jediným typem mozkových buněk, který je „produktivně“ infikován virem, jsou mikrogliální buňky.[25] Rovněž se ukázalo, že neurotoxické mediátory uvolňované z mozkových mikroglií hrají důležitou roli v patogenezi HIV-1.[25]

„HIV-1 může vstoupit do mikrogliální buňky prostřednictvím CD4 receptory a chemokiny ko-receptory jako CCR3, CCR5 a CXCR4, přičemž CCR5 je nejdůležitější z nich. Lidé s dvojitou alelickou ztrátou CCR5 jsou prakticky imunní vůči HIV získanému sexuální cestou (i když mohou být infikováni IV přenosem HIV) CXCR4 tropické viry). IL-4 a IL-10 zvyšují vstup a replikaci HIV-1 v mikrogliích prostřednictvím zvýšené regulace exprese CD4 a CCR5. Chemokiny CCL5 / RANTES, CCL3 / MIP-la, CCL4 / MIP-lp, které se všechny vážou na CCR5, inhibují replikaci HIV-1 v mikrogliálních buňkách, zjevně svou schopností blokovat vstup viru. "[25]

Infikované mikroglie obsahují virové částice intracelulárně.[25] Existuje korelace mezi závažností demence a mikrogliální produkcí neurotoxinů.[25]

Jednou odchylkou v HAD je omezený počet mikroglií infikovaných HIV-1 ve srovnání s mnoha abnormalitami CNS, které se vyskytují.[25] To naznačuje, že chemické faktory, které se uvolňují z mikrogliálních buněk, přispívají ke ztrátě neuronů. „Je stále více zjevné, že mikrogliální buňky infikované HIV-1 aktivně vylučují oba endogenní neurotoxiny, jako jsou TNF-α, IL-1β, CXCL8 / IL-8, glutamát, kyselina chinolinová, faktor aktivující trombocyty, eikosanoidy a NO jako stejně jako neurotoxické virové proteiny Tat, gp120 a gp41. "[25]

Mikroglie jsou hlavním cílem HIV-1 v mozku. Když jsou aktivovány HIV-1 nebo virovými proteiny, vylučují nebo indukují další buňky k vylučování neurotoxických faktorů; tento proces je doprovázen neuronální dysfunkcí (HAD).[25]

Virus herpes simplex

Virus herpes simplex (HSV) může způsobit opar encefalitida u kojenců a imunokompetentní Dospělí. Studie ukázaly, že po herpetické infekci u pacientů přetrvává dlouhodobá neuroimunitní aktivace.[25] Mikroglie produkují cytokiny toxické pro neurony; může to být mechanismus způsobující poškození CNS související s HSV.[25] Bylo zjištěno, že „aktivní mikrogliální buňky u pacientů s HSV encefalitidou přetrvávají déle než 12 měsíců po antivirové léčbě“.[25]

Role v bakteriálních infekcích

Lipopolysacharid (LPS) je hlavní složkou vnější membrány a gramnegativní bakteriální buněčná stěna. Ukázalo se, že LPS aktivuje mikroglie in vitro a stimuluje mikroglie k produkci cytokinů, chemokinů a prostaglandiny.[25] „Ačkoli byl LPS používán jako klasický aktivační prostředek, nedávná studie krysích mikroglií prokázala, že prodloužená expozice LPS indukuje výrazně odlišný aktivovaný stav od mikroglií akutně vystavených LPS.“[25]

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pneumoniae je nejčastější příčinou bakterií meningitida. Je primárně lokalizován do subarachnoidální prostor zatímco cytokiny a chemokiny se produkují uvnitř hematoencefalická bariéra.[25] Mikroglie interagují se streptokoky prostřednictvím jejich receptoru TLR2; tato interakce poté aktivuje mikroglie za vzniku oxidu dusnatého, který je neurotoxický.[26] Zánětlivá reakce vyvolaná mikrogliemi může způsobit intracerebrální otok.[25]

