Agonista receptoru melatoninu - Melatonin receptor agonist

Agonista receptoru melatoninu
Třída drog
2d struktura melatoninu
Melatonin, prototypový agonista receptoru melatoninu
Identifikátory třídy
PoužitíPoruchy spánku, deprese, ADHD atd.
ATC kódN05CH
Biologický cílMelatoninový receptor
Klinické údaje
WebMDRxList
externí odkazy
PletivoD008550
Na Wikidata

Agonisté receptoru melatoninu jsou analogy melatonin které se vážou a aktivují melatoninový receptor.[1] Agonisté receptoru melatoninu mají řadu terapeutických aplikací, včetně léčby poruch spánku a deprese. Objev a vývoj agonistů receptoru melatoninu byl motivován potřebou účinnějších analogů než melatonin, s lepším farmakokinetika a delší poločas rozpadu. Agonisté receptoru melatoninu byli vyvinuti se strukturou melatoninu jako modelem.[1]

Melatoninové receptory jsou Receptory spojené s G proteinem a jsou exprimovány v různých tkáních těla. U lidí existují dva podtypy receptoru, melatoninový receptor 1 (MT1) a melatoninový receptor 2 (MT2).[2] Melatonin a receptor melatoninu agonisté, na trhu nebo v klinické testy, všechny se váží na oba typy receptorů a aktivují je.[1] Vazba agonistů na receptory byla zkoumána od roku 1986, dosud však není plně objasněna.[1][3][4] Když se agonisté receptoru melatoninu váží na své receptory a aktivují je, dochází k mnoha fyziologickým procesům.[2][4][5]

Dějiny

Časová osa melatoninu do roku 2010

V roce 1917 McCord a Allen objevili samotný melatonin.[6] V roce 1958 Aaron B. Lerner a jeho kolegové izolovali látku N-acetyl-5-methoxytryptamin a pojmenovali jej melatonin.[1][6] Vysoce afinitní vazebná místa pro melatonin byla farmakologicky charakterizována v hovězí mozek v roce 1979. První melatonergní receptor byl klonován melanofory z Xenopus laevis v roce 1994.[6] V letech 1994-1995 byly receptory melatoninu charakterizovány a klonovány do člověka Reppertem a kolegy.[7]

TIK-301 (PD-6735, LY-156 735 ) je ve fázi II klinického hodnocení ve Spojených státech (USA) od roku 2002.[1] FDA v květnu 2004 udělil označení léčivých přípravků pro vzácná onemocnění TIK-301 k použití jako léčba porucha spánku cirkadiánního rytmu u nevidomých jedinců bez vnímání světla a jedinců s tardivní dyskineze.[1] V roce 2005 Ramelteon (Rozerem) byl v USA schválen pro léčbu nespavost, charakterizovaná jako potíže se usínáním, u dospělých.[Citace je zapotřebí ] Melatonin ve formě prodlouženého uvolňování (obchodní název Circadin ) byl schválen v roce 2007 v Evropě (EU) k použití jako krátkodobá léčba u pacientů ve věku 55 let a starších k primární nespavosti (špatná kvalita spánku).[Citace je zapotřebí ] Produkty obsahující melatonin jsou ve Spojených státech k dispozici jako doplněk stravy[Citace je zapotřebí ] a Kanada. V roce 2009 agomelatin (Valdoxan, Melitor, Thymanax) byl také[je zapotřebí objasnění ] schválen v Evropě a je indikován k léčbě velká depresivní porucha u dospělých.[Citace je zapotřebí ] Tasimelteon dokončil v roce 2010 klinické hodnocení fáze III ve Spojených státech pro primární nespavost.[8] The Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) udělil tasimelteon lék na vzácná onemocnění status označení pro nevidomé bez vnímání světlem s non-24-hodinová porucha spánku a bdění v lednu téhož roku,[Citace je zapotřebí ] a konečného souhlasu FDA se stejným účelem bylo dosaženo v lednu 2014 pod obchodním názvem Hetlioz.[9]

