Eteplirsen - Eteplirsen

Eteplirsen
Eteplirsen.svg
Klinické údaje
Obchodní názvyExondys 51
Ostatní jménaAVI-4658
Trasy z
správa		Intravenózní infuze
Třída drogAntisense oligonukleotid
ATC kód
Právní status
Právní status
Identifikátory
Číslo CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC364H569N177Ó122P30
Molární hmotnost10305.886 g · mol−1

Eteplirsen (jméno značky Exondys 51) je lék k léčbě, ale ne léčbě, některých typů Duchennova svalová dystrofie (DMD), způsobené specifickou mutací. Eteplirsen se zaměřuje pouze na specifické mutace a lze jej použít k léčbě přibližně 14% případů DMD.[1][2] Eteplirsen je forma antisense terapie.

Eteplirsen vyvinul Sarepta Therapeutics. Po kontroverzní debatě o účinnosti léku, během níž na protest rezignovali dva členové hodnotícího panelu FDA, obdržel eteplirsen koncem roku 2016 zrychlený souhlas amerického úřadu pro potraviny a léčiva.[3][4] The Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) z Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) odmítla povolit použití přípravku Eteplirsen.[5]

Nepříznivé účinky

Následující nežádoucí účinky byly pozorovány u nejméně 10% lidí, kteří dostávali eteplirsen ve studiích: zvracení, kontuze, exkoriace, artralgie, vyrážka, katétr bolest v místě a infekce horních cest dýchacích.[6]

Mechanismus účinku

Duchennova svalová dystrofie je způsobena, když a mutace v DMD gen mění DMD RNA takže již nebude kódovat funkční dystrofin protein, obvykle kvůli mutaci, která mění čtecí rámec RNA po proudu mutace. Pokud exon s příslušným počtem základny leží blízko mutace, odstraněním tohoto exonu lze korigovat downstream čtecí rámec a obnovit produkci částečně funkčního dystrofinu. Toto je obecná strategie použitá při navrhování přeskakování exonu oliga pro DMD; protože v nejdelších je 79 exonů spojovací forma transkriptu dystrofinu je zapotřebí mnoho různých oligonukleotidů k ​​řešení rozsahu mutací přítomných v populaci lidí s DMD.

Eteplirsen je a morfolino antisense oligomer, který spouští excizi exonu 51 během sestřihu pre-mRNA transkriptu dystrofinové RNA. Přeskočení exonu 51 mění dolní čtecí rámec dystrofinu;[7] podávání eteplirsen zdravému člověku by mělo za následek produkci dystrofinové mRNA, která by nekódovala funkční dystrofinový protein, ale u pacientů s DMD se zvláštními mutacemi posunujícími rámce by podávání eteplirsenu mohlo obnovit čtecí rámec dystrofinové mRNA a vést k produkci funkční (i když modifikováno interní delecí sestávající jak z původní defektu pacienta, tak z terapeuticky vynechaného exonu) dystrofinu.[8] Eteplirsen se podává intravenózní infuzí k systémové léčbě DMD.

Přeskakování exonu je indukováno eteplirsenem, nábojově neutrálním fosforodiamidát morfolino oligomerem (PMO), který se selektivně váže na exon 51 pre-mRNA dystrofinu, obnovuje fázi čtecího rámce a umožňuje produkci funkčního, ale zkráceného dystrofinu.[9] Nenabitá povaha PMO pomáhá zvyšovat jeho odolnost vůči biologické degradaci.[10] Tento zkrácený dystrofinový protein produkovaný eteplirsenem způsobuje méně závažnou formu dystrofinopatie, podobně jako Beckerova svalová dystrofie. Eteplirsenův navrhovaný mechanismus účinku je vázat se na pre-mRNA potřebnou k výrobě konkrétního svalového proteinu, dystrofinu, a přeskupit sestřih RNA tak, aby vzniklo více dystrofinu. Zvyšováním množství abnormálního, ale potenciálně funkčního proteinu dystrofinu je cílem zpomalit nebo zabránit progresi DMD.[9][11]

Povaha a sekvence oligo a cíle

Eteplirsen je morfolino fosforodiamidátový antisense oligomer.