Role při parazitárních infekcích

Plasmodium falciparum

Plasmodium falciparum je parazit to způsobuje malárie u lidí.[25] Vážnou komplikací malárie je mozková malárie (CM).[25] K CM dochází, když červené krvinky prolomí hematoencefalickou bariéru a způsobí mikrohemoragie, ischemie a růst gliových buněk.[25] To může vést k mikrogliálním agregátům zvaným Durck granulomy.[25] Nedávný výzkum ukázal, že mikroglie hrají hlavní roli v patogenezi CM.[25]

Trichobilharzia regenti

Trichobilharzia regenti je neuropatogenní schistosome který migruje v a centrální nervový systém ptáků a savců.[27] U myší se mikroglie hromadí v migračních stopách parazitů a kolem poškozených nebo umírajících červů.[28] In vitro, produkce mikroglie oxid dusnatý a prozánětlivé cytokiny IL-6 a TNF-alfa po expozici parazitickým antigenům, což naznačuje jejich roli jak při udržování zánětu, tak při patologické tkáni.[29]

Role v neuropatické bolesti

Mikroglie byly zapleteny do neuropatická bolest. Aktivují se v reakci na poranění nervů, jak prokázalo několik zvířecích modelů.[30] Aktivované mikroglie uvolňují látky, které vzrušují neurony citlivé na bolest, včetně prostaglandiny a reaktivní formy kyslíku, skrz purinergní signalizační mechanismy.[31][32] Kromě toho mikroglie také uvolňují prozánětlivé molekuly stimulací purinergních receptorů, včetně IL1-p, IL-6, a TNF-α.[33][34][35] Uvolňování těchto molekul je zprostředkováno P2X7 receptor a vytváří smyčku pozitivní zpětné vazby, což zhoršuje reakci na bolest.[36]

Kauzální role mikroglií v patogenezi neuropatické bolesti byla prokázána prostřednictvím P2X4 receptor.[37] P2X4 receptory jsou po poranění zvýšeny a zvýšení purinergní signalizace aktivuje proteinovou kinázu aktivovanou p38-mitogenem (p38 MAPK ). Zvýšení signalizace p38 MAPK vede k většímu mikrogliálnímu uvolňování neurotrofního faktoru pocházejícího z mozku (BDNF ).[38][39] BDNF uvolněný z mikroglií indukuje neuronální hyperexcitabilitu prostřednictvím interakce s Receptor TrkB.[40]

Terapeutický vývoj se zaměřil na nalezení purinergních signálních blokátorů. U P2X došlo k určitému úspěchu7 blokátory, A-438079 a A-740003, ale neexistují žádné selektivní P2X4 antagonisté receptoru.[41][42][43]

Jako cíl k léčbě neurozánětů

Inhibice aktivace

Sítnice pomáhá kontrolovat neurozánět, inhibovat mikrogliální aktivaci. Studie na mikrogliích ukázaly, že jsou aktivovány různými podněty, ale jsou závislé na aktivaci mitogenem aktivované proteinkinázy (MAPK ).[2] Předchozí přístupy k regulaci aktivované mikroglie se zaměřily na imunosupresiva.[2] Nedávno, minocyklin (A tetracyklin derivát) prokázal down-regulaci mikrogliálního MAPK.[2] Další slibnou léčbou je CPI-1189, který indukuje buněčnou smrt u a TNF α - inhibující sloučenina, která také down-reguluje MAPK.[2] Nedávná studie to ukazuje nicergolin (Sermion) potlačuje produkci prozánětlivých cytokinů a superoxidového anionu aktivovanou mikroglií.[44] Aktivaci mikroglií lze inhibovat pomocí MIF (faktor inhibující mikroglie / makrofágy, fragment tuftsinu 1–3, Thr-Lys-Pro). Myši ošetřené MIF vykazovaly snížené poškození mozku a zlepšené neurologické funkce v myším modelu intracerebrálního krvácení vyvolaného kolagenázou.[45][46]

Regulace chemokinového receptoru

Chemokinový receptor, CX3CR1, je vyjádřen mikrogliemi v centrálním nervovém systému.[47] Fraktalkin (CX3CL1) je exkluzivní ligand pro CX3CR1 a je vyroben jako transmembrána glykoprotein ze kterého lze uvolnit chemokin.[47] Cardona a kol. uvedl v roce 2006, že „s použitím tří různých in vivo modelů jsme prokázali, že nedostatek CX3CR1 dysreguloval mikrogliální odpovědi, což vedlo k neurotoxicitě.“[47] Další studie o tom, jak CX3CR1 reguluje mikroglium neurotoxicita by mohlo vést k novým terapeutickým strategiím pro neuroprotekci.[47]

