Modulátor receptoru sfingosin-1-fosfátu - Sphingosine-1-phosphate receptor modulator

Modulátor receptoru sfingosin-1-fosfátu
Třída drog
Sfingosin 1-fosfát.svg
Sfingosin-1-fosfát
Identifikátory třídy
PoužitíRoztroušená skleróza (MS), psoriáza, nemoc hostitele vs. štěp, transplantace orgánu
ATC kódL04AA
Biologický cílSfingosin-1-fosfátový receptor
Na Wikidata

Sfingosin-1-fosfátový receptor modulátory jsou třídou léků používaných jako imunomodulátory, zejména v případech roztroušená skleróza.

Tyto léky mají schopnost modulovat G-protein spojený S1P receptory. Léky, které modulují receptory S1P1, se vážou na tyto receptory lymfatické uzliny a zabránit určitému lymfoidní imunitní buňky z vylučování do krve a dosažení centrální nervový systém (CNS), vedoucí k lymfopenie.[1][2][3][4]

Historie a vývoj

Objev

Třída léků známá jako S1P modulátory receptorů vznikla syntézou sloučeniny FTY720 (fingolimod ) v roce 1992. Droga byla vyvinuta na základě pozorování imunosupresivního účinku u ISP-1 (myriocin ), přírodní produkt získaný z houby Isaria sinclairii. Myriocin, viz obrázek 1, je netradiční aminokyselina který ukázal účinnost jako in vivo imunosupresivum u potkanů. To vedlo k dalšímu zkoumání možné třídy léčiv, která by mohla být použita v imunosupresivní terapii.[3] Mechanismus lymfopenie způsobující fingolimod byl objeven v roce 2002 a bylo zjištěno, že je způsoben schopností drogy měnit Receptor S1P1 v sekundární lymfy. Dále bylo zjištěno, že fingolimod moduluje receptory 1-5 třídy sfingosin-1-fosfátu. Fingolimod je první objevený lék ve své třídě, který působí jako a modulátor receptoru sfingosinu-1. Přestože má nevýhodu v tom, že není selektivním modulátorem receptorů, prošel všemi klinickými zkouškami na léky a v roce 2010 byl schválen pro trh v USA.[2][5] Na začátku bylo cílem vývoje léčiva z myriocinu najít imunosupresivní léčivo, které by bylo možné použít k prevenci odmítnutí orgánů během a po transplantaci. Ale fingolimod byl později shledán účinnějším proti roztroušené skleróze.[6] Mechanismus, který vede k požadovanému účinku fingolimodu, je způsoben modulací receptorů S1P1 a budoucí vývoj této třídy léčiv proto usiluje o selektivnější modulátory než fingolimod.

Rozvoj

Vědci zjistili, že metabolit ISP-1, myriocin, byl 10krát aktivnější než cyklosporin A.[7] První lék FTY720 (fingolimod) byl vyvinut z ISP-1. Protože samotný metabolit je amfifilní sloučenina a které představují špatnou buněčnou permeabilitu a orální biologickou dostupnost FTY720, fingolimod, byl syntetizován za účelem zlepšení těchto vlastností in vivo.[1][6][7]

Obrázek 1: Mateřská sloučenina ISP-1 (myriocin). Barevné skupiny představují strukturální změny, které byly provedeny ve sloučenině za účelem syntézy fingolimodu.

Aby se zvýšila jeho aktivita, bylo provedeno několik změn ve struktuře zobrazené na obrázku 1. Za účelem nalezení aktivního farmakofor struktura byla zjednodušena odstraněním chirality a funkčnost. První chirální skupina, na obrázku 1 označená červeně, byla odstraněna přeměnou karboxylová kyselina na 2-amino-l, 2-propandiol.[7]

Jak výzkum pokračoval, bylo zjištěno, že snížení z keton a olefin skupiny, označené fialově na obrázku 1, byly tolerovány. Kromě toho zbývající 3-hydroxylové a 4-hydroxylové skupiny označené zelenou barvou na obrázku 1 nebyly pro její aktivitu podstatné. Byly proto odstraněny ze sloučeniny, což mělo za následek achirál středně pokročilí a dceřinná sloučenina. Tyto změny ISP-1 vedly k neustálému zlepšování profilu sloučeniny.[7][8]

Pro další zlepšení činnosti a bezpečnosti boční řetěz byl na obrázku 1 zkrácen z 28 uhlíků na 14 uhlíků označených oranžově.[7]

