Periferně působící antagonista μ-opioidního receptoru - Peripherally acting μ-opioid receptor antagonist

Periferně působící μ-opioidní receptor antagonisté (PAMORA) jsou třídou chemické sloučeniny které se používají ke zpětnému chodu nepříznivé účinky zapříčiněno opioidy interakce s receptory mimo centrální nervový systém (CNS), zejména těch, které se nacházejí v gastrointestinální trakt. PAMORA jsou navrženy tak, aby specificky inhibovaly určité opioidní receptory v gastrointestinálním traktu a s omezenou schopností překonávat hematoencefalická bariéra. Proto PAMORA neovlivňují analgetikum účinky opioidů v centrálním nervovém systému.[1]

Objev a vývoj

Je známo, že opioidní léky způsobují opioidy vyvolaná zácpa (OIC) inhibicí vyprazdňování žaludku a klesá peristaltické vlny vedoucí k opožděné absorpci léků a vyšší absorpci vody z výkaly. To může mít za následek tvrdou a suchou stolici a zácpa u některých pacientů.[2]

OIC je jedním z nejběžnějších nepříznivé účinky způsobené opioidy, takže objev PAMORA může zabránit účinkům, které často ohrožují ovládnutí bolesti.[3]

Methylnaltrexoniumbromid byl první lék v drogová třída schváleno FDA.[4] Objevil ji v roce 1979 Leon Goldberg, a farmakolog na University of Chicago. Poté, co byl Goldberg svědkem utrpení umírajícího přítele s OIC, testoval různé deriváty z naltrexon, lék, o kterém je známo, že blokuje účinky opioidů. Jeho cílem bylo najít lék, který by nemohl projít hematoencefalická bariéra, aniž by byly ovlivněny analgetické účinky opioidů. Poté, co Goldberg zemřel, jeho kolegové na univerzitě pokračovali ve vývoji sloučeniny. To bylo schváleno FDA v dubnu 2008, původně pro OIC u dospělých pacientů s pokročilým onemocněním a později u dospělých pacientů s chronickou nerakovinovou bolestí.[5]

Na konci 70. let Dennis M. Zimmerman a jeho spolupracovníci z Lilly Research Laboratories, Indiana, provedl výzkum strukturních konceptů pro narkotické antagonisty definované v sérii 4-fenylpiperidinu.[6] Hlásili se N-methyl-trans-3,4-dimethyl-4-fenylpiperidin je čistý opioidní receptor antagonista s novým farmakofor. Chcete-li zvýšit potence připojili a fenolová skupina do aromatický kruh, N-methyl-trans-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxyfenyl) piperidin. Tato struktura byla použita k návrhu a vývoji dalších antagonistů opioidních receptorů, jako jsou alvimopan.[5] Později v roce 2008 byl přípravek Alvimopan schválen pro použití v nemocnici ke zvýšení gastrointestinální funkce po částečném velkém nebo tenké střevo resekce s primární anastomóza. Naloxegol byl schválen v září 2014 a naldemedin v březnu 2017, a to jak k léčbě OIC u dospělých pacientů s chronickým karcinomem.[7][8][9][10]

Mechanismus účinku

PAMORA působí inhibicí vazby opioidů agonista do μ-opioidní receptor (MOR). Cílem léčby přípravkem PAMORA je obnovit střevní nervový systém funkce (ENS). MOR se nachází na několika místech v těle a PAMORA je konkurenční antagonista pro vazbu na receptor. MOR v gastrointestinálním traktu jsou hlavními receptory, které mají PAMORA blokovat a zabraňovat vazbě opioidních agonistů.[11] PAMORA se používají při léčbě opioidy indukované dysfunkce střev (OIBD), což je potenciální nepříznivý účinek způsobený chronickým užíváním opioidů. PAMORA působí na všechny tři patofyziologické mechanismy tohoto nepříznivého účinku. Jednají podle motilita střev, střevní sekrece a svěrač funkce.[12]