Melatoninové receptory

MT1 signalizace receptoru melatoninu
MT2 signalizace receptoru melatoninu

U lidí existují dva podtypy receptorů melatoninu, na které jsou zaměřeni agonisté melatoninu, MT1 a MT2. Jsou to receptory spojené s G proteinem a jsou exprimovány v různých tkáních těla společně nebo jednotlivě.[2] MT1 receptory jsou exprimovány v mnoha oblastech centrální nervový systém (CNS): suprachiasmatické jádro (SCN) hypotalamu, hipokampus, substantia nigra, mozeček, centrální dopaminergní dráhy, ventrální tegmentální oblast a nucleus accumbens.[2][5] MT1 je také vyjádřen v sítnice, vaječník, varle, prsní žláza, koronární oběh a aorta, žlučník, játra, ledviny, kůže a imunitní systém. MT2 receptory jsou exprimovány hlavně v CNS, také v plicích, srdeční, koronární a aortální tkáni, myometrium a granulózní buňky, imunitní buňky, duodenum a adipocyty.[2]

Mechanismus účinku

Vazba melatoninu na receptory melatoninu aktivuje několik signálních drah.[1] MT1 aktivace receptoru inhibuje adenylyl cykláza a jeho inhibice způsobí zvlněný efekt neaktivace; počínaje klesající tvorbou cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) a poté postupuje k méně protein kináza A (PKA) aktivita, která zase brání fosforylaci proteinu vázajícího se na element reagující na cAMP (CREB vazebný protein ) do P-CREB.[4] MT1 receptory se také aktivují fosfolipáza C (PLC), ovlivňují iontové kanály a regulují tok iontů uvnitř buňky.[1][2][4] Vazba melatoninu na MT2 Receptory inhibují adenylylcyklázu, což snižuje tvorbu cAMP.[4] Také to brání guanylyl cykláza a tedy formování cyklický guanosinmonofosfát (cGMP). Vazba na MT2 receptory pravděpodobně ovlivňují PLC, což se zvyšuje protein kináza C. (PKC) aktivita. Aktivace receptoru může vést k iontovému toku uvnitř buňky.[1][4]

Když agonisté receptoru melatoninu aktivují své receptory, způsobí to řadu fyziologických procesů.[2][4][5] MT1 a MT2 receptory mohou být terčem léčby cirkadiánních a ne-cirkadiánních poruch spánku kvůli jejich rozdílům ve farmakologii a funkci v rámci SCN. SCN je zodpovědný za udržování 24hodinového cyklu, který reguluje mnoho různých tělesných funkcí od spánku po imunitní funkce.[10] Receptory melatoninu byly identifikovány v kardiovaskulárním systému. Důkazy ze studií na zvířatech poukazují na dvojí roli melatoninu ve vaskulatuře.[2] Aktivace MT1 receptory zprostředkovávají vazokonstrikci a aktivaci MT2 receptory zprostředkovávají vazodilataci. Melatonin se podílí na regulaci imunitních odpovědí u lidí i zvířat aktivací MT1 a MT2 receptory.[2][4] MT1 a MT2 receptory jsou v oku rozšířené a podílejí se na regulaci sekrece komorové tekutiny, což je důležité pro glaukom a v fototransdukce. Toto není úplný seznam, protože mnoho možných procesů vyžaduje další potvrzení.[2]

Návrh a vývoj léků

Receptory a struktura melatoninu jsou známé. Výzkumníci proto začali zkoumat modulace základní struktury, aby vyvinuli lepší agonisty než melatonin; účinnější, s lepší farmakokinetikou a delším poločasem. TIK-301 (obrázek 1) je agonista raných tříd. Je velmi podobný melatoninu a dostal se do klinických studií.[1] To vedlo k dalšímu výzkumu molekuly, hlavně substituci aromatického kruhu. Různé modulace vykazovaly slibnou aktivitu, zejména naftalen kroužek, který je přítomen v agomelatinu (obrázek 1).[1][6] Jiné kruhové systémy také prokázaly aktivitu agonisty melatoninu. Mezi nimi jsou indane který je přítomen v ramelteonu (obrázek 1) a kruhovém systému tasimelteonu (obrázek 1).[1][3]

Vztah struktura-aktivita

Obecná struktura melatoninu je indol zazvonit s methoxy skupina v poloze 5 (5-methoxy skupina) a acylaminoethyl postranní řetězec v poloze 3.[1] Oba postranní řetězce jsou důležité pro vazbu na receptory a pro jejich aktivaci.[3] Indolový kruh byl hodnocen na všech pozicích účinkem substitucí, jak je vidět na obrázku 1.[1] Každá pozice je dále vysvětlena níže:[1]