Inhibice ukládání amyloidů

Inhibitory ukládání amyloidů zahrnují enzymy odpovědné za produkci extracelulárního amyloidu, jako jsou β-sekretáza a y-sekretáza inhibitory.[2] V současné době jsou inhibitory y-sekretázy v klinických studiích fáze II jako léčba Alzheimerovy choroby, ale mají imunosupresivní vlastnosti, které by mohly omezit jejich použití.[2] Další strategie zahrnuje zvýšení protilátek proti fragmentu amyloidu.[2] Tato léčba je také ve fázi II klinických studií pro léčbu Alzheimerovy choroby.[2]

Inhibice syntézy cytokinů

Glukokortikosteroidy (GCS) jsou protizánětlivé steroidy, které inhibují jak centrální, tak periferní syntézu a účinek cytokinů.[2] Ve studii provedené Kalipadou Pahanem z pediatrického oddělení Lékařské univerzity v Jižní Karolíně lovastatin a fenylacetát sodný Bylo zjištěno, že inhibují TNF-a, IL-lp a IL-6 v krysích mikrogliích.[48] To ukazuje, že mevalonátová cesta hraje roli při kontrole exprese cytokinů v mikrogliích a může být důležitá při vývoji léků k léčbě neurodegenerativních onemocnění.[48] Naltrexon může poskytnout řešení zánětlivých mediátorů produkovaných mikrogliemi. Ačkoli hlavním účinkem naltrexonu je kompetitivní vazba na opioidní receptory, nový výzkum ukazuje, že pokud je naltrexon podáván v nízkých dávkách jednou denně (nízká dávka naltrexonu ), může inhibovat syntézu cytokinů buňkami mikroglie. Tento mechanismus se stále zkoumá, ale již existují studie, které naznačují, že pomáhá některým pacientům trpícím syndromem fibromyalgie. Naltrexon vykazuje větší slib než GCS, protože GCS obecně inhibují funkci imunitního systému, zvyšují alergické reakce a jak název napovídá, zvyšují hladinu glukózy v krvi.[49][50]

