MIPOL1 - MIPOL1

MIPOL1
Identifikátory
AliasyMIPOL1, CCDC193, polydaktylie se zrcadlovým obrazem 1
Externí IDOMIM: 606850 MGI: 1920740 HomoloGene: 16340 Genové karty: MIPOL1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomické umístění pro MIPOL1
Genomické umístění pro MIPOL1
Kapela14q13.3-q21.1Start37,197,913 bp[1]
Konec37,552,361 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

145282

73490

Ensembl

ENSG00000151338

ENSMUSG00000047022

UniProt

Q8TD10
Q4G0U7

Q9D9F8

RefSeq (mRNA)

NM_001195296
NM_001195297
NM_138731

NM_001164370

RefSeq (protein)

NP_001182225
NP_001182226
NP_620059
NP_001182226.1
NP_620059.1

n / a

Místo (UCSC)Chr 14: 37,2 - 37,55 MbChr 12: 57,23 - 57,5 ​​Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

MIPOL1 (zrcadlový obraz Polydactyly 1), také známý jako CCDC193 (Navinutá cívka doména obsahující 193), je protein že u lidí je kódován MIPOL1 gen.[5][6] Mutace tohoto genu je spojen s zrcadlový obraz polydaktylie (také známý jako Laurin-Sandrowův syndrom.[7]) u lidí, což je a vzácný genetický stav charakterizovaná duplikací číslic zrcadlovým obrazem.[8]

Gen

MIPOL1 je také známý jako CCDC193 (doména Coiled-coil obsahující 193).

Diagram chromozomu 14 s lokusem genu MIPOL1 označeným červeně[9]

Místo

Gen MIPOL1 je umístěn na 14q13.3-q21.1 na plus vlákno, zahrnující základní páry 37 197 888 až 37 579 207 (v primární sestavě lidského GRCh38, délka: 381 320 základních párů), skládající se z 15 exony a 11 introny. Některé pozoruhodné geny v jeho sousedství zahrnují SLC25A21 (mutace tohoto genu způsobuje synpolydactyly[10]) a FOXA1.

Genové sousedství MIPOL1

mRNA

MIPOL1 má alespoň 15 známých spojit izoformy vyrobené alternativním spojováním.[11]

Protein

Vlastnosti

Nemodifikovaná izoforma 1 proteinu MIPOL1 u lidí má izoelektrický bod 5,6 a molekulová hmotnost 51,5 kDa.[12] Ve srovnání s jinými lidskými proteiny se MIPOL1 skládá z neobvykle malého množství Prolin a Glycin a vyšší částky Kyselina glutamová a Glutamin.[13]

Izoformy

Jsou známy nejméně tři izoformy tohoto proteinu u lidí produkovaného alternativní sestřih: izoforma 1 o délce 442 aminokyselin, izoforma 2 o délce 261 aminokyselin a izoforma 3 o délce 169 aminokyselin.[5]

Obr. 1. Diagram domény MIPOL1 generovaný pomocí Prosite MyDomains.[14] Dvě domény coiled-coil jsou zvýrazněny modře. Zelená čára označuje signál nukleární lokalizace. Některá důležitá místa pro fosforylaci byla zvýrazněna červeně. Studie ukázaly, že fosforylace je důležitou modifikací pro řízení peletování nukleus-cytoplazma, a proto může hrát důležitou roli v subbuněčné lokalizaci tohoto proteinu (úpravou NLS nebo NES )[15] Místo O-GlcNACylace bylo zvýrazněno šedě.
Obr.2. Více sekvenční zarovnání MIPOL1 Ortology ukazující zachování bipartitního nukleárního lokalizačního signálu v savčích ortologech (Hsa je člověk, Lve je Lipotes vexillifer (delfín) a Mja je Manis javanica (Pangolin)

Domény a motivy

MIPOL1 obsahuje dva svinutá cívka domény na svém C-konci na pozicích 107 - 212 a 253 - 435[5] (zobrazeno na obr.1). Bipartitní signál jaderné lokalizace je předpovídán na pozici 128 - 143.[16]

Obr. Komentovaný koncepční překlad izoformy 1 MIPOL1 ukazující nejdůležitější funkce. Podtržené části představují domény coiled-coil. Odvážné aminokyseliny jsou vysoce konzervované i v ortologech tak vzdálených jako Cnidarians. Jiné zalomené oblasti ukazují konzervované oblasti rodiny proteinů identifikované jako COG1196 a COG 4372. Hranice exonu jsou zvýrazněny modře. Signál dvoustranné jaderné lokalizace je zvýrazněn modře. Byly zvýrazněny části proteinu, které chybí v jiných izoformách.