PoziceZkratkaAkce
1R1Možné nahradit malými skupinami, jako je methyl, bez malých změn vazebné afinity. Objemné skupiny snižují vazebnou afinitu a vnitřní aktivita.
2R2Přidání jodu, bromu a fenyl funkční skupiny vést k agonistům s přibližně desetinásobnou vyšší vazebnou afinitou.
3R3Acylaminoethyl vedlejší řetězec je důležitý, jak bylo uvedeno výše. V této poloze je možné řídit agonistickou a antagonistickou aktivitu.
4R4Často se podílí na uzavření kruhu u agonistů melatoninu, ačkoli tato poloha byla špatně prozkoumána.
5R5Jak již bylo zmíněno, je důležitá methoxyskupina. Substituce halogeny, jako je chlor (Cl) a brom (Br), prokázala nižší vazebnou afinitu. Přesunutí methoxyskupiny do jiných poloh na indolovém kruhu, např. 4, 6 nebo 7 vede k nižší vazebné afinitě.
6R6Substituce vede k nižší vazebné afinitě, ale tato poloha je důležitá pro farmakokinetiku. Hlavním metabolitem in vivo je 6-hydroxymelatonin.
7R7Zavedení skupin v této poloze obecně vede k nižší vazebné afinitě.
βRβLze nahradit malými skupinami, jako je methyl, bez malých změn vazebné afinity. Hromadnější skupiny mají nižší vazebnou afinitu.
Vztah struktura-aktivita
SAR
Struktura melatoninu
Melatonin
Ramelteonova struktura
Ramelteon
Agomelatinová struktura
Agomelatin
Tasimelteonova struktura
Tasimelteon
Struktura TIK-301
TIK-301
Obrázek 1: Agonisté receptoru melatoninu. Použité barvy označují vzájemné vlastnosti s obecnými farmakofory agonistů receptoru melatoninu.

Vazba a farmakofor

2-Iodomelatonin byl syntetizován v roce 1986 a jeho radioligand, 2- [125I] -melatonin, byl užitečný při hledání buněčných cílů melatoninu. I když receptor melatoninu nebyl v lidské bytosti charakterizován a klonován až do roku 1994, bylo možné do té doby začít provádět vazebné studie v různých tkáních.[1] Jak bylo uvedeno výše v kapitole o vztahu struktura-aktivita, pro činnost jsou důležité určité skupiny. Nejdůležitějšími skupinami jsou 5-methoxyskupina a acylaminoethylový postranní řetězec, protože se vážou na receptory a aktivují je.[3][4] Skupina –NH indolového kruhu není důležitá pro vazbu a aktivaci. Proto je možné jej nahradit jinými aromatickými kruhovými systémy. Aromatický kruh a ethylový postranní řetězec drží správnou vzdálenost mezi těmito dvěma skupinami. Správná vzdálenost je klíčem k dobré vazbě a důležitější než jaký typ aromatického kruhového systému analog obsahuje. Proto je možné použít různé kruhové systémy v analogech receptoru melatoninu, pokud je správná vzdálenost.[1][3][4]

Receptory melatoninu se skládají z proteinů, z nichž každý má přibližně 40 kDa. MT1 receptor kóduje 350 aminokyselin a MT2 kóduje 362 aminokyselin. Vazba melatoninu a jeho analogů na receptory není zcela známa. Vazebný prostor pro melatonin a analogy na MT1 receptor je menší než na MT2.[4] Vyšetřování se obvykle zaměřuje na dvě vázací kapsy pro dva postranní řetězce. Vazebná kapsa 5-methoxyskupiny je zkoumána více než druhá kapsa.[4][5] Vědci se shodují, že kyslík ve skupině se váže na histidin (His) zbytky v transmembránové doméně 5 (TM5) receptoru s vodíkovou vazbou; His195 v MT1 a His208 v MT2.[3][4] Další aminokyselina, valin 192 (Val), se také podílí na vazbě 5-methoxyskupiny vazbou na methylovou část skupiny.[4]