Reference

  1. ^ A b C Streit WJ (září 2006). „Mikrogliální stárnutí: má imunitní systém mozku datum expirace?“. Trendy v neurovědách. 29 (9): 506–10. doi:10.1016 / j.tins.2006.07.001. PMID  16859761.
  2. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak Wood, Paul (2003). Neuroinflamation: Mechanismy a management. Humana Press.[stránka potřebná ]
  3. ^ A b Shattuck EC, MP Muehlenbein (květen 2015). „Chování lidské nemoci: konečná a blízká vysvětlení“. American Journal of Physical Anthropology. 157 (1): 1–18. doi:10.1002 / ajpa.22698. PMID  25639499.
  4. ^ Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (květen 2020). „Potenciální terapeutické cíle pro zánět spojený s intracerebrálním krvácením: aktualizace“. J Cereb Metab průtoku krve. doi:10.1177 / 0271678X20923551. PMID  32423330.
  5. ^ Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (březen 2019). "Role a mechanismy cytokinů v sekundárním poškození mozku po intracerebrálním krvácení". Prog. Neurobiol. 178: 101610. doi:10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003. PMID  30923023.
  6. ^ A b Golden N, Darmadipura S (2007). „Role mikroglií jako hlavní složky imunitního systému CNS při akutním a chronickém neurozánětu“ (PDF). Folica Medica Indonesiana. 43 (1): 54–8.
  7. ^ "Národní institut neurologických poruch a mozkových příhod". NINDS Stránka s informacemi o Alzheimerově chorobě. 14. listopadu 2007.
  8. ^ Hansen, DV; Hanson, JE; Sheng, M (5. února 2018). „Mikroglie u Alzheimerovy choroby“. The Journal of Cell Biology. 217 (2): 459–472. doi:10.1083 / jcb.201709069. PMC  5800817. PMID  29196460.
  9. ^ A b Mrak RE, Griffin WS (březen 2005). "Glia a jejich cytokiny v progresi neurodegenerace". Neurobiologie stárnutí. 26 (3): 349–54. doi:10.1016 / j.neurobiolaging.2004.05.010. PMID  15639313.
  10. ^ Streit WJ, Kincaid-Colton CA (listopad 1995). „Imunitní systém mozku“. Scientific American. 273 (5): 54–5, 58–61. Bibcode:1995SciAm.273e..54S. doi:10.1038 / scientificamerican1195-54. PMID  8966536.
  11. ^ „Parkinsonova choroba: naděje prostřednictvím výzkumu“. Národní institut neurologických poruch a mozkové mrtvice. 13. listopadu 2007.
  12. ^ Luo C, Jian C, Liao Y, Huang Q, Wu Y, Liu X, Zou D, Wu Y (2017). „Role mikroglií při roztroušené skleróze“. Neuropsychiatrická nemoc a léčba. 13: 1661–1667. doi:10.2147 / NDT.S140634. PMC  5499932. PMID  28721047.
  13. ^ M. Vercellino et al., Zánětlivé odpovědi u normální hmoty bílé hmoty s roztroušenou sklerózou a v neimunitně zprostředkovaných neurologických podmínkách s axonální degenerací Wallerian: srovnávací studie. Journal of Neuroimmunology Volume 312, 15. listopadu 2017, strany 49-58
  14. ^ Rojas B, Gallego BI, Ramírez AI, Salazar JJ, de Hoz R, Valiente-Soriano FJ a kol. (Červenec 2014). „Mikroglie v myší sítnici kontralaterální k experimentálnímu glaukomu vykazují mnohočetné známky aktivace ve všech sítnicových vrstvách“. Journal of Neuroinflammation. 11: 133. doi:10.1186/1742-2094-11-133. PMC  4128533. PMID  25064005.
  15. ^ de Hoz R, Gallego BI, Ramírez AI, Rojas B, Salazar JJ, Valiente-Soriano FJ, Avilés-Trigueros M, poslanec Villegas-Perez, Vidal-Sanz M, Triviño A, Ramírez JM (2013). „Tyčinkovité mikroglie jsou omezeny na oči s laserem vyvolanou oční hypertenzí, ale chybí jim mikrogliální změny v kontralaterálním neošetřeném oku“. PLOS ONE. 8 (12): e83733. Bibcode:2013PLoSO ... 883733D. doi:10.1371 / journal.pone.0083733. PMC  3867486. PMID  24367610.