Posttranslační úpravy

Následující posttranslační úpravy jsou předpovídány pomocí bioinformatika nástroje pro MIPOL1.[17] Násobek fosforylace pro tento protein jsou predikována místa, která jsou konzervována v blízkých ortologech, včetně a Kasein kináza 1 (CK1) místo, tři Kasein kináza 2 (CK2) stránky a tři NEK2 stránky.[18]

Tabulka 1: Predikce potenciálních posttranslačních modifikačních míst v lidském MIPOL1 s využitím nástrojů bioinformatiky
Posttranslační modifikaceMísto aminokyselinNástroj pro predikci
FosforylaceSer (37, 42, 69, 75, 105, 126, 205, 275, 344, 350, 364, 412), Thr (80, 251, 259, 338, 365, 396, 435, 437, 440), Tyr ( 77, 83)MyHits[16], NetPhos[19]
O-vázaná glykosylaceSer (34, 105, 294, 344, 412), Thr (155, 293)NetOGlyc[20]
O-GlcNAcylaceThr (104)YinOYang[21]
GlykaceLys (6, 41, 133, 207, 347, 421)NetGlycate[22]
SUMOylaceLys (136, 147)GPS-SUMO[23]
UbikvitinaceLys (22, 47, 133, 162, 314, 418)BDM-PUB[24]
Obr.4. Terciární struktura MIPOL1 generovaná pomocí I-TASSER[25]: Modrá představuje N-konec, Červená představuje C-konec

Struktura

Přesná struktura MIPOL1 dosud nebyla charakterizována. Homologie - na základě a předpovědi de novo jeho terciární struktura naznačují, že to může sestávat z propletených vláken alfa helixy, formování coiled-coil domény (viz obr. 4.)[26][25]

Subcelulární lokalizace

Imunofluorescence zobrazování u člověka Buněčná linie U2OS (kostní epiteliální buňky osteosarkomu) ukazuje lokalizaci v cytosolu.[27] Imunohistochemie zobrazování lidské tkáně prostaty také naznačuje cytosolickou lokalizaci.[28] Bipartitní signál jaderné lokalizace se předpovídá na pozici 128 - 143, která je v savčích ortologech vysoce konzervovaná (viz obr. 2), což naznačuje možnou lokalizaci v jádro.[16]

Regulace genů

Předpovězeno promotér sekvence pro tento gen se rozprostírá od páru bází 37196852 až 37198126 (1275 bp) a má několik předpokládaných vazebných míst pro transkripční faktory jako Závazné faktory GATA, SMAD3, TP63 a NRF1.[29]

Genový výraz

MIPOL1 je u lidí všudypřítomně exprimován v nízkých hladinách, s nejvyšší expresí v lidském organismu prostata.[5]

Regulace přepisu

The Sekundární struktura RNA je stabilizován násobkem kmenové smyčky které byly předpovězeny (pomocí bioinformatických nástrojů[30]), a konzervovaný napříč blízce příbuznými druhy. Nalezeno více cílů vazby pro mikroRNA jako MIR3163 a MIR190a, které by mohly tyto oblasti umlčet na mRNA a inhibovat překlad.[31]

Klinický význam

Gen MIPOL1 je autosomálně dominantní gen.[32] Je to jeden ze šesti genů u lidí, které způsobují nesyndromatické účinky polydaktylie (tj. polydaktylie se vyskytuje jako samostatná událost bez dalších souvisejících anomálií).[33] Mutace tohoto genu je spojena s zrcadlový obraz polydaktylie (také známý jako Laurin-Sandrowův syndrom[32]) u lidí, což je vzácné genetický stav charakterizovaná duplikací číslic v rukou a nohou zrcadlovým obrazem.[8]

Tento gen byl také spojován s centrální nervový systém vývoj a ztráta tohoto genu může způsobit kraniofaciální vady a ageneze corpus callosum.[34]

Ukázalo se, že gen funguje jako a supresor nádoru v karcinom nosohltanu (NPC) prostřednictvím up-regulace z p21 (WAF1 / CIP1) a p27 (bílkoviny, které jsou oba cyklin-dependentní kinázy které jsou spojeny s potlačením nádoru prostřednictvím buněčný cyklus zatčení).[35] Další studie zkoumající roli genu MIPOL1 v progresi rakoviny uvádí, že MIPOL1 byl downregulován v nádorových tkáních NPC a že umělá re-exprese genu způsobila potlačení nádoru regulací dolů angiogenní faktory a snižování fosforylace metastáza asociované proteiny jako AKT, p65 a FAK14.[36] MIPOL1 interaguje s jiným dobře známým gen potlačující nádor, RhoB a bylo potvrzeno, že tato interakce zvyšuje aktivitu RhoB.