Vazba N-acetylové skupiny je složitější a méně známá. Důležité aminokyseliny ve vazebné kapse pro tuto skupinu se mezi dvěma receptory liší. Seriny Ser110 a Ser114 v doméně TM3 se zdají být důležité pro vazbu k MT1 receptor. Nicméně, asparagin 175 (Asn) v doméně TM4 bude pravděpodobně pro MT důležitý2 receptor.[4] Aromatický kruhový systém v melatoninu a analogech s největší pravděpodobností přispívá k určité vazebné afinitě vazbou na aromatické kruhy aminokyselin fenylalanin (Phe) a tryptofan (Trp) v receptoru. Vazby, které se tvoří, jsou van der Waalsovy interakce.[3] N-acetylová vazebná a vazebná kapsa, vazba kruhového systému a důležité domény jsou poněkud známé a vyžadují další zkoumání.[1][3][4]

Karbamátové insekticidy cílit na lidské receptory melatoninu.[11]

Aktuální stav

Dnes (únor 2014) jsou na trhu tři agonisté melatoninu; Ramelteon (Rozerem), agomelatin (Valdoxan, Melitor, Thymanax) a tasimelteon (Hetlioz). Ramelteon vyvinul Farmaceutická společnost Takeda a schválen ve Spojených státech v roce 2005. Agomelatin byl vyvinut farmaceutickou společností Sluha a schválen v Evropě 2009. Tasimelteon byl vyvinut společností Vanda Pharmaceuticals a dokončil studii fáze III v roce 2010. Byl schválen FDA 31. ledna 2014 pro léčbu non-24-hodinová porucha spánku a bdění u úplně slepých jedinců.[9]

Jeden agonista melatoninu získal označení pro léčivé přípravky pro vzácná onemocnění a prochází klinickými testy ve Spojených státech: TIK-301. Původně TIK-301 byl vyvinut společností Eli Lilly and Company a nazvaný LY-156 735, až v červenci 2007 převzala vývoj společnost Tikvah Pharmaceuticals a nazvala ji TIK-301. Nyní je ve fázi II a je od roku 2002.[1][12] V červenci 2010 byl v Evropě schválen melatonin s prodlouženým uvolňováním (Circadin, Neurim Pharmaceuticals) pro použití po dobu 13 týdnů u pacientů s nespavostí starších 55 let.[13] Společnost Neurim Pharmaceuticals dále oznámila výsledky pozitivní studie fáze II s hodnocenou sloučeninou piromelatinem (Neu-P11) v únoru 2013.[14]