PAMORA účinkem na motilitu střev je, že může zvýšit klidový tón ve vrstvě kruhového svalu. Antagonista zvyšuje účinek na tonickou inhibici svalový tonus. Tím se normalizuje tón ve vrstvě kruhového svalu, a tím se zabrání rytmickým kontrakcím vyvolaným opioidy. Když se tyto dva faktory spojí, vede to ke snížení doba přepravy. Tyto účinky implicitně sníží pasivní absorpci tekutin, což pomáhá při snižování symptomů OIBD, jako je zácpa, střevní křeč a břišní křeče.[13]

Účinek PAMORA na sekreci střeva pomůže zvrátit pokles tábor tvorba, kterou indukují opioidní agonisté.[14] Antagonista také vytvoří normální sekreci chlorid. Agonisté opioidů mohou také snížit vylučování z peptidy zvýšením podpůrný nervový systém přes μ-receptory v ENS, což může vést k suchší a tvrdší stolici. PAMORA působí proti tomu, takže stolice je měkčí a méně suchá.[13]

PAMORA ovlivňuje funkci svěrač je teoreticky regulovat pohybovou koordinaci. Antagonista může zabránit sfinkter Oddiho dysfunkce to je způsobeno opioidy.[15] Antagonisté mohou také snížit dysfunkci análního svěrače vyvolanou opioidy. Dysfunkce je spojena s namáhání, hemoroidy a neúplné vyprázdnění.[16]

Vztah struktura-aktivita

I když se léky zaměřené na μ-opioidní receptory (MOR) používají již dlouhou dobu, není o nich známo mnoho vztah struktura-aktivita a ligand -receptorové interakce na základě dobře definované biologické účinky na aktivaci nebo inhibici receptoru. Rozdíl ve vzorcích interakce receptor-ligand agonistů a antagonistů také není jistý. Jedna teorie uvádí, že morfinany biologická aktivita může být určena velikostí N-substituentů. Například antagonisté mají obvykle větší substituenty, jako jsou allyl - nebo cyklopropylmethyl na morfinanovém dusíku, zatímco agonisté obecně obsahují a methylová skupina. Na druhou stranu je agonistická aktivita také prokázána u ligandů s většími skupinami na morfinanovém dusíku, a proto je tato hypotéza zpochybněna.[17]

Struktura

Podobnost strukturálních charakteristik antagonistů MOR A = benzenový kruh, B = tetrahydrofuran, C, D = cyklohexanové kruhy, E = piperidinový kruh

Methylnaltrexoniumbromid, naloxegol a naldemedin mají všechny podobné struktury, které nejsou daleko od chemické struktury morfium a další agonisté MOR. Všechny obsahují rigidní pentacyklický struktura, která zahrnuje benzenový kruh (A), tetrahydrofuran kroužek (B), dva cyklohexan kroužky (C a D) a a piperidin kroužek (E).[18] Nejdůležitější funkční skupiny pro biologické působení opioidů jsou hydroxylová skupina na fenol, N-methylová skupina, éter most mezi C4 a C5, dvojná vazba mezi uhlík počet C7 a C8 a hydroxylové skupiny na C3 a C6. Fenolový kruh a jeho 3-hydroxylová skupina jsou životně důležité pro analgetické účinky, protože odstranění skupiny OH 10krát snižuje analgetickou aktivitu. Existuje další princip pro hydroxylovou skupinu na C6, protože odstranění zvyšuje její aktivitu. Zvýšená aktivita je hlavně kvůli zvýšené lipofilita a zvýšenou schopnost překonat hematoencefalickou bariéru. Naldemedin má hydroxylovou skupinu, zatímco methylnaltrexoniumbromid má keton skupina a naloxegol má ester. Dvojitá vazba mezi C7 a C8 není nutná pro analgetický účinek a redukce dvojné vazby zvýší aktivitu. Žádný z antagonistů nemá ve své struktuře dvojnou vazbu. Předpokládá se, že N-substituent na kostře určuje farmakologické chování a jeho interakci s MOR. Rovněž se předpokládá, že hraje klíčovou roli při rozlišování antagonistů od agonistů. Allyl group, a methylcyklopropylová skupina nebo a methylcyklobutyl protože se předpokládá, že N-substituční skupiny vedou antagonistickou aktivitu.[19][20][21]