Ve studii pediatrické vysoké třídy gliom (pHGG), bylo zjištěno, že gen MIPOL1 je downregulován 2,4krát ve vysokém prokrvení nádory[37]

Je známo, že tento protein interaguje s replikázovým polyproteinem 1ab v SARS-CoV-2, což je protein zapojený do transkripce a replikace virových RNA.[38]

Interagující proteiny

Je známo, že tento protein interaguje s mnoha lidskými proteiny, ověřeno prostřednictvím dvouhybridní screening. Několik pozoruhodných příkladů zahrnuje:

LATS2: Negativně reguluje YAP1 v Hrochová signální dráha který hraje klíčovou roli při kontrole velikosti orgánu a potlačení nádoru omezením proliferace buněk a propagace apoptóza.[39]

ZGPAT (CCCH typu se zinkovým prstem s proteinem obsahujícím G patch doménu): Transkripce represor že negativně reguluje expresi EGFR gen zapojený do proliferace buněk, přežití a migrace, což naznačuje, že může fungovat jako a supresor nádoru.[40]

RCOR3 (REST Corepressor 3): Protein, který může působit jako součást a spolurepresor komplex, který potlačuje transkripce[41]

Interaguje také s virovými proteiny, jako jsou:

Replikáza polyprotein 1ab (SARS-CoV-2 ): Multifunkční protein zapojený do transkripce a replikace virových RNA.[38]

Protein E7 (Lidsky papillomavirus ): Hraje roli v replikaci virového genomu řízením vstupu klidových buněk do buněčného cyklu.[42]

Původ a vývoj

Nejdříve známé ortolog tohoto proteinu se objevilo asi před 948 miliony let v Trichoplax adhaerens ve kmeni Placozoa v království Animalia. Další nejvzdálenější ortology se objevují v kmeni Cnidaria, asi před 824 miliony let.

Sekvenční homologie

Protein MIPOL1 není znám paralogy u lidí a jiných druhů, pro které byly nalezeny ortology, je tedy jediným jeho členem genová rodina.

V Animalia je více než 300 známých ortologů proteinu MIPOL1, od primáti na korály a mořské sasanky v kmeni Cnidaria.[43] Ortology proteinu byly nalezeny u druhů tak vzdálených jako Trichoplax adhaerens, jednoduchý primitivní druh bezobratlých. Tabulka 2 ukazuje ukázku ortologického prostoru.

Úzce související ortology se vyskytují u strunatců jako např savci, plazi, ptactvo a obojživelníci, se sekvenčními podobnostmi většími než 70%. Sekvenční délky ortologů byly podobné lidskému proteinu MIPOL1, bez významných genová duplikace pozorováno.

Organismy se sekvenčními podobnostmi v rozmezí 55-70% (středně příbuzné ortology) byly nalezeny v kostnatá ryba, paryby a coelacanths. Délka sekvence je u těchto druhů obecně delší, s delší aminokyselinovou sekvencí na N-konci (seřazení s lidským proteinem nastává kolem aminokyseliny 100).

Vzdáleně související ortology s podobnostmi menšími než 50% (přibližně 30 - 40%) se nacházejí v hemichordáty, ostnokožci, členovci, měkkýši, cnidaria a placozoa. Vícenásobné seřazení sekvencí se vzdálenými ortology indikuje špatné seřazení na N-konci proteinu.