  16. ^ Gallego BI, Salazar JJ, de Hoz R, Rojas B, Ramírez AI, Salinas-Navarro M a kol. (Květen 2012). „IOP indukuje upregulaci GFAP a MHC-II a reaktivitu mikroglií u myší na sítnici kontralaterálně k experimentálnímu glaukomu“. Journal of Neuroinflammation. 9: 92. doi:10.1186/1742-2094-9-92. PMC  3410794. PMID  22583833.
  17. ^ de Gracia P, Gallego BI, Rojas B, Ramírez AI, de Hoz R, Salazar JJ, Triviño A, Ramírez JM (2015). "Automatické počítání mikrogliálních buněk ve zdravých a glaukomatózních myších sítnicích". PLOS ONE. 10 (11): e0143278. Bibcode:2015PLoSO..1043278D. doi:10.1371 / journal.pone.0143278. PMC  4651327. PMID  26580208.
  18. ^ Hilla AM, Diekmann H, Fischer D (2017). „Mikroglie jsou irelevantní pro neuronální degeneraci a regeneraci axonů po akutním poranění“. The Journal of Neuroscience. 37 (25): 6113–6124. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0584-17.2017. PMC  6596505. PMID  28539419.
  19. ^ Patel AP, Tirosh I, Trombetta JJ, Shalek AK, Gillespie SM, Wakimoto H a kol. (Červen 2014). „Jednobuněčný RNA-seq zdůrazňuje intratumorální heterogenitu v primárním glioblastomu“. Věda. 344 (6190): 1396–401. Bibcode:2014Sci ... 344.1396P. doi:10.1126 / science.1254257. PMC  4123637. PMID  24925914.
  20. ^ Venteicher AS, Tirosh I, Hebert C, Yizhak K, Neftel C, Filbin MG a kol. (Březen 2017). „Oddělení genetiky, linií a mikroprostředí v IDH-mutantních gliomech jednobuněčným RNA-seq“. Věda. 355 (6332): eaai8478. doi:10.1126 / science.aai8478. PMC  5519096. PMID  28360267.
  21. ^ A b Hambardzumyan D, Gutmann DH, Kettenmann H (leden 2016). „Role mikroglií a makrofágů při udržování a progresi gliomu“. Přírodní neurovědy. 19 (1): 20–7. doi:10.1038 / č. 4185. PMC  4876023. PMID  26713745.
  22. ^ Lapa C, Linsenmann T, Lückerath K, Samnick S, Herrmann K, Stoffer C, Ernestus RI, Buck AK, Löhr M, Monoranu CM (2015). „Makrofágy spojené s nádory v multiformním glioblastomu - vhodný cíl pro zobrazování a terapii založenou na receptoru somatostatinu?“. PLOS ONE. 10 (3): e0122269. Bibcode:2015PLoSO..1022269L. doi:10.1371 / journal.pone.0122269. PMC  4373835. PMID  25807228.
  23. ^ Matias D, Predes D, Niemeyer Filho P, Lopes MC, Abreu JG, Lima FR, Moura Neto V (srpen 2017). „Interakce mikroglia-glioblastom: Nová role pro signalizaci Wnt“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Recenze na rakovinu. 1868 (1): 333–340. doi:10.1016 / j.bbcan.2017.05.007. PMID  28554667.
  24. ^ A b Müller S, Kohanbash G, Liu SJ, Alvarado B, Carrera D, Bhaduri A a kol. (Prosinec 2017). „Jednobuněčný profil lidských gliomů odhaluje ontogenezi makrofágů jako základ pro regionální rozdíly v aktivaci makrofágů v mikroprostředí nádoru“. Genome Biology. 18 (1): 234. doi:10.1186 / s13059-017-1362-4. PMC  5738907. PMID  29262845.
  25. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u Rock RB, Gekker G, Hu S, Sheng WS, Cheeran M, Lokensgard JR, Peterson PK (říjen 2004). „Role mikroglií při infekcích centrálního nervového systému“. Recenze klinické mikrobiologie. 17 (4): 942–64, obsah. doi:10.1128 / CMR.17.4.942-964.2004. PMC  523558. PMID  15489356.
  26. ^ Lehnardt S, Wennekamp J, Freyer D, Liedtke C, Krueger C, Nitsch R, Bechmann I, Weber JR, Henneke P (listopad 2007). „TLR2 a kaspáza-8 jsou nezbytné pro apoptózu vyvolanou streptokoky skupiny B v mikrogliích“. Journal of Immunology. 179 (9): 6134–43. doi:10,4049 / jimmunol. 179,9,6134. PMID  17947688.