Závazný web

Agonisté a antagonisté jsou jistí chemické vazby s aminokyseliny které vytvářejí MOR. Předpokládá se, že se vytvoří většina antagonistů i agonistů nabitá interakce s Asp147 a a vodíková vazba s Tyr148. Většina antagonistů však také tvoří další polární interakce s dalšími aminokyselinovými zbytky, jako jsou Lys233, Gln124, Gln229, Asn150, Trp318 a Tyr128. Pouze malá menšina agonistů tvoří stejné další polární interakce. Je známo, že agonisté i antagonisté vytvářejí vodíkové vazby s His297.[22]

Lze vyvodit závěr, že interakce s aminokyselinovými zbytky, Asp147 a Tyr148 jsou pro ligand vázat se na receptor a molekuly, které tvoří další polární interakce s jinými zbytky, jsou častěji antagonisty než agonisty.[17]

Může se vytvořit N-substituční skupina hydrofobní vazby s Tyr326 a Trp293 a aromatické a cyklohexanové kruhy mohou tvořit podobné vazby jako Met151. Zadní strana ligandu může také tvořit hydrofobní vazbu, ale s Val300 a Ile296.[22]

Methylnaltrexoniumbromid

Methylnaltrexoniumbromid je bromid solná forma methylnaltrexonu, a kvartérní methylderivát noroxymorfon. Methylová skupina a tvorba kvartérní soli zvyšují polarita a snížit rozpustnost lipidů tím omezuje průnik hematoencefalickou bariérou. Methylnaltrexon má osmkrát vyšší afinita pro MOR než pro κ-opioidní receptor (KOR) a 5-opioidní receptor (DOR).[23] Naltrexon tvoří interakci s Asp147 a Tyr148 spolu s a vodíková vazba s Lys233.[24]

Různá vývojová stadia methylnaltrexoniumbromidu. 1. Noroxymorfon 2. Naltrexon 3. Methylnaltrexon 4. Methylnaltrexon bromid

Alvimopan

Vývoj alvimopanu z 4- (3-hydroxyfenyl) -3,4-dimethylpiperidinu

Periferně selektivní trans-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxylfenyl) piperidinové opioidní antagonisty byly vyvinuty pro léčbu gastrointestinální motilita porucha Zimmermana a jeho spolupracovníků. Z toho odvozili 4- (3-hydroxyfenyl) -3,4-dimethylpiperidinový skelet s funkčními skupinami zahrnujícími různé velikosti, náboj a polaritu, aby dosáhli antagonismu periferních opioidních receptorů při snížení expozice léčivu CNS. The in vitro μ-Ki, in vivo AD50, a ED50 a periferní index (poměr) byl zkoumán pro několik selektivních analogů a z toho zjistili, že nejlepší výsledky poskytl trans-3,4-dimethyl-4- (3-hydroxyfenyl) piperidin, Alvimopan.[5] Ten velký zwitterionický struktura a vysoká polarita brání Alvimopanu v překročení hematoencefalické bariéry, účinnost při vázání periferních MOR je tedy 200krát větší než u centrálních MOR.[25]

Naloxegol

Naloxegol je a polyethylenglykol -modifikovaný derivát α-naloxol. Naloxegol má podobnou formu jako naloxon jako heteropentacyklický sloučenina, která oba mají allylová skupina připojený k amin z piperidin prsten. Naloxegol má však monomethoxy zakončený n = 7 oligomer z KOLÍK připojený k 6-alfa-hydroxylové skupině ɑ-naloxolu prostřednictvím éter vazba. PEG skupina zvyšuje molekulární váha a proto omezuje absorpci naloxegolu do CNS.[26] Z pegylovaného naloxegolu se dále stává Podklad pro P-glykoprotein výtok transportér, který transportuje sloučeninu z CNS.[27]

Naldemedine

Naldemedin má podobnou chemickou strukturu jako naltrexon, ale s dalším postranním řetězcem, který zvyšuje molekulární váha a polární povrch látky. Podobně jako naloxegol je i naldemedin substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu. Tyto vlastnosti vedou k menšímu pronikání do CNS a snižují možné závěry s účinky opioidních agonistů.[28]Naldemedine je dvojitým antagonistou pro MOR a DOR. Je známo, že aktivace DOR způsobuje nevolnost a / nebo zvracení, takže duální antagonista může snížit jak OIC, tak nevolnost / zvracení.[29]