Obrázek 2: Produkt FTY720 (fingolimod) je odvozen od ISP-1

Chcete-li najít optimalizaci potenciálních zákazníků, součást mastné kyseliny postranní řetězec byl nahrazen 1,4-disubstituovaným fenylovým kruhem. To bylo provedeno ke snížení rotace vazby. The fenylový kruh byl posunut podél postranního řetězu, aby našel optimální polohu. Výsledkem těchto snah byly dva uhlíkové linkery ze skupiny polárních hlavic k fenylové skupině. Výsledným produktem byl FTY720, jak je znázorněno na obrázku 2, a jeho aktivovaná, fosforylovaná forma na obrázcích 3a a 3b. Výzkum ukázal, že FTY720 měl stejnou účinnost jako ISP-1 in vitro. Kromě toho bylo zjištěno, že FTY720 je stokrát účinnější než cyklosporin A proti experimentální autoimunitní encefalomyelitida (EAE) na zvířecím modelu roztroušené sklerózy.[7][9]

Obrázek 3a: (R) -fosforylovaný fingolimod
Ilustrace 3b: (S) -fosforylovaný fingolimod

Farmakologie

Nejprve nebyl znám mechanismus účinku prvního léku v této třídě (fingolimod) a bylo vyvinuto velké úsilí, aby bylo možné zjistit jeho mechanismus účinku.[1] Vědci nakonec zjistili, že tyto léky jsou proléčiva a stane se aktivní, když je fosforylovaný podle kinázy.[10] Poté se fosforylovaný lék váže na receptory sfingosinu: nejen S1P1, ale také S1P3, S1P4 a S1P5.[2] Vazbou na receptory S1P se receptory časem rozpadají a deaktivují se.[10] The myelinová vrstva je proto méně pravděpodobné, že se rozpadne a zůstane neporušený po delší dobu.[2]

Vazba na receptor S1P1 je ta, která přispívá k mechanismu účinku,[6] zatímco u ostatních se předpokládá, že způsobují nežádoucí vedlejší účinky léků.[10] Cílem těchto léků do budoucna je proto najít chemikálie / léky, které by se mohly selektivněji vázat na podtyp S1P1.[2]

Nežádoucí vedlejší účinek léků při první dávce může být bradykardie, chřipka, bolesti zad, hypertenze, bolesti hlavy, kašel, dušnost a průjem. Doufejme, že s dalším vývojem třídy léků již nebudou tyto vedlejší účinky velkým problémem.[10]

Klinické použití

První modulátor receptoru S1P dostupný na trhu byl fingolimod. Fingolimod byl schválen a uveden na trh v USA v roce 2010 jako lék proti roztroušené skleróze.[10]

Roztroušená skleróza je považována za autoimunitní onemocnění kde imunitní buňky útočí na neurony centrálního nervového systému a degradovat myelin, který je chrání.[11]

V současné době neexistuje žádný lék na roztroušenou sklerózu, ale je možné poskytnout symptomatickou léčbu ve formě terapie modifikující onemocnění. Cílem léčby je zlepšit kvalitu života pacientů s RS a zabránit progresi onemocnění potlačením imunitního systému.[12]

Další možná použití modulátorů receptoru SIP jsou jako činidla proti autoimunitě, proti rakovině a zánětlivým onemocněním Alzheimerova choroba a při transplantacích orgánů, aby se zabránilo odmítnutí transplantace.[1][3]

Léky modulátory receptoru sfingosinu-1

DrogyIndikaceSelektivita receptoruPostavení
Fingolimod[2]Roztroušená skleróza (MS)S1P1, S1P3, S1P4 a S1P5FDA schválila 2010, EMA schválila 2011
Ozanimod[2]Roztroušená skleróza (MS) a ulcerózní koliti (UC)S1P1 a S1P5FDA schválila 2020
Siponimod[2]Roztroušená skleróza (MS)S1P1 a S1P5Schváleno FDA 2019, EMA schváleno 2020
Ponesimod[2]Roztroušená skleróza (MS), psoriáza a reakce štěpu proti hostiteliS1P1V klinických studiích fáze III a studiích fáze II. (*)
Laquinimod[2]Roztroušená skleróza (MS)S1P1V roce 2011 neprošel klinickými studiemi fáze III. (**)

(*) Ve fázi III pro psoriázu a MS, ve fázi II pro štěp vs. hostitel.

(**) Je na trhu v Rusku.