  27. ^ Bulantová J, Macháček T, Panská L, Krejčí F, Karch J, Jährling N, Saghafi S, Dodt HU, Horák P (duben 2016). „Trichobilharzia regenti (Schistosomatidae): 3D zobrazovací techniky při charakterizaci migrace larev přes CNS obratlovců“. Mikron. 83: 62–71. doi:10.1016 / j.micron.2016.01.009. PMID  26897588.
  28. ^ Lichtenbergová L, Lassmann H, Jones MK, Kolářová L, Horák P (srpen 2011). „Trichobilharzia regenti: imunitní odpověď hostitele v patogenezi neuroinfekce u myší“. Experimentální parazitologie. 128 (4): 328–35. doi:10.1016 / j.exppara.2011.04.006. PMID  21554878.
  29. ^ Macháček T, Panská L, Dvořáková H, Horák P (listopad 2016). „Produkce oxidu dusnatého a cytokinů gliovými buňkami vystavenými in vitro neuropatogennímu schistosomu Trichobilharzia regenti“. Paraziti a vektory. 9 (1): 579. doi:10.1186 / s13071-016-1869-7. PMC  5109812. PMID  27842570.
  30. ^ Watkins LR, Milligan ED, Maier SF (srpen 2001). „Gliová aktivace: hnací síla patologické bolesti“. Trendy v neurovědách. 24 (8): 450–5. doi:10.1016 / S0166-2236 (00) 01854-3. PMID  11476884.
  31. ^ Barberà-Cremades M, Baroja-Mazo A, Gomez AI, Machado F, Di Virgilio F, Pelegrín P (červenec 2012). „Stimulace receptoru P2X7 způsobuje horečku prostřednictvím uvolňování PGE2 a IL-1β“. FASEB Journal. 26 (7): 2951–62. doi:10.1096 / fj.12-205765. PMID  22490780.
  32. ^ Bartlett R, Yerbury JJ, Sluyter R (2013). „Aktivace receptoru P2X7 indukuje tvorbu reaktivních forem kyslíku a buněčnou smrt u myších mikroglií EOC13“. Zprostředkovatelé zánětu. 2013: 1–18. doi:10.1155/2013/271813. PMC  3568910. PMID  23431238.
  33. ^ Clark AK, Staniland AA, Marchand F, Kaan TK, McMahon SB, Malcangio M (leden 2010). „P2X7-dependentní uvolňování interleukinu-1beta a nocicepce v míše po lipopolysacharidu“. The Journal of Neuroscience. 30 (2): 573–82. doi:10.1523 / JNEUROSCI.3295-09.2010. PMC  2880485. PMID  20071520.
  34. ^ Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Tsuda M, Ohsawa K, Kohsaka S, Inoue K (září 2001). „Mechanismy, které jsou základem extracelulárního uvolňování interleukinu-6 vyvolaného ATP v myší mikrogliální buněčné linii, MG-5“. Journal of Neurochemistry. 78 (6): 1339–49. doi:10.1046 / j.1471-4159.2001.00514.x. PMID  11579142.
  35. ^ Hide I, Tanaka M, Inoue A, Nakajima K, Kohsaka S, Inoue K, Nakata Y (září 2000). „Extracelulární ATP spouští uvolňování alfa-faktoru nekrózy z krysích mikroglií“. Journal of Neurochemistry. 75 (3): 965–72. doi:10.1046 / j.1471-4159.2000.0750965.x. PMID  10936177.
  36. ^ Hains BC, Waxman SG (duben 2006). „Aktivovaná mikroglie přispívá k udržení chronické bolesti po poranění míchy“. The Journal of Neuroscience. 26 (16): 4308–17. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0003-06.2006. PMC  6674010. PMID  16624951.
  37. ^ Tsuda M, Shigemoto-Mogami Y, Koizumi S, Mizokoshi A, Kohsaka S, Salter MW, Inoue K (srpen 2003). "P2X4 receptory indukované v spinální mikroglii brání hmatové alodynii po poranění nervu". Příroda. 424 (6950): 778–83. Bibcode:2003 Natur.424..778T. doi:10.1038 / nature01786. PMID  12917686.
  38. ^ Ulmann L, Hatcher JP, Hughes JP, Chaumont S, Green PJ, Conquet F a kol. (Říjen 2008). „Up-regulace P2X4 receptorů v míšních mikrogliích po poškození periferních nervů zprostředkovává uvolňování BDNF a neuropatickou bolest“. The Journal of Neuroscience. 28 (44): 11263–8. doi:10.1523 / JNEUROSCI.2308-08.2008. PMC  6671487. PMID  18971468.