Farmakokinetika

The molekulární váha, biologická dostupnost, vazba na bílkoviny, eliminační poločas, čas k dosažení maximální plazmatické koncentrace a vazebná afinita jsou uvedeny v tabulce níže.[26][23]

Tabulka 1: Farmakokinetické parametry periferně působících antagonistů μ-opioidního receptoru[30][5][31][32][33][34]
Chemický názevChemická strukturaMolekulová hmotnost (g / mol)Biologická dostupnost (%)Vazba na plazmatické bílkoviny (%)t1/2 (h)tmaxKi μ (nM)Ki κ (nM)Ki δ (nM)
Methylnaltrexon bromidMethylnaltrexone bromide.png
436,3Nízký11-15830 min5.5032.13453.8
Alvimopan

Alvimopan structure.png

424,53680-9010-172 h0.77404.4
Naloxegol

Naloxegol.png

651,798NA4,26-112 h7.428.65203.0
Naldemedine

Naldemedine structure.png

570,62993-941145 min0.340.940.43

Methylnaltrexoniumbromid má špatnou orální biologickou dostupnost, a proto se podává každý druhý den subkutánně. Přibližně polovina dávky se vylučuje močí a o něco méně stolicí, přičemž 85% je vyloučeno beze změny.[24]

Alvimopan má díky své vysoké značně nízkou biologickou dostupnost (6%) vazebná afinita a nízko disociační rychlost. Alvimopan je v zásadě zprostředkován biliární sekrece s průměrnou plazmatickou clearance 400 ml / min. Metabolismus alvimopanu je přes střevní flóra což má za následek hydrolýza alvimopanu na aktivní amidový metabolit (ADL 08-0011). Metabolit je však považován za klinicky irelevantní kvůli své nízké vazebné afinitě.[25]

Pokud se naloxegol podává s tučným jídlem, vstřebávání zvyšuje. Výprodej je většinou přes jaterní metabolismus (P450-CYP3A) s neznámými účinky metabolitů. Naloxegol má malé fragmenty eliminované vylučování ledvinami.[30]

Naldemedin metabolity hlavně prostřednictvím CYP3A k nor-naldemedinu také metabolizuje prostřednictvím UDP-glukuronosyltransferáza 1A3 na naldemedin 3-G, ale v menší míře. Tyto metabolity jsou oba antagonisty opioidních receptorů, ale jsou méně účinné než mateřská sloučenina.[35]

PAMORA ve vývoji

Struktura axelopran

Axelopran je orální PAMORA, která je vyvíjena společností Theravane Biopharma. Dokončila fázi II v roce 2006 klinické testy u více než 400 pacientů s OIC. Axelopran má jinou chemickou strukturu než jiné PAMORA, ale s podobnou mechanismus účinku. Působí jako antagonista pro MOR, KOR a DOR, ale s vyšší afinitou k MOR a KOR než k DOR. Stejně jako ostatní PAMORA je hlavním cílem léčba OIC.[36]Axelopran je také zkoumán v kombinaci s fixní dávkou (FDC) s oxykodon. Dělá se to pomocí technologie nanášení stříkáním k vytvoření FDC axelopranu a oxykodonu s řízeným uvolňováním.[37]

Existuje poptávka po optimalizaci receptoru selektivita a afinitu doprovázenou zkoumáním kandidátských sloučenin, pokud jde o jejich způsob podání. To jsou hlavní cíle a budoucí strategie pro objevování léků a vývoj PAMORA. Převážně MOR vykazují funkčně selektivní agonismus. Proto budoucí možné kandidátské sloučeniny, které cílí na OIC, jsou PAMORA s optimalizovanou selektivitou a afinitou.[27]