V tomto proteinu byly nalezeny dvě domény COG (klastry ortologních skupin proteinů) (viz obr. 3): COG1196 v poloze 106 - 340 (ATPáza segregace chromozomu)[44]) a COG4372 při 259 - 431 (necharakterizovaný konzervovaný protein obsahující doménu DUF3084[45])[46]

Tabulka 2: Ortologický prostor MIPOL1
DruhSpolečný název organismuPřistoupení NCBIDatum odchylky od člověka (MYA)[47]Sekvenční délka (AA)Identita sekvence s lidským proteinem (%)
Homo sapiensČlověkNP_001182226.10442100
Macaca fascicularisKrabí jíst makakXP_005561170.129.4444294.3
Lipotes vexilliferDelfín na řece YangtzeXP_007465863.19644285.5
Manis javanicaMalajský pangolinXP_017524645.19640777.6
Myotis brandtiiBrandtova pálkaXP_005865039.19646374.6
Chelonia mydasZelená mořská želvaXP_007065307.131244067.9
Notechis scutatusPevninský tygr hadXP_026520263.131242954.0
Gallus gallusKuřeXP_004941823.131242955.9
Rhinatrema bivittatumDvouřadý caecilianXP_029454767.1351.844359.3
Latimeria chalumnaeCoelacanth západoindického oceánuXP_005989227.141353251.9
Danio rerioZebrafishXP_021322786.143538138.8
Oryzias melastigmaIndická medakaXP_024129547.143540430.9
Amblyraja radiataTrnitá brusleXP_032883021.147349745.8
Saccoglossus kowalevskiiŽaludový červXP_006815617.168466623.3
Asterias rubensSpolečné hvězdiceXP_033636481.168464622.2
Limulus polyphemusKrabí podkovyXP_022249371.179757919.2
Pecten maximusSkvělá hřebenatkaXP_033734074.179759822.5
Exaiptasia pallidaHnědá sasankaKXJ12639.182446827.5
Orbicella faveolataHornatý hvězdný korálXP_020610356.182445327.5
Trichoplax adhaerensTrichoplaxXP_002117892.194855322.9
Obr. Graf počtu změn aminokyselin na 100 aminokyselin jako funkce data divergence pro MIPOL1, cytochrom c a fibrinogen alfa

Fylogenetika

Při použití lineární regresní analýzy na grafu korigované procentní divergence (změny aminokyselin na 100 aminokyselin) jako funkce data odchylky od člověka pro různé ortology MIPOL1 (viz obr. 5) se odhaduje, že 1% změna aminokyselin v proteinu MIPOL1 trvá 5,68 milionu let. MIPOL1 protein se vyvíjí mírnou rychlostí ve srovnání s rychle se rozvíjejícím proteinem, jako je fibrinogen alfa a pomalu se vyvíjející proteiny, jako je cytochrom C..