Několik charakteristik schválených agonistů receptorů a agonistů léčivých přípravků pro vzácná onemocnění[1][7][15][16]
CircadinRamelteonAgomelatinTasimelteonTIK-301
Vazebná afinita—MT1: Ki = 0,014 nM
MT2: Ki = 0,045 nM		MT1: Ki = 0,062 nM
MT2: Ki = 0,268 nM
5-HT2C: IC50 = 270 nM *		MT1: Ki = 0,35 nM
MT2: Ki = 0,17 nM		MT1: Ki = 0,081 nM
MT2: Ki = 0,042 nM
Biologická dostupnost15%< 2%< 5%u lidí neurčeno—
Poločas rozpadu40–50 min
3,5–4 h (terminál)		1–2 h1–2 h0,9–1,7 h
0,8–5,9 h (terminál)		—
Vazba na bílkoviny60%82%95%89–90%—
Objem distribuce—73,6 l35 l56–126 l—
SpolečnostNeurim PharmaceuticalsFarmaceutická společnost TakedaSluhaVanda PharmaceuticalsTikvah Pharmaceuticals
* Antagonista serotoninu.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u Rivara, S., Mor, M., Bedini, A., Spadoni, G., Tarzia, G. (2008). „Agonisté melatoninového receptoru: SAR a aplikace při léčbě poruch spánku a bdění“. Aktuální témata v medicinální chemii. 8 (11): 954–68. doi:10.2174/156802608784936719. PMID  18673165.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  2. ^ A b C d E F G h i j Pandi-Perumal, S. R., Trakht, I., Srinivasan, V., Spence, D. W., Maestroni, G. J. M., Zisapel, N., Cardinali, D. P. (2008). "Fyziologické účinky melatoninu: role melatoninových receptorů a signálních transdukčních drah". Pokrok v neurobiologii. 85 (3): 335–53. doi:10.1016 / j.pneurobio.2008.04.001. PMID  18571301.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  3. ^ A b C d E F G h Sugden, D., Davidson, K., Hough, K. A., Teh, M. T. (2004). „Melatonin, receptory melatoninu a melanofory: dojemný příběh“. Výzkum pigmentových buněk. 17 (5): 454–60. doi:10.1111 / j.1600-0749.2004.00185.x. PMID  15357831.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  4. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p Dubocovich, M. L., Delagrange, P., Krause, D. N., Sugden, D., Cardinali, D. P., Olcese, J. (2010). „International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXV. Nomenklatura, Classification, and Pharmacology of G Protein-Coupled Melatonin Receptors“. Farmakologické recenze. 62 (3): 343–80. doi:10.1124 / pr.110.002832. PMC  2964901. PMID  20605968.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  5. ^ A b C d Witt-Enderby, P. A., Bennett, J., Jarzynka, M. J., Firestine, S., Melan, M. A. (2003). "Melatoninové receptory a jejich regulace: biochemický a strukturální mechanismus". Humanitní vědy. 72 (20): 2183–98. doi:10.1016 / S0024-3205 (03) 00098-5. PMID  12628439.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  6. ^ A b C d de Bodinat, C., Guardiola-Lemaitre, B., Mocaër, E., Renard, P., Muñoz, C., Millan, M. J. (2010). „Agomelatin, první melatonergní antidepresivum: objev, charakterizace a vývoj“. Recenze přírody Objev drog. 9 (8): 628–42. doi:10.1038 / nrd3140. PMID  20577266.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  7. ^ A b Ferguson, S.A., Rajaratnam, S. M. W., Dawson, D. (2010). „Agonisté melatoninu a nespavost“. Odborná recenze Neurotherapeutics. 10 (2): 305–38. doi:10.1586 / ern.10.1. PMID  20136385.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  8. ^ Rajaratnam, S. M. W., Cohen, D. A., Rogers, N. L. (2009). "Melatonin a analogy melatoninu". Kliniky spánkové medicíny. 4 (2): 179–93. doi:10.1016 / j.jsmc.2009.02.007.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
  9. ^ A b „FDA schvaluje Hetlioz: první léčba poruchy spánku a bdění u non-24 hodin u slepých jedinců“ (Tisková zpráva). FDA. 31. ledna 2014. Archivovány od originál 2. února 2014.
  10. ^ Dubocovich, M. L. (2007). "Melatoninové receptory: role ve spánku a regulace cirkadiánního rytmu". Sleep Medicine. 8: 34–42. doi:10.1016 / j. Spánek.2007.10.007. PMID  18032103.
  11. ^ Popovska-Gorevski, Marina; Dubocovich, Margarita L .; Rajnarayanan, Rajendram V. (20. února 2017). „Karbamátové insekticidy se zaměřují na lidské receptory melatoninu“. Chemický výzkum v toxikologii. 30 (2): 574–582. doi:10.1021 / acs.chemrestox.6b00301. PMC  5318275. PMID  28027439.
  12. ^ „Budoucí léčba deprese, úzkosti, poruch spánku, psychóz a ADHD“. Neurotransmitter.net. 17. 06. 2011. Citováno 2012-02-10.[nespolehlivý zdroj? ]
  13. ^ „Circadin schválen v EU pro léčbu primární nespavosti u pacientů ve věku 55 let a starších po dobu až 3 měsíců“ (Tisková zpráva). Neurim Pharmaceuticals. 5. července 2010. Citováno 19. února 2020.
  14. ^ „Neurim Pharmaceuticals oznamuje pozitivní klinické studie fáze 2 s výsledky piromelatinu pro léčbu nespavosti“ (Tisková zpráva). Neurim Pharmaceuticals. 18. února 2013. Citováno 19. února 2020.
  15. ^ „Nejdůležitější informace o předepisování informací pro Hetlioz“ (PDF).
  16. ^ „Informační materiály ke schůzkám poradního výboru Tasimelteon“ (PDF). Vanda Pharmaceuticals. Listopad 2013. Archivovány od originál (PDF) dne 25. listopadu 2013.