Reference

  1. ^ Floettmann, Eike; Bui, Khanh; Sostek, Mark; Payza, Kemal; Eldon, Michael (květen 2017). „Farmakologický profil naloxegolu, periferně působícího antagonisty µ-opioidních receptorů, pro léčbu zácpy vyvolané opioidy“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 361 (2): 280–291. doi:10.1124 / jpet.116.239061. PMC  5399635. PMID  28336575.
  2. ^ Sizar, Omeed; Gupta, Mohit (2019). „Zácpa vyvolaná opioidy“. Národní centrum pro biotechnologické informace. Publishing StatPearls. PMID  29630236. Citováno 4. června 2019.
  3. ^ Bui, Khanh; Zhou, Diansong; Xu, Hongmei; Floettmann, Eike; Al-Huniti, Nidal (červen 2017). „Klinická farmakokinetika a farmakodynamika naloxegolu, periferně působícího antagonisty µ-opioidního receptoru“. Klinická farmakokinetika. 56 (6): 573–582. doi:10.1007 / s40262-016-0479-z. PMID  28035588. S2CID  3458268.
  4. ^ „Droga vyvinutá na University of Chicago získala souhlas FDA“. University of Chicago News. University of Chicago News. Citováno 30. dubna 2008.
  5. ^ A b C d Carroll, F. Ivy; Dolle, Roland E. (2014). „Objev a vývoj N-substituované trans-3,4-dimethyl-4- (3'-hydroxyfenyl) piperidinové třídy čistých antagonistů opioidních receptorů“. ChemMedChem. 9 (8): 1638–1654. doi:10,1002 / cmdc.201402142. ISSN  1860-7187. PMC  5588862. PMID  24981721.
  6. ^ Zimmerman, Dennis M .; Nickander, Rodney; Horng, Jong S .; Wong, David T. (září 1978). "Nové strukturální koncepty pro narkotické antagonisty definované v sérii 4-fenylpiperidinu". Příroda. Dotisky a oprávnění. 275 (5678): 332–334. Bibcode:1978Natur.275..332Z. doi:10.1038 / 275332a0. PMID  692714. S2CID  4149532.
  7. ^ „Balíček pro schválení léčiv: Entereg (Alvinopan) Capsules 21775“. www.accessdata.fda.gov. FDA. Citováno 18. července 2008.
  8. ^ Crockett, Seth D .; Greer, Katarina B .; Heidelbaugh, Joel J .; Falck-Ytter, Yngve; Hanson, Brian J .; Sultan, Shahnaz (leden 2019). „Směrnice institutu Americké gastroenterologické asociace pro lékařskou péči o zácpu vyvolanou opioidy“. Gastroenterologie. 156 (1): 218–226. doi:10.1053 / j.gastro.2018.07.016. PMID  30340754.
  9. ^ „Balíček pro schválení léků: tablety MOVANTIC (naloxegol)“. www.accessdata.fda.gov. FDA.
  10. ^ „Symproické (naldemedinové) tablety“. www.accessdata.fda.gov. FDA. Citováno 4. května 2017.
  11. ^ Streicher, John M .; Bilsky, Edward J. (2017-09-25). „Periferně působící antagonisté μ-opioidních receptorů pro léčbu vedlejších účinků souvisejících s opioidy: mechanismus účinku a klinické důsledky“. Journal of Pharmacy Practice. 31 (6): 658–669. doi:10.1177/0897190017732263. ISSN  0897-1900. PMC  6291905. PMID  28946783.
  12. ^ Brock, Christina; Olesen, Søren Schou; Olesen, Anne Estrup; Frøkjaer, Jens Brøndum; Andresen, Trine; Drewes, Asbjørn Mohr (01.10.2012). "Dysfunkce střev vyvolaná opioidy". Drogy. 72 (14): 1847–1865. doi:10.2165/11634970-000000000-00000. ISSN  1179-1950. PMID  22950533. S2CID  173168.
  13. ^ A b Thomas, Jay (2008). „Dysfunkce střev vyvolaná opioidy“. Journal of Pain and Symptom Management. 35 (1): 103–113. doi:10.1016 / j.jpainsymman.2007.01.017. ISSN  0885-3924. PMID  17981003.