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000151338 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000047022 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d NCBI Gene Mirror-Image Polydactyly 1. Vyvolány 27 July 2020.
  6. ^ „MIPOL1 - protein polydaktylie genu 1 se zrcadlovým obrazem - Homo sapiens (člověk) - gen a protein MIPOL1“. www.uniprot.org. Uniprot. Citováno 2020-08-02.
  7. ^ OMIM vstup na Laurin-Sandrowův syndrom (Mird-Image Polydactyly). Vyvolány 27 July 2020.
  8. ^ A b Kondoh S, Sugawara H, Harada N a kol. Nový gen je narušen v bodu zlomu 14q13 t (2; 14) u pacienta s polydaktylií zrcadlového obrazu rukou a nohou. J Hum Genet. 2002; 47 (3): 136-139. doi: 10,1007 / s1003802000 15
  9. ^ Hubbard T, Barker D, Birney E a kol. „Projekt databáze genomu Ensembl.“ Nucleic Acids Res. 2002; 30 (1): 38-41. doi: 10,1093 / nar / 30.1.38
  10. ^ Meyertholen K, Ravnan JB, Matalon R. Identifikace nové delece 14q13.3 zahrnující gen SLC25A21 spojený s familiární synpolydaktylií. Mol Syndromol. 2012; 3 (1): 25-29. doi: 10,1159 / 000339177
  11. ^ Vstup do souboru na MIPOL1. Vyvolány 30 July 2020
  12. ^ Nástroj ExPASy Compute pI / MW. Vyvolány 27 July 2020.
  13. ^ SAPS (statistická analýza proteinových sekvencí) - kompoziční analýza. Vyvolány 27 July 2020
  14. ^ Prosite MyDomains nástroj. Vyvolány 27 July 2020.
  15. ^ Nardozzi, J. D., Lott, K., & Cingolani, G. (2010). Fosforylace se setkává s jaderným dovozem: přezkum Buněčná komunikace a signalizace: CCS, 8, 32. https://doi.org/10.1186/1478-811X-8-32
  16. ^ A b C Švýcarský institut pro bioinformatiku MyHits Motif Scan. Vyvolány 27 July 2020.
  17. ^ Portál ExPASy Švýcarského institutu pro bioinformatiku. Vyvolány 27 July 2020
  18. ^ Zdroj eukaryotického lineárního motivu. Vyvolány 27 July 2020.
  19. ^ NetPhos 3.1. Vyvolány 27 July 2020.
  20. ^ NetOGlyc. Vyvolány 27 July 2020
  21. ^ YinOYang. Vyvolány 27 July 2020
  22. ^ NetGlycate. Vyvolány 27 July 2020
  23. ^ GPS-SUMO. Vyvolány 27 July 2020
  24. ^ BDM-PUB. Vyvolány 27 July 2020
  25. ^ A b I-TASSER Server pro predikci struktury a funkce proteinů. Vyvolány 20 July 2020
  26. ^ Predikce cívky. Vyvolány 27 July 2020
  27. ^ Protilátka Thermo Fisher Scientific anti-MIPOL1 vyrobená u králíka (PA5-65599). Vyvolány 27 July 2020.
  28. ^ Sigma Aldrich anti-MIPOL1 polyklonální protilátka produkovaná u králíka (HPA002893). Vyvolány 27 July 2020.
  29. ^ Nástroje pro regulační analýzu ElDorado Genomatix. Vyvolány 13 July 2020.
  30. ^ Predikce sekundární struktury RNA. Vyvolány 13 July 2020.
  31. ^ miRDB databáze microRNA. Citováno 2. července 2020.
  32. ^ A b OMIM vstup na Laurin-Sandrowův syndrom (Mird-Image Polydactyly). Vyvolány 27 July 2020
  33. ^ Umair M, Ahmad F, Bilal M, Ahmad W, Alfadhel M. Clinical Genetics of Polydactyly: An Updated Review. Přední Genet. 2018; 9: 447. Publikováno 2018 6. listopadu. doi: 10,3389 / fgene.2018.00447
  34. ^ Shaffer JR, Orlova E, Lee MK a kol. Studie asociace pro celý genom odhaluje více lokusů ovlivňujících normální morfologii lidské tváře. PLoS Genet. 2016; 12 (8): e1006149. Publikováno 2016 25. srpna. doi: 10,1371 / journal.pgen.1006149
  35. ^ Cheung AK, Lung HL, Ko JM a kol. Přenos a funkční studie chromozomu 14 identifikují kandidátní tumor supresorový gen, zrcadlový obraz polydaktylie 1, v nasofaryngeálním karcinomu. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2009; 106 (34): 14478-14483. doi: 10,1073 / pnas.0900198106
  36. ^ Leong MML, Cheung AKL, Kwok TCT, Lung ML. Funkční charakterizace kandidátního tumor supresorového genu, Mirror Image Polydactyly 1, u karcinomu nosohltanu. Int J Cancer. 2020; 146 (10): 2891-2900. doi: 10,1002 / ijc.32732
  37. ^ Smith SJ, Tilly H, Ward JH a kol. CD105 (Endoglin) vykazuje prognostické účinky prostřednictvím své role v mikrovaskulární nika pediatrického vysoce kvalitního gliomu. Acta Neuropathol. 2012; 124 (1): 99-110. doi: 10,1007 / s00401-012-0952-1
  38. ^ A b Vstup UniProt na Replicase 1ab. Vyvolány 27 July 2020.
  39. ^ Vstup UniProt na LATS2. Vyvolány 27 July 2020.
  40. ^ Vstup UniProt na ZGPAT. Vyvolány 27 July 2020.
  41. ^ Vstup UniProt na RCOR3. Vyvolány 27 July 2020.
  42. ^ UniProt vstup na protein E7. Vyvolány 27 July 2020.
  43. ^ Položka NCBI v ortologech MIPOL1. Vyvolány 30 June 2020
  44. ^ NCBI Conserved Protein Domain Family entry on COG1196. Citováno 10. června 2020.
  45. ^ NCBI Conserved Protein Domain Family entry on COG4372. Citováno 10. června 2020
  46. ^ Tatusov, R. L., Galperin, M. Y., Natale, D. A., & Koonin, E. V. (2000). Databáze COG: nástroj pro analýzu proteinových funkcí a evoluce v měřítku genomu. Výzkum nukleových kyselin, 28 (1), 33–36. https://doi.org/10.1093/nar/28.1.33
  47. ^ Časový strom: Přibližná divergence mezi dvěma taxony. Vyvolány 30 June 2020.