Reference

  1. ^ A b C d Dyckman, Alaric J. (2017). „Modulátory biologie dráhy sfingosin-1-fosfátu: nedávné pokroky agonistů sfingosin-1-fosfátu receptoru 1 (S1P1) a budoucí perspektivy“. Journal of Medicinal Chemistry. 60 (13): 5267–5289. doi:10.1021 / acs.jmedchem.6b01575. PMID  28291340.
  2. ^ A b C d E F G h i j Park, Soo-Jin; Im, Dong-Soon (leden 2017). „Modulátory sfingosin-1-fosfátového receptoru a objev léků“. Biomolekuly a terapeutika. 25 (1): 80–90. doi:10.4062 / biomolther.2016.160. ISSN  1976-9148. PMC  5207465. PMID  28035084.
  3. ^ A b C Adachi, Kunitomo; Chiba, Kenji (06.09.2007). „Příběh FTY720. Jeho objev a následný urychlený vývoj agonistů sfingosin-1-fosfátových receptorů jako imunomodulátorů založených na reverzní farmakologii“. Perspectives in Medicinal Chemistry. 1: 11–23. ISSN  1177-391X. PMC  2754916. PMID  19812733.
  4. ^ Pelletier, Daniel; Hafler, David A. (2012-01-26). "Fingolimod pro roztroušenou sklerózu". New England Journal of Medicine. 366 (4): 339–347. doi:10.1056 / NEJMct1101691. ISSN  0028-4793. PMID  22276823.
  5. ^ Mao-Draayer, Yang; Sarazin, Jeffrey; Fox, David; Schiopu, Elena (01.02.2017). „Sfingosin-1-fosfátový receptor: nový terapeutický cíl pro roztroušenou sklerózu a další autoimunitní onemocnění“. Klinická imunologie. 175 (Dodatek C): 10–15. doi:10.1016 / j.clim.2016.11.008. PMC  5315594. PMID  27890706.
  6. ^ A b C Demont, Emmanuel H .; Andrews, Benjamin I .; Bit, Rino A .; Campbell, Colin A .; Cooke, Jason W. B .; Deeks, Nigel; Desai, Sapna; Dowell, Simon J .; Gaskin, Pam (2011). „Objev selektivního agonisty receptoru S1P1 účinného při nízké orální dávce a bez účinků na srdeční frekvenci“. Dopisy ACS pro léčivou chemii. 2 (6): 444–449. doi:10,1021 / ml2000214. PMC  4018134. PMID  24900328.
  7. ^ A b C d E F Yeung, Bryan KS (01.08.2011). „Objev léčivých přípravků pro přírodní produkty: úspěšná optimalizace ISP-1 a halichondrinu B“. Aktuální názor na chemickou biologii. Terapeutika nové generace. 15 (4): 523–528. doi:10.1016 / j.cbpa.2011.05.019. PMID  21684798.
  8. ^ Gilmore, John L .; Sheppeck, James E .; Watterson, Scott H .; Haque, Lauren; Mukhopadhyay, Parag; Tebben, Andrew J .; Galella, Michael A .; Shen, Ding Ren; Yarde, Melissa (2016-07-14). „Discovery and Structure-Activity Relationship (SAR) of a Series of Ethanolamine-Based Direct-Acting Agonists of Sphingosine-1-phosphate (S1P1)“. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (13): 6248–6264. doi:10.1021 / acs.jmedchem.6b00373. ISSN  0022-2623. PMID  27309907.
  9. ^ Adachi, Kunitomo; Kohara, Toshiyuki; Nakao, Noriyoshi; Arita, Masafumi; Chiba, Kenji; Mishina, Tadashi; Sasaki, Shigeo; Fujita, Tetsuro (1995-04-20). "Design, syntéza a vztahy mezi strukturou a aktivitou 2-substituovaných-2-amino-1,3-propandiolů: Objev nového imunosupresiva, FTY720". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 5 (8): 853–856. doi:10.1016 / 0960-894X (95) 00127-F.
  10. ^ A b C d E Subei, Adnan M .; Cohen, Jeffrey A. (červenec 2015). „Modulátory sfingosin-1-fosfátového receptoru při roztroušené skleróze“. Léky na CNS. 29 (7): 565–575. doi:10.1007 / s40263-015-0261-z. ISSN  1172-7047. PMC  4554772. PMID  26239599.
  11. ^ "Informační stránka o roztroušené skleróze | Národní ústav neurologických poruch a mozkové mrtvice". www.ninds.nih.gov. Citováno 2017-10-02.
  12. ^ Goldenberg, Marvin M. (březen 2013). „Recenze roztroušené sklerózy“. Lékárna a terapeutika. 37 (3): 175–184. ISSN  1052-1372. PMC  3351877. PMID  22605909.