CTCCAACATCAAGGAAGATGGCATTTCTAG (zdroj sekvence: US FDA ETEPLIRSEN BRIEFING DOCUMENT NDA 206488[9]),
30 mer,
20% G,
43% CG,
Předpokládaná Tm: 88,9 ° C při 10 μM oligo.

Oligo doplněk CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG

DMD-001 Exon 51, ENST00000357033.8 v Ensembl.org, RNA cílové místo označené. Vzhledem k tomu, že cílové místo je v exonu, je to pravděpodobně blokuje navázání exonových spojovací enhancer proteinu, a tak měnit sestřihu interferencí s sestřihu regulation.CTCCTACTCAGACTGTTACTCTGGTGACACAACCTGTGGTTACTAAGGAAACTGCCATCTCCAAA [CTAGAAATGCCATCTTCCTTGATGTTGGAG] GTACCTGCTCTGGCAGATTTCAACCGGGCTTGGACAGAACTTACCGACTGGCTTTCTCTGCTTGATCAAGTTATAAAATCACAGAGGGTGATGGTGGGTGACCTTGAGGATATCAACGAGATGATCATCAAGCAGAAG

Farmakokinetika

Po jednorázových nebo vícečetných intravenózních infuzích většina z eliminace léku došlo do 24 hodin po intravenózním podání. Poločas eliminace eteplirsen byly 3 až 4 hodiny.[6]

Dějiny

Nové aplikace drog (NDA) pro eteplirsen a podobnou drogu drisapersen byly podány s USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) v srpnu 2015.[12] The Zákon o poplatcích za užívání léků na předpis (PDUFA) byla stanovena 27. prosince 2015 pro drisapersen a 26. února 2016 pro eteplirsen. Po odmítnutí drisapersen FDA agentura oznámila tříměsíční prodloužení lhůty pro přezkoumání eteplirsen. Rozhodnutí panelu FDA bylo kontroverzní, protože zaměstnanci FDA a panel používali přísnější standardy důkazů než Sarepta a skupiny pacientů. Panel FDA uvedl, že zákon vyžaduje použití standardu „podstatných důkazů“ účinnosti. To vyžadovalo randomizované, kontrolované studie ukazující účinnost smysluplného klinického výsledku, jako je schopnost fungovat v každodenním životě. Sarepta a skupiny pacientů chtěly použít standard historických kontrol, osobní svědectví a přítomnost změněného dystrofinu v těle. 25. dubna 2016 hlasoval panel poradního výboru proti schválení ;.[13] V červnu 2016 však FDA požádala o další údaje od společnosti Sarepta k potvrzení zjištění o produkci dystrofinu společností eteplirsen. Janet Woodcock, ředitel Centra FDA pro hodnocení a výzkum drog, zrušil panel a komisaře FDA Robert Califf odloženo na její rozhodnutí. Eterplirsen obdržel zrychlené schválení 19. září 2016.[14]

The Evropská agentura pro léčivé přípravky přezkoumala molekulu v roce 2018 a odmítla ji schválit.[5][15]

Po schválení eteplirsenem, dalšími dvěma léky podobného druhu, golodirsen a viltolarsen byl obdržen prozatímní souhlas od FDA pro léčbu lidí s potvrzenou mutací dystrofin gen, který je přístupný přeskočení exonu 53.[16][17]

Společnost a kultura

Ekonomika

Ceníková cena eteplirsen v USA je 300 000 USD za rok léčby. The Institut pro klinické a ekonomické hodnocení zjistil, že lék není nákladově efektivní za ceníkovou cenu, když stojí jeden Kvalitně upravený rok života (QALY) se rovna 150 000 USD.[18]