  39. ^ Trang T, Beggs S, Wan X, Salter MW (březen 2009). „Syntéza zprostředkovaná receptorem P2X4 a uvolňování neurotrofního faktoru odvozeného od mozku v mikrogliích závisí na aktivaci proteinkinázy aktivované vápníkem a p38-mitogenem“. The Journal of Neuroscience. 29 (11): 3518–28. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5714-08.2009. PMC  3589565. PMID  19295157.
  40. ^ Coull JA, Beggs S, Boudreau D, Boivin D, Tsuda M, Inoue K a kol. (Prosinec 2005). „BDNF z mikroglií způsobuje posun neuronového aniontového gradientu pod neuropatickou bolest“. Příroda. 438 (7070): 1017–21. Bibcode:2005 Natur.438.1017C. doi:10.1038 / nature04223. PMID  16355225.
  41. ^ Honore P, Donnelly-Roberts D, Namovic MT, Hsieh G, Zhu CZ, Mikusa JP a kol. (Prosinec 2006). „A-740003 [N- (1 - {[(kyanoimino) (5-chinolinylamino) methyl] amino} -2,2-dimethylpropyl) -2- (3,4-dimethoxyfenyl) acetamid], nový a selektivní receptor P2X7 antagonista, v závislosti na dávce snižuje neuropatickou bolest u krysy “. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 319 (3): 1376–85. doi:10.1124 / jpet.106.111559. PMID  16982702.
  42. ^ Nelson DW, Gregg RJ, Kort ME, Perez-Medrano A, Voight EA, Wang Y a kol. (Červen 2006). "Studie vztahů mezi strukturou a aktivitou na řadě nových, substituovaných antagonistů P2X7 1-benzyl-5-fenyltetrazolu". Journal of Medicinal Chemistry. 49 (12): 3659–66. doi:10.1021 / jm051202e. PMID  16759108.
  43. ^ Burnstock G (září 2013). "Purinergní mechanismy a bolest - aktualizace". European Journal of Pharmacology. 716 (1–3): 24–40. doi:10.1016 / j.ejphar.2013.01.078. PMID  23524093.
  44. ^ Mizuno T, Kuno R, Nitta A, Nabeshima T, Zhang G, Kawanokuchi J a kol. (Prosinec 2005). "Ochranné účinky nicergolinu proti odumírání neuronových buněk vyvolané aktivovanými mikrogliemi a astrocyty". Výzkum mozku. 1066 (1–2): 78–85. doi:10.1016 / j.brainres.2005.10.050. PMID  16325157.
  45. ^ Wang J, Rogove AD, Tsirka AE, Tsirka SE (listopad 2003). "Ochranná role tuftsinového fragmentu 1-3 ve zvířecím modelu intracerebrálního krvácení". Annals of Neurology. 54 (5): 655–64. doi:10,1002 / analog. 10750. PMID  14595655.
  46. ^ Wang J, Tsirka SE (březen 2005). „Tuftsinový fragment 1-3 je prospěšný, pokud je dodáván po indukci intracerebrálního krvácení“. Mrtvice. 36 (3): 613–8. doi:10.1161 / 01.STR.0000155729.12931.8f. PMID  15692122.
  47. ^ A b C d Cardona AE, Pioro EP, Sasse ME, Kostenko V, Cardona SM, Dijkstra IM, Huang D, Kidd G, Dombrowski S, Dutta R, Lee JC, Cook DN, Jung S, Lira SA, Littman DR, Ransohoff RM (červenec 2006 ). "Kontrola mikrogliální neurotoxicity receptorem pro fraktalkin". Přírodní neurovědy. 9 (7): 917–24. doi:10.1038 / nn1715. PMID  16732273.
  48. ^ A b Pahan K, Sheikh FG, Namboodiri AM, Singh I (prosinec 1997). „Lovastatin a fenylacetát inhibují indukci syntázy oxidu dusnatého a cytokinů v primárních astrocytech, mikrogliích a makrofágech potkanů“. The Journal of Clinical Investigation. 100 (11): 2671–9. doi:10.1172 / JCI119812. PMC  508470. PMID  9389730.
  49. ^ Mladší J, Mackey S (2009). „Příznaky fibromyalgie jsou sníženy nízkými dávkami naltrexonu: pilotní studie“. Lék proti bolesti. 10 (4): 663–72. doi:10.1111 / j.1526-4637.2009.00613.x. PMC  2891387. PMID  19453963.
  50. ^ Younger J, Noor N, McCue R, Mackey S (únor 2013). „Nízká dávka naltrexonu pro léčbu fibromyalgie: nálezy malé, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, vyvážené, zkřížené studie hodnotící denní úrovně bolesti“. Artritida a revmatismus. 65 (2): 529–38. doi:10,1002 / čl. 37734. PMID  23359310.