  14. ^ Ghelardini, Carla; Di Cesare Mannelli, Lorenzo; Bianchi, Enrica (2015). „Farmakologický základ opioidů“. Klinické případy minerálního a kostního metabolismu. 12 (3): 219–221. doi:10.11138 / ccmbm / 2015.12.3.219. ISSN  1724-8914. PMC  4708964. PMID  26811699.
  15. ^ Torres, Daniele; Parrinello, Gaspare; Trapanština, Caterina; Licata, Giuseppe (2017). „Náhlá silná bolest břicha po jedné nízké dávce paracetamolu / kodeinu u cholecystektomizovaného pacienta: poučení z kazuistiky“. American Journal of Therapeutics. 17 (4): e133–134. doi:10.1097 / MJT.0b013e3181baf253. ISSN  1536-3686. PMID  19829093.
  16. ^ Brock, Christina; Olesen, Søren Schou; Olesen, Anne Estrup; Frøkjaer, Jens Brøndum; Andresen, Trine; Drewes, Asbjørn Mohr (01.10.2012). „Opioidy indukovaná dysfunkce střev: patofyziologie a léčba“. Drogy. 72 (14): 1847–1865. doi:10.2165/11634970-000000000-00000. ISSN  1179-1950. PMID  22950533. S2CID  173168.
  17. ^ A b Kaserer, Teresa; Lantero, Aquilino; Schmidhammer, Helmut; Spetea, Mariana; Schuster, Daniela (18. února 2016). „μ Opioidní receptor: noví antagonisté a strukturní modelování“. Vědecké zprávy. 6: 21548. Bibcode:2016NatSR ... 621548K. doi:10.1038 / srep21548. ISSN  2045-2322. PMC  4757823. PMID  26888328.
  18. ^ DeRuiter, Jack (2000). Zásady protidrogové činnosti (PDF). Kaštanové vzdělávání.
  19. ^ Haddou, Tanila Ben; Béni, Szabolcs; Hosztafi, Sándor; Malfacini, Davide; Calo, Girolamo; Schmidhammer, Helmut; Spetea, Mariana (11. června 2014). „Farmakologická vyšetření variací N-substituentů v morfinu a oxymorfonu: vazba, signalizace a antinociceptivní aktivita opioidních receptorů“. PLOS ONE. 9 (6): e99231. Bibcode:2014PLoSO ... 999231B. doi:10.1371 / journal.pone.0099231. ISSN  1932-6203. PMC  4053365. PMID  24919067.
  20. ^ Truong, Phong M .; Hassan, Sergio A .; Lee, Yong-Sok; Kopajtic, Theresa A .; Katz, Jonathan L .; Chadderdon, Aaron M .; Traynor, John R .; Deschamps, Jeffrey R .; Jacobson, Arthur E .; Rice, Kenner C. (15. dubna 2017). „Modulace afinity a účinnosti opioidních receptorů prostřednictvím N-substituce 9β-hydroxy-5- (3-hydroxyfenyl) morfanu: Studie syntézy a počítačové simulace“. Bioorganická a léčivá chemie. 25 (8): 2406–2422. doi:10.1016 / j.bmc.2017.02.064. ISSN  0968-0896. PMC  5407189. PMID  28314512.
  21. ^ Kawamura, N .; Kataoka, T .; Imai, E .; Iwamura, T .; Hori, M .; Niwa, M .; Nozaki, M .; Fujimura, H. (1. ledna 1981). „Antagonisticko-agonistická aktivita některých N-substituovaných benzomorfanů“. Pokroky v endogenních a exogenních opioidech. Elsevier: 411–413. doi:10.1016 / B978-0-444-80402-0.50138-8. ISBN  9780444804020.
  22. ^ A b Manglik, Aashish; Kruse, Andrew C .; Kobilka, Tong Sun; Thian, Foon Sun; Mathiesen, Jesper M .; Sunahara, Roger K .; Pardo, Leonardo; Weis, William I .; Kobilka, Brian K .; Granier, Sébastien (květen 2012). „Krystalová struktura µ-opioidního receptoru navázaného na morfinanového antagonistu“. Příroda. 485 (7398): 321–326. Bibcode:2012Natur.485..321M. doi:10.1038 / příroda10954. ISSN  1476-4687. PMC  3523197. PMID  22437502.