Reference

  1. ^ Scoto M, Finkel R, Mercuri E, Muntoni F (srpen 2018). „Genetické terapie dědičných neuromuskulárních poruch“. Lancet. Zdraví dětí a dospívajících. 2 (8): 600–609. doi:10.1016 / S2352-4642 (18) 30140-8. PMID  30119719.
  2. ^ Lim KR, Maruyama R, Yokota T (2017). "Eteplirsen v léčbě Duchennovy svalové dystrofie". Návrh, vývoj a terapie léčiv. 11: 533–545. doi:10.2147 / DDDT.S97635. PMC  5338848. PMID  28280301. Eteplirsen je použitelný přibližně u 14% pacientů s DMD mutacemi
  3. ^ „FDA uděluje zrychlené schválení prvního léku na Duchennovu svalovou dystrofii“. Tisková oznámení. US Food & Drug Administration. 19. září 2016. Citováno 19. září 2016.
  4. ^ „Železniční doprava u FDA“. Přírodní biotechnologie. 34 (11): 1078. Listopad 2016. doi:10.1038 / nbt.3733. PMID  27824847.
  5. ^ A b „Exondys EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Citováno 13. srpna 2020.
  6. ^ A b „Eteplirsen - informace o předepisování“ (PDF). FDA. Září 2016.
  7. ^ Anthony K, Feng L, Arechavala-Gomeza V, Guglieri M, Straub V, Bushby K a kol. (Říjen 2012). „Kvantifikace přeskočení exonu pomocí kvantitativní reverzní transkripční polymerázové řetězové reakce u pacientů s DMD léčených antisense oligomerem eteplirsen“. Metody lidské genové terapie. 23 (5): 336–45. doi:10.1089 / hgtb.2012.117. PMID  23075107.
  8. ^ Moulton HM, Moulton JD (prosinec 2010). „Morpholinos a jejich peptidové konjugáty: terapeutický příslib a výzva pro Duchennovu svalovou dystrofii“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1798 (12): 2296–303. doi:10.1016 / j.bbamem.2010.02.012. PMID  20170628.
  9. ^ A b C "Eteplirsen" (PDF). Informační dokument FDA. 25. dubna 2016.
  10. ^ Kole R, Leppert BJ (červenec 2012). „Cílení sestřihu mRNA jako potenciální léčba Duchennovy svalové dystrofie“. Discovery Medicine. 14 (74): 59–69. PMID  22846203.
  11. ^ Mendell JR, Rodino-Klapac LR, Sahenk Z, Roush K, Bird L, Lowes LP a kol. (Listopad 2013). "Eteplirsen pro léčbu Duchennovy svalové dystrofie". Annals of Neurology. 74 (5): 637–47. doi:10,1002 / ana.23982. PMID  23907995. S2CID  24359589.
  12. ^ „FDA přijímá NDA Sarepta pro Eteplirsen“. Zpráva o vzácných onemocněních. Archivovány od originál dne 2015-08-28. Citováno 2015-08-28.
  13. ^ Pollack, Andrew (2016-04-25). „Poradci F.D.A. hlasují proti léku na svalovou dystrofii Duchenne“. The New York Times.
  14. ^ Sloupec: Schválila FDA drogu ve výši 300 000 USD, která nefunguje, aby uklidnila pacientskou lobby? Michael Hiltzik, Los Angeles Times, 28. října 2016
  15. ^ „Jít svou vlastní cestou, evropské regulační orgány odmítají Sarepta Exondys 51 pro DMD“. Bioprostor. Citováno 2019-12-14.
  16. ^ Anwar S, Yokota T (srpen 2020). "Golodirsen pro Duchennovu svalovou dystrofii". Drogy dneška. 56 (8): 491-504. doi:10,1358 / bodka.2020.56.8.3159186. PMID  33025945.
  17. ^ Dhillon S (červenec 2020). "Viltolarsen: první schválení". Drogy. 80 (10): 1027-1031. doi:10.1007 / s40265-020-01339-3. PMID  32519222.
  18. ^ „ICER považuje současné terapie DMD za příliš drahé, ale bere na vědomí datová omezení“. BioPharma Dive. Citováno 2019-12-14.

externí odkazy

  • "Eteplirsen". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.