  23. ^ A b "Methylnaltrexoniumbromid". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  24. ^ A b R. William, Hipkin; Dolle, Roland E. (2010). „Kapitola 9 - Antagonisté opioidních receptorů pro gastrointestinální dysfunkci“. Výroční zprávy o léčivé chemii. 45: 142–155. doi:10.1016 / S0065-7743 (10) 45009-5.
  25. ^ A b Zabirowicz, Eric S .; Gan, Tong J. (2019). 34 - Farmakologie pooperační nevolnosti a zvracení. Elsevier. 671–692. doi:10.1016 / B978-0-323-48110-6.00034-X. ISBN  9780323481106.
  26. ^ A b "Naloxegol". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  27. ^ A b Streicher, John M .; Bilsky, Edward J. (prosinec 2018). „Periferně působící antagonisté μ-opioidních receptorů pro léčbu vedlejších účinků souvisejících s opioidy: mechanismus účinku a klinické důsledky“. Journal of Pharmacy Practice. 31 (6): 658–669. doi:10.1177/0897190017732263. ISSN  0897-1900. PMC  6291905. PMID  28946783.
  28. ^ Hu, Kenneth; Bridgeman, Mary Barna (říjen 2018). „Naldemedin (sympatický) pro léčbu zácpy vyvolané opioidy“. Lékárna a terapeutika. 43 (10): 601–627. ISSN  1052-1372. PMC  6152697. PMID  30271103.
  29. ^ Inagaki, Masanao; Kume, Masaharu; Tamura, Yoshinori; Hara, Shinichiro; Goto, Yoshihisa; Haga, Nobuhiro; Hasegawa, Tsuyoshi; Nakamura, Takashi; Koike, Katsumi; Oonishi, Shuuichi; Kanemasa, Toshiyuki; Kai, Hiroyuki (1. ledna 2019). „Objev naldemedinu: Účinný a orálně dostupný antagonista opioidních receptorů pro léčbu nežádoucích účinků vyvolaných opioidy“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 29 (1): 73–77. doi:10.1016 / j.bmcl.2018.11.007. ISSN  0960-894X. PMID  30446313.
  30. ^ A b Turan, Alparslan; Saasouh, Wael; Hovsepyan, Karen; Ty, Jing. „Pomocné účinky orálního naloxegolu (Movantik)“ (PDF). Clinicaltrials.gov.
  31. ^ "Alvimopan (ADL 8-2698) | Antagonista opioidních receptorů | MedChemExpress". MedchemExpress.com.
  32. ^ "Methylnaltrexoniumbromid". pubchem.ncbi.nlm.nih.gov.
  33. ^ Kanemasa, Toshiyuki; Koike, Katsumi; Arai, Tohko; Ono, Hiroko; Horita, Narumi; Chiba, Hiroki; Nakamura, Atsushi; Morioka, Yasuhide; Kihara, Tsuyoshi; Hasegawa, Minoru (1. května 2019). „Farmakologické účinky naldemedinu, periferně působícího antagonisty μ-opioidních receptorů, v modelech zácpy vyvolané opioidy in vitro a in vivo“. Neurogastroenterologie a motilita. 31 (5): e13563. doi:10.1111 / nmo.13563. ISSN  1365-2982. PMC  6850587. PMID  30821019.
  34. ^ "Opioidní receptor | kappa, mu Opioidní receptor". www.selleckchem.com. Citováno 2019-10-10.
  35. ^ Markham, Anthony (květen 2017). „Naldemedine: První globální schválení“. Drogy. 77 (8): 923–927. doi:10.1007 / s40265-017-0750-0. PMID  28466424. S2CID  19271743.
  36. ^ Pannemans, Jasper; Vanuytsel, Tim; Tack, Jan (říjen 2018). „Nový vývoj v léčbě gastrointestinálních symptomů vyvolaných opioidy“. United European Gastroenterology Journal. 6 (8): 1126–1135. doi:10.1177/2050640618796748. PMC  6169055. PMID  30288274.
  37. ^ "Theravance Biopharma: Programy | Dysfunkce gastrointestinální motility". WEB.